细胞骨架与人类疾_精品文档.ppt
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细胞骨架与人类疾病,一、细胞骨架的概念二、细胞骨架的发现过程三、细胞骨架的成分四、细胞骨架的作用五、细胞骨架与疾病六、展望,细胞骨架是指真核细胞质中的蛋白质纤维网架体系。
它对于细胞的形状、细胞的运动、细胞内物质的运输、染色体的分离和细胞分裂等起着重要的作用。
一、细胞骨架的概念,二、细胞骨架的发现过程最初人们认为细胞质中无有形结构,但许多生现象,如细胞运动、细胞形状的维持等,难以得到解释。
1928年,人们提出了细胞骨架的原始概念。
1954年,在电镜下首次看到了细胞中的微管,但在此时,电镜制片还只能用锇酸或高锰酸钾在低温条件下来固定,在这样的条件下细胞骨架常发生聚集现象,因而被破坏。
1963年,采用戊二醛常温固定后,才广泛的地观察到细胞骨架的存在,并正式命名为一种细胞器。
三、细胞骨架的成分微管(microtubules)微丝(microfilaments)中间纤维(intermediatefilaments)广义上的细胞骨架还包括核骨架、核纤层和细胞外基质。
四、细胞骨架的作用细胞骨架不仅在维持细胞形态,承受外力、保持细胞内部结构的有序性方面起重要作用,而且还参与许多重要的生命活动。
细胞质骨架、细胞核骨架和细胞外骨架之间在结构、功能上有着密切的联系,它们协同作用使细胞内外的信号进行胞内或胞间传递,使细胞乃至整个植物体顺利完成各项代谢活动。
1、参与细胞的运动细胞整体的移动和位置改变主要是在微丝的作用下完成的,如变形虫、巨噬细胞和白细胞以及器官发生时的胚胎细胞等。
2、参与细胞分裂在有丝分裂的末期,细胞膜沿赤道面向内收缩,这一过程主要是在由微丝组成的收缩环的作用下完成的。
骨骼肌收缩的基本结构单位肌小节:
肌小节的主要成分是肌原纤维,电镜下可见肌原纤维由粗肌丝和细肌丝组成。
粗肌丝的成分是肌球蛋白,细肌丝主要成分是肌动蛋白,并辅以原肌球蛋白和肌钙蛋白,组成肌动蛋白丝。
3、参与肌肉收缩,肌小节图解:
五、细胞骨架与疾病,细胞骨架不仅在维持细胞形态,承受外力、保持细胞内部结构的有序性方面起重要作用,而且还参与许多重要的生命活动,细胞骨架蛋白的生理结构、功能和分布及异常表达时与神经系统、肾脏疾病的发生关系密切。
(一)、慢性肾脏疾病,1、内皮细胞骨架的结构和功能及临床表现内皮细胞骨架包括微丝、微管和中间纤维,是细胞形态维持、细胞迁移、物质运输和跨膜信息传递的重要结构基础。
这三者均处于相对稳定的动态平衡中,由各自的骨架蛋白和结合蛋白组成,并受到一定信号转导途径的调节。
2、慢性肾脏疾病(CKD)致内皮细胞骨架损害的机制慢性肾脏疾病患者(CKD)体内存在多种致细胞骨架损害的因素。
CKD患者存在多种致心血管疾病的危险因素,包括传统危险因素(如糖尿病、高血压、脂质代谢异常等)和非传统危险因素(如蛋白尿、炎症反应、氧化应激等)。
其中一些因素可通过损害细胞骨架结构,引起内皮功能异常,进而导致心血管疾病的发生。
1、炎症反应,CKD时由于机体清除细胞因子及代谢产物的能力下降,容量负荷过度使血浆内毒素水平升高,血液透析治疗时透析膜的生物不相容性、透析液的污染、血管通路感染以及腹膜透析治疗时肠道屏障作用减弱所引起的肠道内毒素吸收等因素,使患者表现为以循环中炎症递质升高和急性时相蛋白水平变化为特征的微炎症状态。
炎症反应的机制:
由图表明:
1、均促进细胞内应力纤维的形成,从而导致细胞收缩,细胞间隙增大,内皮通透性增高。
2、炎症反应时,IQGAP1蛋白与微管相互作用,使内皮细胞间的黏着连接发生改变,参与了淋巴细胞的跨细胞迁移。
3、炎症因子还可以活化蛋白激酶C(PKC),PKC能直接作用于肌球蛋白轻链(MLC)或肌球蛋白轻链激酶MLCK),也可通过磷酸化钙调素结合蛋白(caldesmon)改变肌动蛋白和肌球蛋白的分布,从而降低内皮细胞的屏障功能,2、氧化应激机制,CDK,透析治疗,铁剂和EPO的应用,代谢产物的蓄积,3.血流动力学,CKD患者多伴发高血压和贫血,透析治疗引起血压的波动,动静脉内瘘造成血流短路等因素,均可改变循环状态,从而影响血流对血管壁的切应力。
细胞表面特异性的黏附受体(如整合素)及时感受应力变化,通过改变细胞骨架的几何形状或分子结构,将力学信号转换成电化学信号,在心血管疾病的病理生理过程中起着重要的作用。
而动脉粥样硬化等并发症的出现又通过改变CKD患者血管壁的几何形状进一步引发切应力的变化。
4、溶质清除动力学,CKD时,随着肾脏滤过功能降低、体内分解代谢异常及某些物质如晚期氧化蛋白产物(AOPP)、晚期糖基化终产物(AGEs)等的分子结构因肾衰竭而发生变化或被修饰,使得CKD患者体内有200多种物质较正常人显著升高,其中一些具有明显的毒性作用。
血液中非对称二甲基精氨酸(asym-metricdmiethylarginine,ADMA)、同型半胱氨(homocysteine,Hcy)等的含量增高,已被认为是心血管疾病的独立危险因素。
这些物质除诱发上述氧化应激、炎症反应外,其自身对内皮细胞骨架也具有直接的损伤作用。
(二)、细胞骨架与神经退行性疾病,神经退行性疾病是一种以神经元退行性病变为基础的慢性进行性神经系统疾病,近年来的研究发现,细胞骨架在神经元变性过程中发挥了重要作用。
神经退行性疾病主要包括:
1、阿尔采末病2、细胞骨架与帕金森病3、细胞骨架与亨廷顿舞蹈病4、细胞骨架与运动神经元病,1、阿尔采末病阿尔采末病是以老年斑、神经纤维缠结、突触密度减少和神经元丢失为主要病理改变的神经退行性疾病。
神经元纤维缠结中的主要成分是大量异常磷酸化的纤维状tau蛋白。
Tau蛋白作为一个促使微管装配的微管相关蛋白,主要分布在神经元轴突中。
在病理状态下,tau蛋白与微管结合的平衡被破坏。
在AD患者脑中,tau蛋白丧失其促微管组装的生物学功能,导致细胞骨架的破坏、丝状物形成和神经缠结,导致神经元死亡,细胞间通讯中断,最终导致认知功能发生障碍。
2、细胞骨架与帕金森病PD是人类常见的神经退行性疾病之一,又称震颤麻痹,其主要病理特征为黑质多巴胺能神经元选择性变性死亡,临床主要表现为静止性震颤、肌僵直、运动迟缓等症状。
遗传因素是其发病的内因,环境及毒素是诱发外因,内外因共同作用导致了DA神经元的选择性死亡。
报道称,长期因心脏病而吃尽苦头的克林顿不幸罹患帕金森氏症,医生已宣告他的寿命只剩6个月。
3、细胞骨架与亨廷顿舞蹈病,一种发生在中枢神经系统的疾病,引发的神经损伤会导致患者运动疾病,神经抑郁以及认知能力下降,患者会表现出不自觉的手舞足蹈。
4、细胞骨架与运动神经元病,运动神经元病(motorneurondisease,MND)是一类以运动神经元退行性病变为特征的神经性疾病。
这类疾病包括肌萎缩性脊髓侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)、脊髓延髓肌肉萎缩症(spinalbulbarmuscularatrophy,SBMA)和脊髓性肌萎缩(spi-nalmuscularatrophy,SMA)等。
ALS是一种以运动神经元退化和肌肉麻痹为典型特征的致命的神经退化状态。
斯蒂芬威廉姆霍金剑桥大学应用数学及理论物理学系教授,当代最重要的广义相对论和宇宙论家,肌萎缩性侧索硬化症,禁锢在一张轮椅上达40年之久。
(三)、软骨细胞骨架与关节软骨疾病,软骨细胞骨架对关节疾病的发生、发展有很重要的影响。
软骨细胞具体应力传导的生物机械或生物化学途径尚不清楚,但有研究表明细胞骨架在其中起着重要的作用。
(四)、细胞骨架与遗传性疾病,细胞骨架蛋白的基因发生突变同样也会引起遗传病的发生,如单纯性疱性表皮松懈症。
患者皮肤破溃,表现为溃疡面,表皮脱失、部分出血。
(五)、细胞骨架与肿瘤,肿瘤诊断的辅助指标肿瘤细胞中的细胞骨架形态上会发生一些特异性的改变。
细胞骨架基因(Septin)与肌动蛋白、微管蛋白之间有相互作用,Septin基因功能改变与一些人类疾病发生有关,包括白血病、脑肿瘤、结直肠癌、乳腺癌、肺癌等恶性肿瘤等。
肿瘤治疗细胞骨架对药物的敏感性可作为一种重要手段。
六、展望细胞骨架与多种疾病关系密切。
目前,随着实验技术的不断改进和实验方法的更新,对细胞骨架的研究已从原来的形态观察、定位和定量分析,迅速推进到分子结构、功能及其调节机制上,但很多具体的作用机制仍有待突破。