生物制药工艺学讲稿.docx

生物制药工艺学讲稿.docx

《生物制药工艺学讲稿.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《生物制药工艺学讲稿.docx（96页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

《生 物 制 药》

理论课讲稿

教 材：

《生物制药工艺学》

（吴梧桐主编第二版）

第一章生物药物概述

第一节 生物药物与生物制药工艺学一． 生物药物的概念

生物药物：

利用生物体、生物组织、细胞或其成分，综合应用生物学与医学、生物

化学与分子生物学、微生物学与免疫学、物理化学与工程学和药学的原理和方法加工制造而成的一大类用于预防、诊断、治疗和康复保健的制品。

包括四大类：

基因重组多肽、蛋白质治疗剂：

应用重组DNA技术制造的重组多肽、

蛋白质类药物和疫苗、单克隆抗体与细胞因子等。

基因药物：

以基因物质为基础，研究而成的基因治疗剂、基因疫苗、反义药物和核酶等

天然生物药物：

来自动、植、微生物和海洋生物的天然产物

合成与部分合成的生物药物：

以天然生物药物为分子母体，经化学或生物学方法修饰改构合成的

生物制品：

一般指的是用微生物及其代谢物、动物毒素、人或动物的血液或组织等

加工制成的预防、治疗和诊断特定疾病或其他有关疾病的免疫制剂。

包括：

菌苗、疫苗、毒素、应变原和血液制品等

二． 生物制药工业的历史与现状

1.传统生物制药发展阶段 直接采用药用动物、植物材料；

早期的多以动物脏器为原料进行加工制造，有效成分不明确，多为粗制剂。

（脏器

制剂）

20年代：

有关蛋白质、酶的分离纯化技术开始用于制药工业领域（盐析、离心等）

2.近代生物制药发展阶段

40年代：

抗生素的发展促进发酵工程技术

60年代：

生物分离工程技术与设备开始广泛应用（离子交换，凝胶层析。

细胞培养等）

3.现代生物制药发展阶段

第一代重组药物：

结构与天然产物完全一致

第二代生物技术药物：

应用蛋白质工程技术制造的天然界不存在的新的重组药物

重点研究方向：

（1）应用基因工程、酶工程及细胞工程技术研究开发各类新型药物；

（2）应用现代生物技术改造传统制药工业。

三．生物制药工艺学的性质和任务

（一）性质任务

生物制药工艺学：

从事各种生物药物的研究、生产和制剂的综合应用技术科学。

研究内容包括：

1。

生化制药工艺、微生物制药工艺、生物技术制药工艺、生物制品制造与相关的生物医药产品的生产工艺

2．各种生物药物的来源、结构、性质、制造原理、工艺过程、生产技术操作和质量控制

（二）生物药的分类

1.生化药物：

运用生物化学的理论、方法、技术和研究成果,从生物体分离、纯化得到的一些重要生理活性物质,如氨基酸,多肽,维生素,激素,糖类等

2.海洋生物制药：

以海洋生物活性物质为原料应用制药工程技术加工制造的新型生物药物

3.微生物制药：

以发酵工程技术为基础，通过纯培养与大规模工业发酵生产微生物在其生命活动中产生的生理活性物质。

如受体拮抗剂、抗氧化剂、抗菌抗肿瘤的抗生素等

4.生物技术制药：

运用现代生物技术尤其是重组DNA技术和单克隆抗体技术，生产多肽、蛋白质、激素、酶类药物以及疫苗、单抗、细胞因子类药物等

（三）课程任务

第二节 生物药物的特性、分类与用途一、生物药物的特点

因为它们是体内固有的生物活性物质或类似物,所以

（1）生物药物在医疗上具有药理活性高、针对性强、毒性低、疗效可靠及营养价值高等特点。

但生理副作用常有发生

（2）生物药物的有效成分在生物材料中浓度都很低，杂质种类多且含量相对比较高。

（3）由于生物药物一般分子大、组成、结构复杂，而且具有严格空间构象，以维持其特定的生理功能，所以生物药物对各种理化因素都较敏感。

（结构复杂稳定性差、易在体内降解失活,作用时间短）

（4）生物药物多数是生物活性分子，为高营养物质，极易受到微生物污染。

（更必须从

原料的获取,生产工业制剂,贮运等环节严格管理）

生物药物对热、酸、碱、重金属及pH变化和各种理化因素都较敏感，生物材料又易腐败、染菌、被微生物的活动所分解或被自身的代谢酶所破坏，甚至机械搅拌、压片机冲头的压力、金属器械、空气、日光等对生物活性都会发生影响。

为此，要确保生物药物的有效药理作用，就要从原料制造、工艺过程、制剂、贮存、运输和使用各个环节严加控制。

对制品的均一性、有效性、安全性和稳定性等都有严格的要求。

（5）生物药物制剂的特殊要求：

注射给药

对生物药物活性成分的检测，除有理化检验指标外，更应根据制品的特异生理效应或专一生化反应拟定其生物活性检测方法。

通常采用一个国际上认可的标准品作为测试时的参考标准。

这种标准品在国际上有统一规定的制法和规格。

二.生物药物的分类：

可以按其化学特性和化学本质分类，按其生理功能和临床用途分类，还可以按其来源和制造方法进行分类。

3者结合综合分类分为四大类

（一） 基因工程类药物

应用基因工程和蛋白质工程技术制造的重组活性多肽、蛋白质及其修饰物。

如细胞因子干扰素类、细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子、造血系统生长因子类、生长因子类、重组多肽与蛋白质类激素、心血管病治疗剂与酶制剂、重组疫苗与单抗制品

（二） 基因药物

以基因物质为基础，研究而成的基因治疗剂、重组疫苗、反义药物和核酶等

（三）天然生物药物

从动、植、微生物和海洋生物的天然产物中提取、纯化获得或用生物转化法制取。

如微生物药物、天然生化药物、海洋生物药物

天然生化药物：

以人体、动物、植物、微生物和海洋生物为原料，应用生物化

学的原理、方法与生物分离工程技术加工制造的一大类天然生物药物。

其有效成分和化学本质多数己比较清楚，故一般按其化学本质和药理作用进行分类和命名

A、氨基酸类药物：

▪全世界的氨基酸总产量已逾百万吨／年。

年产值达几十亿美元。

▪应用于医药、食品、饲料工业，还供合成高效无残毒农药及甜味剂。

▪氨基酸类药物有单一氨基酸制剂、复方氨基酸制剂和氨基酸衍生物三类。

B、多肽和蛋白质类药物

⑴活性多肽是由多种氨基酸按一定顺序连接起来的多肽链化合物，分子量一般较小，多数无特定空间构象。

最近发现，某些多肽也有一定构象，只是其构象的坚固性远不如蛋白质，其特点是构象的浮动性很大，有时甚至在几种构象中进行摆动或在发挥某种生物功能时才出现某种构象。

⑵蛋白质类药物有单纯蛋白质与结合蛋白类（包括糖蛋白、脂蛋白等）。

c、酶与辅酶类药物。

酶制剂也广泛用于疾病的诊断和治疗。

在制药工业、轻工食品和农业方面酶制剂的使用种类和数量也十分可观。

酶类药物有下列几类：

（1）助消化酶类

（2）消炎酶类

（3）心血管疾病治疗酶

（4）抗肿瘤酶类

（5）其它酶类超氧化物歧化酶（SOD）用于治疗类风湿性关节炎和放射病

PEG—腺苷脱氨酶（PEG—AdenaseBovine）用于治疗严重的联合免疫缺陷症。

（6）辅酶类药物

辅酶或辅基在酶促反应中起着递氢，递电子或基因转移作用，对酶的催化作用的化学反应方式起着关键性决定作用。

多种酶的辅酶或辅基成分具有医疗价值。

D、核酸及其降解物和微生物

（1）核酸类 免疫RNA（iRNA）是一种高度特异性的免疫触发剂，可用于肿瘤的免疫治疗。

（2）多聚核苷酸多聚胞苷酸、多聚次黄苷酸、双链聚肌胞（polyI：

C），聚肌苷酸及巯基聚胞苷酸是干扰素诱导剂，具有刺激吞噬作用，调整免疫功能的作用，用于抗病毒、抗肿瘤。

（3）核苷、核苷酸及其衍生物 较为重要的核苷酸类药物有混合核苷酸、混合脱氧核苷酸注射液、

▪经人工化学修饰的核苷酸、核苷或其碱基衍生物是有效的核酸抗代谢物，常用于治疗肿瘤和病毒感染。

E、多糖类药物。

多糖类药物的来源有动物、植物、微生物和海洋生物，它们在抗凝、降血脂、抗病毒、抗肿瘤、增强免疫功能和抗衰老方面具有较强的药理作用。

F、脂类药物。

脂类药物包括许多非水溶性的、能溶于有机溶剂的小分子生理活性物质，主要有：

（1）磷脂类 脑磷脂、卵磷脂多用于肝病、冠心病和神经衰弱症。

（2）多价不饱和脂肪酸和前列腺素。

（3）胆酸类

（4）固醇类

（5）卟啉类

G、细胞生长因子与组织制剂：

细胞生长因子是在体内对动物细胞的生长有调节作用，并在靶细胞上具有特异受体的一类物质。

它们不是细胞生长的营养成分。

已发现的细胞生长因子均为多肽或蛋白质

（四）医学生物制品

A、预防用制品（自动免疫）：

广义“疫苗”：

菌苗、疫苗、类毒素（抗原物质载体）。

目前正向纯化/基因表达抗原物质发展

B、治疗用品（被动免疫）：

特异性与非特异性治疗用品

主要来自血液，IgG，特异抗血清，正向专一的r－球蛋白发展（还有“皮”，瓣膜，止血海绵，角膜，人造血球等）

c、诊断制品：

大量应用抗原，抗体

▪随着生物科学的迅速发展，生物制品在品种上从原来的疫苗发展到菌苗和类毒素等，性质上从减毒活苗发展到灭活疫苗和死菌苗，并由自动免疫制剂发展到抗毒素等被动免疫制剂，用途上从预防制剂发展到治疗和诊断制剂。

▪由于基因工程的发展，生物制品也不再只限于来自天然材料加工而成的产品，尚可来自人工合成的化合物。

应用范围也不局限于传染病等，例如对肿瘤的诊断与治疗等也有不少新品种的诞生与应用。

三．生物药物的用途

1．作为治疗药物。

对许多常见病和多发病，生物药物都有较好的疗效。

内分泌障碍药 胰岛素,生长激素,甲状腺素

维生素类药

中枢神经用药 L-多巴,人工牛黄,脑啡肽血管系统用药 血红素,肝素,tpa,UK,凝血酶,

呼吸系统用药 PEG,肾上腺素,乙酰半胱氨酸消化系统用药 Panc,Peps

抗病毒药 阿糖腺苷

抗肿瘤药 IFN,5-FU

抗辐射药 SOD,真菌多糖计划生育用药 PGE,雌激素

免疫球蛋白类药IgG,各种特异γ-球蛋白,抗病毒,抗血清2．作为预防药物：

以预防为主的方针是我国医疗卫生工作的一项重要战略。

许多疾

病，尤其是传染病（如细菌性和病毒性传染病）的预防比治疗更为重要。

通过预防，许多传染病得以控制，直到根绝

主要是各种疫苗,菌苗,炎毒素,卡介苗,狂犬病疫苗,流感疫苗

3.作为诊断药物：

生物药物用作诊断试剂是其最突出又独特的另一临床用途，绝大部分临床诊断试剂都来自生物药物。

诊断用药有体内（注射）和体外（试管）二大使用途径。

（1）免疫诊断试剂 利用高度特异性和敏感性的抗原抗体反应，检测样品中有无相应的抗原或抗体。

原理：

抗原－抗体反应； 抗原：

细菌，病毒，毒素

抗体：

一般为抗血清（McAb），还可检测激素（HCG），特异蛋白

（2）酶诊断试剂 利用酶反应的专一性和快速灵敏的特点，定量测定体液内的某一成分变化作为病情诊断的参考。

酶诊断试剂：

以特定的酶或酶素来检测体液中的物质，如血清胆固醇三酯，血糖，血氨，乙醇等

诊断酶的试剂：

诊断sGPT（谷丙转氨酶）sGOT（谷草转氨酶）

（3）器官功能诊断药物 利用某些药物对器官功能的刺激作用、排泄速度或味觉等以检查器官的功能损害程度。

（4）放射性核素诊断药物放射性核素诊断药物有聚集于不同组织或器官的特性，故进入体内后，可检测其在体内的吸收、分布、转运，利用及排泄等情况，从而显出器官功能及其形态，以供疾病的诊断。

（5）诊断用单克隆抗体（McAb）McAb的特点之一是专一性强，一个B细胞所产生的抗体只针对抗原分子上的一个特异抗原决定簇。

4.用作其它生物医药用品。

生物药物应用的另一个重要发展趋势就是渗入到生化试制、生物医学材料，营养、

食品及日用化工，保健品和化妆品等各个领域。

（l）生化试剂

生化试剂品种繁多，如细胞培养剂，细菌培养剂，电泳与层析配套试剂，DNA重组用的一系列工具酶、植物血凝素，同位素标记试剂和各种抗血清与免疫试剂等。

（2）生物医学材料主要是用于器官的修复、移植或外科手术矫形及创伤治疗等

的一些生物材料。

（3）营养保健品及美容化妆品这类药物已渗入到广大人民的日常生活中