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分子肿瘤学分子肿瘤学（MolecularOncology）肿瘤肿瘤（Tumor）肿瘤是机体中正常细胞，在不同始肿瘤是机体中正常细胞，在不同始动与促进因素长期作用下所产生的增动与促进因素长期作用下所产生的增生与异常分化所形成的新生物生与异常分化所形成的新生物良性恶性肿瘤（tumor）Carcinoma癌Sarcoma肉瘤Leukemia白血病癌症（cancer）肿瘤的特点肿瘤的特点1不受控制的异常生长不受控制的异常生长（新生物一旦形成，不因病因消除而停止增生新生物一旦形成，不因病因消除而停止增生）2侵袭侵袭转移转移3威胁生命威胁生命难以治愈难以治愈4通过许多年变异和自然选择，癌细胞学会了多变，能规避人体精通过许多年变异和自然选择，癌细胞学会了多变，能规避人体精复杂的生长控制系统复杂的生长控制系统5打破消灭异常细胞的细胞自杀机制打破消灭异常细胞的细胞自杀机制6进化出对免疫系统监视的抵抗力。

进化出对免疫系统监视的抵抗力。

目前肿瘤治疗的现状目前肿瘤治疗的现状n诊诊断：

中、晚期断：

中、晚期n治疗：

放射治疗、化学治疗、手术治疗（盲目、治疗：

放射治疗、化学治疗、手术治疗（盲目、被动）被动）n近近40余年余年,美国政府耗资美国政府耗资1000亿用于肿瘤的研亿用于肿瘤的研究和治疗究和治疗n原因原因:

基因组改变基因组改变信号转导异常信号转导异常细胞转化细胞转化细胞恶性增殖等的机制不确定细胞恶性增殖等的机制不确定肿瘤发病机理的研究历史肿瘤发病机理的研究历史n1775年年:

英国内科医生英国内科医生PercivalPott发现发现肿瘤的发生与环境因素有关肿瘤的发生与环境因素有关n1838年年:

Muller首次提出肿瘤发生是由于首次提出肿瘤发生是由于正常细胞结构破坏正常细胞结构破坏的的累积所致累积所致,导致导致实验肿瘤学实验肿瘤学的诞生的诞生n1952年年:

Boyland第一次证明了第一次证明了致癌物主要作用于致癌物主要作用于DNA而非酶和蛋白质而非酶和蛋白质n1964年年:

Brooks用实验证明用实验证明致癌物可以使致癌物可以使DNA发生突发生突变变,同时也明确了某些致癌物的致癌性与同时也明确了某些致癌物的致癌性与DNA亲合性之间有直接关系亲合性之间有直接关系n1969年年:

Harris提出恶性肿瘤中可能有一种提出恶性肿瘤中可能有一种抑制肿瘤恶性生长的基因抑制肿瘤恶性生长的基因n1970年年:

认为肿瘤的发生认为肿瘤的发生发展是环境和遗传因素相互作用的结果，发展是环境和遗传因素相互作用的结果，确立确立了环境致癌和遗传因素与细胞癌变关系了环境致癌和遗传因素与细胞癌变关系

（一）外界因素一）外界因素1.化学因素化学因素:

（1）

（1）烷化剂：

如有机农药、硫芥等烷化剂：

如有机农药、硫芥等

（2）

（2）多环芳香烃化合物：

多环芳香烃化合物：

334-4-苯并芘苯并芘（3）（3）氨基偶氮类：

染料类氨基偶氮类：

染料类（4）（4）亚硝胺类亚硝胺类（5）（5）真菌毒素和植物毒素：

黄曲霉菌、苏铁素等真菌毒素和植物毒素：

黄曲霉菌、苏铁素等（6）（6）其他：

重金属其他：

重金属2.2.物理因素物理因素

（1）

（1）电离辐射电离辐射

（2）

（2）紫外线紫外线（3）（3）其他：

石棉纤维其他：

石棉纤维滑石粉滑石粉3.3.生物因素生物因素主要是病毒感染：

如主要是病毒感染：

如EBEB病毒病毒乙型肝炎病毒、人乳头状瘤病毒乙型肝炎病毒、人乳头状瘤病毒

（二）内在因素二）内在因素1.遗传因素（遗传因素（DNA损伤修复功能）损伤修复功能）2.内分泌因素内分泌因素3.免疫因素免疫因素基因组遗传型、表型和环境的相互作用环环境境因因素素物理因素物理因素化学因素化学因素生物因素生物因素体内微环境体内微环境做做“人人”很难很难人人类类基基因因组组分子肿瘤学n应用分子生物学理论阐明肿瘤发生应用分子生物学理论阐明肿瘤发生发展及其发展及其本质本质,运用分子生物学技术研究运用分子生物学技术研究肿瘤相关基因及肿瘤相关基因及其表达产物其表达产物在肿瘤发生在肿瘤发生、发展中的作用发展中的作用,为肿瘤为肿瘤的预防的预防诊断和治疗提供新措施的一门学科诊断和治疗提供新措施的一门学科n从根本上揭示肿瘤发生发展的机制，是目前肿从根本上揭示肿瘤发生发展的机制，是目前肿瘤学研究的基石瘤学研究的基石目前国际上对于肿瘤发生分子机制的目前国际上对于肿瘤发生分子机制的基础研究主要集中在以下三大领域基础研究主要集中在以下三大领域:

1.肿瘤相关基因的克隆和功能分析肿瘤相关基因的克隆和功能分析2.细胞信号传导通路细胞信号传导通路3.细胞周期调控细胞周期调控肿瘤产生的分子基础肿瘤产生的分子基础n1953年沃森和克里克提出了年沃森和克里克提出了DNA的双螺的双螺旋结构，他们在旋结构，他们在Nature上写道上写道:

这种结构具这种结构具有在生物学上相当重要的新特征有在生物学上相当重要的新特征nDNA结构和中心法则的发现，使肿瘤分子结构和中心法则的发现，使肿瘤分子生物学的研究取得了突破性的进展生物学的研究取得了突破性的进展,为研究为研究基因缺陷与肿瘤的关系开创了一个新时代基因缺陷与肿瘤的关系开创了一个新时代ATATGGGTACGGTTATACCCATGCCAATGCGTAGTTACGATCA遗传物质的半保留复制理论遗传物质的半保留复制理论ll遗传物质遗传物质遗传物质遗传物质DNADNA通过半保留复制法通过半保留复制法通过半保留复制法通过半保留复制法,将亲本的遗将亲本的遗将亲本的遗将亲本的遗传物质传物质传物质传物质分别完全一样传送入两个子代细胞中分别完全一样传送入两个子代细胞中分别完全一样传送入两个子代细胞中分别完全一样传送入两个子代细胞中,保保保保证了遗传的稳定性证了遗传的稳定性证了遗传的稳定性证了遗传的稳定性DNADNA分子的结构改变分子的结构改变nDNA分子的自发断裂和碱基的丢失分子的自发断裂和碱基的丢失nDNA的自我复制造成的错误的自我复制造成的错误n各种各样的致癌剂对各种各样的致癌剂对DNA分子的损伤分子的损伤n病毒的病毒的DNA分子可整合到细胞的分子可整合到细胞的DNA中去中去,引起引起DNA结构的改变结构的改变DNADNA分子结构改变最基本的方式分子结构改变最基本的方式碱基对的改变碱基对的改变的主要形式有的主要形式有:

替代、替代、缺失、缺失、插入、插入、颠换颠换致癌剂对致癌剂对DNADNA分子的损伤分子的损伤n碱基二聚体形成碱基二聚体形成n碱基加合物形成碱基加合物形成n碱基缺失碱基缺失n碱基取代和碱基错配碱基取代和碱基错配致癌剂对致癌剂对DNADNA的损伤的损伤DNA加合物的形成加合物的形成是是DNA分子结构改变的重要方式之一分子结构改变的重要方式之一致癌物转化为致癌物转化为DNA加合物及其后果加合物及其后果病毒对病毒对DNA分子的损伤分子的损伤nRNA病毒基因整合到细胞DNA的基因组上,引起基因的突变nDNA损伤使损伤使DNA分子的结构分子的结构性质和功能发性质和功能发生改变生改变n维持维持DNA损伤的存在和积累损伤的存在和积累,存在于存在于DNA分子分子上的基因就会改变上的基因就会改变基因的改变基因的改变细胞癌变细胞癌变n肿瘤是一种环境因素与遗传因素相互作用导致的疾病肿瘤是一种环境因素与遗传因素相互作用导致的疾病,大多数的环境致病因素的致癌作用都是通过影响遗传大多数的环境致病因素的致癌作用都是通过影响遗传基因起作用的基因起作用的n肿瘤的发生是由于细胞中基因改变积累的结果，包括肿瘤的发生是由于细胞中基因改变积累的结果，包括

（1）癌基因的激活、过度表达）癌基因的激活、过度表达

（2）抑癌基因的突变、丢失）抑癌基因的突变、丢失（3）微卫星不稳定，出现核苷酸异常的串联重复分微卫星不稳定，出现核苷酸异常的串联重复分布于基因组布于基因组（4）错配修复基因突变，导致细胞遗传不稳定或致）错配修复基因突变，导致细胞遗传不稳定或致肿瘤易感性肿瘤易感性癌基因癌基因（Oncogene）Oncogene）Oncogenesareessentialforhumanlifeactivity,whosenormalfunctionistocontrolcellulargrowthanddifferentiation/apoptosisor,indifferentterms,cellbirthandcelldeath.Correspondingly,theirstructuraland/orfunctionalalterationsleaduncontrolledcellulargrowthandabnormaldifferentiation/apoptosis原癌基因（原癌基因（proto-oncogene）proto-oncogene）细胞中固有的基因，在正常情况下参与细细胞中固有的基因，在正常情况下参与细胞的增殖与分化的调控胞的增殖与分化的调控,是调控细胞增殖与分化是调控细胞增殖与分化的一类基因的一类基因,当基因结构和功能发生变异并使细当基因结构和功能发生变异并使细胞发生恶性转化时，这样的基因才叫胞发生恶性转化时，这样的基因才叫癌基因癌基因（oncogene）.由于细胞癌基因在正常细胞中以非由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活形式存在，故又称为激活形式存在，故又称为原癌基因原癌基因.原癌基因的特点原癌基因的特点n广泛存在于生物界广泛存在于生物界中，从酵母到人的细胞普遍存在中，从酵母到人的细胞普遍存在n在进化进程中，在进化进程中，基因序列呈高度保守性基因序列呈高度保守性n它的它的作用是通过其表达产物蛋白质来体现作用是通过其表达产物蛋白质来体现的；它们的存的；它们的存在对正常细胞不仅无害，而且对维持正常生理功能、调在对正常细胞不仅无害，而且对维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用，是细胞发育、组织再生、控细胞生长和分化起重要作用，是细胞发育、组织再生、创伤愈合等所必需创伤愈合等所必需n在某些因素（如放射线、某些化学物质等）作用下，一在某些因素（如放射线、某些化学物质等）作用下，一旦旦被激活，发生数量上或结构上的变化时，就会形成癌被激活，发生数量上或结构上的变化时，就会形成癌性的细胞转化基因性的细胞转化基因癌基因研究的发展历史癌基因研究的发展历史n1969年年,Rous医生等在研究鸡肉瘤时发现罗氏肉瘤病毒医生等在研究鸡肉瘤时发现罗氏肉瘤病毒（RousSarcomaVirus,RSV）n1975年年,Bishop从从RSV中分离到中分离到第一个病毒癌基因（第一个病毒癌基因（v-Src），Src基因编码基因编码60-kDa的酪氨酸蛋白激酶的酪氨酸蛋白激酶n1976年年,Sehelin以实验证明正常鸡成纤维细胞基因组中存以实验证明正常鸡成纤维细胞基因组中存在有病毒癌基因在有病毒癌基因v-Src的同源序列的同源序列c-SrcHuebnerRJ,TodaroGJ.OncogenesofRNAtumorvirusesasdeterminantsofcancer.ProcNatlAcadSciUSA.1969,64（3）:

1087-94.n19821982年年WeinbergWeinberg等通过等通过基因基因转染技染技术从从不同的不同的人膀胱癌人膀胱癌细胞系中分离到具有致癌活性的活化胞系中分离到具有致癌活性的活化癌基因癌基因H-ras，并发现其相对应的细胞原癌基并发现其相对应的细胞原癌基因之间只有一个碱基对的区别因之间只有一个碱基对的区别n目前已发现目前已发现100100多种癌基因包括多种癌基因包括RasRas、c-mycc-myc、Bcl-2Bcl-2等等原癌基因的种类n生长因子受体生长因子受体n信号转导分子信号转导分子n转录因子转录因子n细胞程序性死亡及凋亡细胞程序性死亡及凋亡蛋白蛋白n细胞周期蛋白细胞周期蛋白n细胞核细胞核n细胞浆细胞浆n细胞膜细胞膜n分泌到胞外分泌到胞外