第十一章多肽和蛋白质药物_精品文档.ppt

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生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院第十一章第十一章多肽与蛋白质类药物多肽与蛋白质类药物生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院第一节第一节概述概述一、多肽的结构和肽键的结构特点多肽的结构和肽键的结构特点1结构结构一个分子一个分子-氨基酸的羧基与另一个分子氨基酸的羧基与另一个分子-氨基酸的氨基之间脱氨基酸的氨基之间脱水形成的酰胺键称为肽键，所得到的化合物称为肽，最简单的水形成的酰胺键称为肽键，所得到的化合物称为肽，最简单的肽是由两个氨基酸组成，称为二肽，其中含有一个肽键。

肽是由两个氨基酸组成，称为二肽，其中含有一个肽键。

生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院2分类分类寡肽：

由寡肽：

由10个以下氨基酸组成的肽称为寡肽。

有个以下氨基酸组成的肽称为寡肽。

有二肽、三肽、四肽二肽、三肽、四肽之别。

之别。

按国际药学界通行的分类法，按国际药学界通行的分类法，通常由通常由10100氨基酸分子脱水缩合而氨基酸分子脱水缩合而成的化合物叫多肽，它们的分子量低于成的化合物叫多肽，它们的分子量低于10，000Da（Dalton，道尔顿），道尔顿）也有文献把由也有文献把由210个氨基酸组成的肽称为寡肽个氨基酸组成的肽称为寡肽（小分子肽）；（小分子肽）；1050个氨基酸组成的肽称为多肽；由个氨基酸组成的肽称为多肽；由50个个以上的氨基酸组成的肽就称为蛋白质。

以上的氨基酸组成的肽就称为蛋白质。

生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院3、蛋白质的基本结构形式：

、蛋白质的基本结构形式：

n多肽链多肽链（NHCHCONHCHCO）n多肽链的方向性：

从多肽链的方向性：

从N末端指向末端指向C末端。

末端。

生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院血红蛋白结构血红蛋白结构生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院二、蛋白质的代谢可以用氮平衡表示二、蛋白质的代谢可以用氮平衡表示摄入食物的含氮量与排泄物中的含氮量之间的关系。

摄入食物的含氮量与排泄物中的含氮量之间的关系。

氮总平衡：

摄入氮氮总平衡：

摄入氮=排出氮（正常成人）排出氮（正常成人）氮正平衡：

摄入氮氮正平衡：

摄入氮排出氮（儿童、孕妇）排出氮（儿童、孕妇）氮负平衡：

摄入氮氮负平衡：

摄入氮排出氮（饥饿、消耗性疾病患者）排出氮（饥饿、消耗性疾病患者）生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院氮平衡的意义氮平衡的意义可以间接反映体内蛋白质代谢的概况。

可以间接反映体内蛋白质代谢的概况。

常用的蛋白质的测定方法常用的蛋白质的测定方法凯氏定氮法通过测定含氮量乘以凯氏定氮法通过测定含氮量乘以6.25来估算来估算蛋白质的含量蛋白质的含量生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院三聚氰胺含氮量为三聚氰胺含氮量为66.6%蛋白质中含氮量平均为蛋白质中含氮量平均为16%。

生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院实验证明，实验证明，健康成年人健康成年人每天需补充每天需补充食物蛋白质食物蛋白质3045g，才能保持氮才能保持氮的总平衡。

的总平衡。

这就是蛋白这就是蛋白质的最小生质的最小生理需要量。

理需要量。

生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院第二节第二节多肽药物的制备多肽药物的制备一、概述一、概述活性多肽是生化药物中非常活跃的一个领域，生物体内已活性多肽是生化药物中非常活跃的一个领域，生物体内已知的活性多肽主要是从知的活性多肽主要是从内分泌腺、组织器官、分泌细胞和内分泌腺、组织器官、分泌细胞和体液体液中产生或获得的。

中产生或获得的。

定义：

定义：

以多肽激素和多肽类生长调节因子为主的一大类内以多肽激素和多肽类生长调节因子为主的一大类内源性活性物质。

源性活性物质。

生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院研究活性多肽结构与功能的关系及活性多研究活性多肽结构与功能的关系及活性多肽之间结构的异同与其活性的关系，将有肽之间结构的异同与其活性的关系，将有助于设计和研制新的活性多肽药物。

助于设计和研制新的活性多肽药物。

蛋白结构模拟预测蛋白结构模拟预测H5型禽流感病毒保守中型禽流感病毒保守中和表位及其抗病毒多肽的初步设计和表位及其抗病毒多肽的初步设计生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院多肽药物的种类多肽药物的种类1、多肽激素、多肽激素2、多肽类细胞生长调节因子、多肽类细胞生长调节因子3、含有多肽成分的其他生化药物、含有多肽成分的其他生化药物生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院1、多肽激素、多肽激素

（1）脑垂体多肽激素）脑垂体多肽激素促皮质素（促皮质素（ACTH），促黑），促黑激素激素MSH,催产素，加压素催产素，加压素

（2）下丘脑激素）下丘脑激素促甲状腺激素释放激素，抑制激促甲状腺激素释放激素，抑制激素，促性腺激素释放激素素，促性腺激素释放激素（3）甲状腺激素）甲状腺激素甲状旁腺激素，降钙素甲状旁腺激素，降钙素（4）胰岛激素）胰岛激素胰高血糖素，胰解痉多肽胰高血糖素，胰解痉多肽（5）胃肠道激素）胃肠道激素胃泌素，胆囊收缩素，肠泌素，胃泌素，胆囊收缩素，肠泌素，肠血管活性肽，抑胃肽，缓激肽，肠血管活性肽，抑胃肽，缓激肽，P物质物质（6）胸腺激素）胸腺激素胸腺素，胸腺肽，胸腺血清因子胸腺素，胸腺肽，胸腺血清因子生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院促黑激素促黑激素MSHMSH主要作用于黑色素细胞。

体内黑色素主要作用于黑色素细胞。

体内黑色素细胞分布于皮肤及毛发、眼球虹膜色素层细胞分布于皮肤及毛发、眼球虹膜色素层及视网膜色素层、软脑膜。

皮肤黑色素细及视网膜色素层、软脑膜。

皮肤黑色素细胞位于表皮与真皮之间，胞浆内的黑色素胞位于表皮与真皮之间，胞浆内的黑色素小体内含酪氨酸酶，可促进酪氨酸转变为小体内含酪氨酸酶，可促进酪氨酸转变为黑色素、黑色素、MSH作用主要为激活酪氨酸酶，作用主要为激活酪氨酸酶，并促进酪氨酸酶合成，从而促进黑色素合并促进酪氨酸酶合成，从而促进黑色素合成，使皮肤及毛发颜色加深成，使皮肤及毛发颜色加深。

生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院甲状腺激素：

提高神经兴奋性和身甲状腺激素：

提高神经兴奋性和身体发育作用。

体发育作用。

地方性甲状腺肿地方性甲状腺肿甲亢甲亢地方性克汀病病人（呆小症）地方性克汀病病人（呆小症）生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院2、多肽类细胞生长调节因子、多肽类细胞生长调节因子表皮生长因子，转移因子，心钠素表皮生长因子，转移因子，心钠素33、含有多肽成分的其它物质、含有多肽成分的其它物质妇血宁，蛇毒，胚胎素，助应素妇血宁，蛇毒，胚胎素，助应素生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院蛇毒是毒蛇从毒腺中分泌出来的一蛇毒是毒蛇从毒腺中分泌出来的一种液体，主要成份是毒性蛋白质，种液体，主要成份是毒性蛋白质，约占干重的约占干重的90%至至95%。

蛇毒的蛇毒的治癌治癌作用作用中国医科大学中国医科大学蛇毒研究室试图从蛇毒研究室试图从辽宁辽宁大大连蛇岛产的蝮蛇毒中找到能抑制肿瘤生长有连蛇岛产的蝮蛇毒中找到能抑制肿瘤生长有效成分，开展了蛇岛蝮蛇的原毒与分离毒对效成分，开展了蛇岛蝮蛇的原毒与分离毒对比抑制肿瘤试验比抑制肿瘤试验,9个不同浓度的蛇毒对小鼠个不同浓度的蛇毒对小鼠肉瘤均有不同程度的抑制作用肉瘤均有不同程度的抑制作用,抑瘤率有的抑瘤率有的高达高达87.1%.生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院二二、主主要要多多肽肽类类药药物物的的制备制备（一一）胸胸腺腺激激素素（Thymushormones）胸胸腺腺是是一一个个激激素素分分泌泌器器官官，对对免免疫疫功功能能有有多多方方面面的的影影响响。

胸胸腺腺激激素素可可以以促促进进T细细胞胞的的前前身身细细胞胞的的分分化化、发发育育、成成熟熟为为T细细胞。

胞。

生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院1、胸腺素胸腺素（Thymosin）胸胸腺腺肽肽组组分分5（Thymosinfraction5,TF5）.胸胸腺腺激激素素制制剂剂总的说来都与调节免疫功能有关都与调节免疫功能有关。

（1）结结构构和和性性质质是由在80热热稳稳定定的4050种种多多肽肽组成的混混合物合物，分子量在分子量在100015000之间之间，等电点在等电点在3.59.5之间之间。

为了便于不同实验室对这些多肽的鉴鉴别别和和比比较较，根据它们的等电点等电点以及在等电聚焦分离等电聚焦分离时的顺序而命名。

共分三个区域三个区域：

区包括等电点低于区包括等电点低于5.0的组分，的组分，区包括等电点在区包括等电点在5.07.0之间的组分，之间的组分，区区则则指指其其等等电电点点在在7.0以以上上者者（此此区区内内组组分分很很少少）。

对对分分离离的的多多肽进行免疫活性测定，有活性的称为胸腺素。

肽进行免疫活性测定，有活性的称为胸腺素。

生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院

（2）生产工艺：

）生产工艺：

工艺路线工艺路线生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院（3）活力测定）活力测定E-玫瑰花结升高百分数不得低于玫瑰花结升高百分数不得低于10%，分子量在，分子量在15000以下。

以下。

T淋巴细胞表面有针对绵羊红细胞（淋巴细胞表面有针对绵羊红细胞（SRBC）的特）的特异性受体，称为异性受体，称为E受体。

在一定的实验条件下，受体。

在一定的实验条件下，SRBC与与T细胞表面的受体结合，形成以细胞表面的受体结合，形成以T细胞为细胞为中心，四周环绕中心，四周环绕SRBC，状如玫瑰花的细胞集团，状如玫瑰花的细胞集团，故名故名E玫瑰花结。

玫瑰花结。

玫瑰花结试验是体外检测人和动物细胞免疫玫瑰花结试验是体外检测人和动物细胞免疫功能的一种方法。

功能的一种方法。

E玫瑰花结试验是玫瑰花结试验是T淋巴细胞计淋巴细胞计数的一种重要方法。

数的一种重要方法。

生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院（二二）促促皮皮质质激激素素（ACTH）促促肾肾上上腺腺皮皮质激素质激素1结结构构和和性性质质:

垂垂体体包括腺腺垂垂体体和和神神经经垂垂体体，可分泌多种激素多种激素。

促促皮皮质质激激素素是是从从垂垂体体前前叶叶提提取取出出来来的的一一种种多多肽肽激激素素。

易易溶溶于于水水，等等电电点点为为6.6。

在在干干燥燥和和酸酸性性溶溶液液中中较较稳稳定定，虽虽经经100加加热热，但但活活力力不不减减；在在碱碱性性溶溶液液中中容容易易失失活活。

能能溶溶解解于于70%的的丙酮或丙酮或70的乙醇中。

的乙醇中。

生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院ACTH为39个个氨氨基基酸酸组成的直链多肽，种属差异仅仅表现在第2533位位上上。

ACTH的的24肽肽即即124位位的的片片段段（ACTH124）具具有有全全部部活活性性。

这是因为ACTH的第24位氨基酸之后的部分，不参与同受受体体的作用，它仅仅维维持持整个多多肽肽结结构构的的稳稳定定性性。

ACTH可可被被胃胃蛋蛋白白酶酶部部分分水水解解，但但仍仍有有活活力力，ACTH在溶液中存在着高度的螺旋螺旋。

生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院作用与用途作用与用途ACTH能维持肾上腺皮质的正常功能正常功能，促促进进皮质激素的合成和分泌合成和分泌。

生物制药工艺学生物制药工艺学周口师范学院周口师范学院2、生产工艺、生产工艺

（1）工艺路线：

）工艺路线：

（2）工艺过程：

）工艺过程：

提取提取分离分离精制精制CMC（羧甲基纤维素弱酸）717阴离子交换树脂处理色、热原、负离子梯度洗脱。

生物制