主要组织相容性复合物_精品文档.ppt

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第六章主要组织相容性复合体,抗原免疫系统抗原肽MHC/分子复合物免疫应答CD4+/CD8+T细胞（细胞免疫、体液免疫）抗原性异物排除MHC分子为T细胞分化发育所必需MHC分子为免疫应答的启动和调节所必需,第一节概述组织相容性抗原（histocompatibilityantigen）：

通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原。

主要组织相容性抗原系统（majorhistocompatibilityantigensystem,MHS）：

能引起较强移植排斥反应的抗原。

主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）：

编码主要组织相容性抗原系统的紧密连锁的基因群。

人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen,HLA）：

人类主要组织相容性抗原。

第二节MHC的基因构成一.小鼠H-2复合体定位：

第17号染色体构成：

K、I、S、D/L等位基因,根据编码分子不同分成三类：

类基因：

K、D、L位点-编码类分子的链类基因：

I位点I-A亚区-编码类分子A和A链I-E亚区-编码类分子E和E链III类基因：

S区（I区与D区之间）-编码C4、C2、B因子及TNF等Ir基因（免疫应答基因，immuneresponsegene）：

位于区Ia抗原（I区相关抗原，Iregionassociatedantigen）：

Ir基因编码产物,二.人类HLA复合体定位：

第6号染色体短臂（6p21,3）分成三类基因区：

类基因：

经典：

B、C、A位点非典型：

E、F、G位点等类基因：

经典：

DP、DQ、DR位点非典型：

DN、DM、DO位点等类基因：

C4、C2、B因子、TNF、HSP70等,第三节HLA分子结构与功能一.HLA-类分子的分布、结构和功能1.分布：

有核细胞（含血小板和网织红细胞）表面。

存在形式：

膜结合：

不同的组织细胞表达类分子量不同，如：

淋巴细胞（最多），肾、肝脏及心脏（其次），神经组织（很少）。

可溶性：

存在于血清、初乳和尿液等体液中。

2.结构：

二条多肽链（非共价键连接的糖蛋白,Ig超家族成员）：

链（重链）：

340个氨基酸残基，分子量44kDa，MHC-类基因编码，具有高度多态性。

胞外区-1、2功能区，抗原结合部位；3功能区，CD8分子结合部位；跨膜区胞内区2-微球蛋白（2m）：

分子量12kDa，由15号染色体基因编码。

3.生物学功能：

（1）参与内源性抗原的递呈（诱导对病毒感染细胞和肿瘤细胞的杀伤和溶解）；

（2）作为CD8+T细胞的识别分子（CD8的配体）；（3）参与胸腺内T细胞的分化、发育；（4）参与NK细胞的活化或抑制；（5）诱导同种移植排斥反应。

二.HLA-类分子的分布、结构和功能1.分布：

（1）APC-B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞；

（2）激活的T细胞，精子和血管内皮细胞。

2.结构：

两条异质多肽链（非共价键连接的糖蛋白，Ig超家族成员）：

链：

1和2功能区链：

1和2功能区1和1-抗原肽结合部位，决定类分子的多态性；2-CD4分子结合部位。

3.生物学功能：

（1）参与外源性抗原的递呈；

（2）作为CD4+T细胞的识别分子（CD4的配体）；（3）参与胸腺内T细胞的分化、发育；（4）参与免疫应答调节-Ir基因产物调节；（5）诱导同种移植排斥反应。

第六节HLA在医学上的意义一.器官移植移植成败的关键是供受者间主要组织相容性抗原的相容程度。

HLA配型：

组织相容性试验对供、受者HLA进行鉴定。

例：

肾移植-HLADR、B、A。

二.免疫应答1.抗原提呈（供T细胞识别抗原所必需）：

抗原APCHLA类分子-抗原肽复合物表达于细胞膜表面CD8+T细胞识别；抗原APCHLA类分子-抗原肽复合物表达于细胞膜表面CD4+T细胞识别。

2.MHC限制性（T细胞发挥效应所必需）：

特定T细胞识别特定类别的自身MHC分子而发挥免疫学效应的现象。

3.决定免疫应答能力-HLA类分子,三.HLA与疾病的关系R.R（relativerisk，相对危险率）=R.R值越大相关性越强。

举例：

（1）强直性脊柱炎与B27

（2）胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）与DR3、DR4某些基因的存在反映了个体易感或抵抗某些疾病的倾向，而这些基因不一定是直接引起疾病的遗传因素。

病人（Ag+/Ag-）,对照（Ag+/Ag-）,四.HLA与肿瘤的关系恶性肿瘤细胞-HLA-类分子表达减少或缺乏，肿瘤细胞逃逸免疫监视。

实际应用：

INF-促进肿瘤细胞HLA-类分子表达增强CD8+CTL细胞的特异性杀伤。

五.HLA检测在法医学上的应用在基因和所编码产物二个水平同时检测HLA基因型，可进行亲子关系及死亡者身份等方面的法医学鉴定。

六.HLA分型在人类学研究方面的应用HLA基因遗传的连锁不平衡，导致不同人种、民族或不同地域的人群的HLA单元型基因表达特点不同。

如：

中国人和日本人中A1极少;白种人极多；黑种人独具AW43，却无A11及B27。

第四节HLA多态性的遗传基础多态性：

指随机婚配的群体中存在两种以上的等位编码基因，在群体中可以编码多种抗原分子。

A基因-约27种；B基因-约50种；C基因-约10种；DR基因-约23种；DQ基因-约9种；DP基因-约6种。

第五节HLA分型分型方法：

血清学、细胞学、分子生物学方法1.血清学分型法-补体介导的微量细胞毒试验原理：

抗体（HLA分型）+淋巴细胞（受者）+补体淋巴细胞受损判定结果（细胞死亡百分率）主要应用：

检测HLA-A、B、C抗原,2.细胞学分型法-混合淋巴细胞培养法（MLC）分为：

单向法和双向法原理：

单向法：

淋巴细胞（供者，X线或丝裂霉素处理）+淋巴细胞（受者）培养淋巴母细胞（判定结果）；双向法：

淋巴细胞（供者）+淋巴细胞（受者）培养淋巴母细胞（判定结果）。

主要应用：

检测DR抗原,3.基因分型法-分子生物学技术原理：

比较供、受者编码HLA抗原基因的DNA序列，判定供、受者间的相似程度。

主要方法：

（1）RFLP（限制性片段长度多态性）法

（2）PCR-RFLP法（3）PCR-SSO（顺序特异性寡核苷酸）法（4）PCR-SSCP（单链构象多态性）法,本章提要在组织细胞表面存在引起移植排斥反应的抗原。

其中引起较强移植排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原系统（majorhistocompatibilityantigensystem,MHS）；主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）：

位于脊椎动物某一对染色体的特定区域、紧密连锁的基因群。

根据HLA的分子结构和生物学功能，将HLA分为类和类分子。

HLAI类分子：

HLAA、B、C编码的分子产物，由一条链和一条2m以非共价键形式结合而成，链有胞外区、跨膜区和胞内区三部分组成，呈现高度多态性；广泛分布于体内各种有核细胞表面；具有提呈内源性抗原的作用；是CD8分子识别的标记；为诱导同种移植排斥反应的主要抗原。

HLAII类分子：

HLADR、DQ、DP编码的分子产物，由两条非共价键连接的异源多肽链链和链组成；主要表达在抗原提呈细胞以及激活的T细胞表面；参与外来抗原提呈过程；是CD4分子识别的标志；可诱导同种移植排斥反应，包括宿主抗移植物与移植物抗宿主反应的主要抗原。

本章学习要点：

1MHC、HLA的概念；2HLA复合体的定位结构及其编码的产物；3HLA-III类抗原的分子结构分布和主要功能；4HLA的医学意义。

思考题：

1HLA-III类分子结构分布和功能有何异同？

2HLA与临床医学有什么关系？