β2微球蛋白与透析相关淀粉样变_精品文档.ppt

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2微球蛋白与透析相关淀粉样变微球蛋白与透析相关淀粉样变北京大学第三医院肾内科唐子勇11透析相关性淀粉样变透析相关性淀粉样变nn1975年Warren报告长期透析患者出现腕管综合征，腕管组织中有淀粉样蛋白沉积。

nn1985年Gejyo等证实这淀粉样沉积物中的主要成分是2-微球蛋白（2-microglobulin，2M），故称2-微球蛋白淀粉样变。

22透析相关性淀粉样变透析相关性淀粉样变nn长期透析患者常见而严重的并发症,主要表现为关节和关节周围组织的淀粉样沉积，导致骨和关节的致残性病变。

nn临床表现腕管综合征腕管综合征（carpaltunnelsyndrome）（carpaltunnelsyndrome）骨关节病骨关节病破坏性关节病破坏性关节病囊性骨损害与病理性骨折囊性骨损害与病理性骨折全身性淀粉样变全身性淀粉样变33腕管综合征腕管综合征nn腕管是腕掌部的一个骨-纤维管，拇长屈肌和4根屈指浅肌腱、4根屈指深肌腱及正中神经通过此管进入手部。

腕管在手腕掌桡侧，由腕骨和腕横韧带构成。

nn由于腕管内容积减少或压力增高，使正中神经在管内受压，以桡侧个手指麻木、疼痛，夜间或清晨较明显，疼痛有时放射到肘；有时拇指外展、对掌无力，动作不灵活为主要表现而形成的综合征。

4455腕管综合征腕管综合征（carpaltunnelsyndrome）nn多为透析相关性淀粉样变的早期临床表现，主要多为透析相关性淀粉样变的早期临床表现，主要由由2-2-微球蛋白淀粉样物沉着于腕管内的腱鞘、微球蛋白淀粉样物沉着于腕管内的腱鞘、滑膜、屈肌腱或屈肌韧带，造成腕管腔相对狭小，滑膜、屈肌腱或屈肌韧带，造成腕管腔相对狭小，腕管内压上升，正中神经受压所致。

腕管内压上升，正中神经受压所致。

nn临床表现有手痛、麻木、感觉迟钝、鱼际肌萎缩临床表现有手痛、麻木、感觉迟钝、鱼际肌萎缩和功能障碍。

叩击腕部正中神经不仅可引起局部和功能障碍。

叩击腕部正中神经不仅可引起局部疼痛，而且可引起远离叩击部位的正中神经分布疼痛，而且可引起远离叩击部位的正中神经分布区域的疼痛和感觉迟钝区域的疼痛和感觉迟钝（TinelTinel征阳性征阳性）。

让患者。

让患者手腕屈曲，两手相对，则可引起食指、中指和环手腕屈曲，两手相对，则可引起食指、中指和环指桡侧感觉丧失指桡侧感觉丧失（PhalensPhalens征阳性征阳性）。

66腕管综合征的骨科检查要点腕管综合征的骨科检查要点nn屈腕试验屈腕试验将腕掌屈，同时压迫正中神经将腕掌屈，同时压迫正中神经1-2min1-2min，若手掌侧麻木感加重，疼，若手掌侧麻木感加重，疼痛痛加剧并放射示指、中指，即为阳性痛痛加剧并放射示指、中指，即为阳性nn叩触诊试验叩触诊试验-TinelTinel征征轻叩或压迫腕部掌侧的腕横韧带近侧缘中点，若出现和患侧手指轻叩或压迫腕部掌侧的腕横韧带近侧缘中点，若出现和患侧手指刺激及麻木异常感觉加剧时，即为阳性刺激及麻木异常感觉加剧时，即为阳性nn举手试验举手试验患者仰卧，将患肢伸直高举，若出现上述两项表现，即为阳性患者仰卧，将患肢伸直高举，若出现上述两项表现，即为阳性nn脉带试验脉带试验与测量血压的方法相似，仅需将血压升至收缩压以上。

若出现上与测量血压的方法相似，仅需将血压升至收缩压以上。

若出现上述表现即为阳性述表现即为阳性nn中指试验中指试验嘱患者肘、腕及指间关节伸直，掌心向下。

令其中指的掌指关节嘱患者肘、腕及指间关节伸直，掌心向下。

令其中指的掌指关节做背伸活动，检查者施以阻力。

若在肘屈纹以下两横指处做背伸活动，检查者施以阻力。

若在肘屈纹以下两横指处（即挠侧即挠侧腕短伸肌的内侧缘处腕短伸肌的内侧缘处）有疼痛，则为阳性有疼痛，则为阳性77腕管综合征的病因腕管综合征的病因nn局部因素局部因素引起腕管容积减小的因素：

如引起腕管容积减小的因素：

如CollesColles骨折、骨折、SmithSmith骨折、舟骨骨折及月骨脱位后畸形愈合，以及肢骨折、舟骨骨折及月骨脱位后畸形愈合，以及肢端肥大症等端肥大症等引起腕管内容物增加的因素：

如脂肪瘤、腱鞘囊引起腕管内容物增加的因素：

如脂肪瘤、腱鞘囊肿、腕管内肌肉位置异常、滑膜炎、血肿。

肿、腕管内肌肉位置异常、滑膜炎、血肿。

nn全身性因素全身性因素神经变性：

糖尿病、酒精中毒、感染、痛风等神经变性：

糖尿病、酒精中毒、感染、痛风等体液失衡：

妊娠、口服避孕药、长期血液透析、体液失衡：

妊娠、口服避孕药、长期血液透析、甲状腺功能低下甲状腺功能低下nn姿势因素姿势因素-用腕过度劳动者用腕过度劳动者计算机操作人员、扶拐杖走路的残疾人等。

计算机操作人员、扶拐杖走路的残疾人等。

nn一部分病因不明一部分病因不明88骨关节病骨关节病nn关节疼痛为突出的临床表现。

主要累及肩关节，多为双侧性，在透析期间加重。

旋肌腱鞘和滑膜增厚可导致关节活动度减低，特别易影响肩关节、腕关节、手指关节。

nn慢性手指屈肌肌腱滑膜炎会造成病变手指伸肌功能的渐进性丧失，伴有扳机指症状。

也可出现关节肿胀、关节积液和复发性关节囊积血。

99破坏性关节病破坏性关节病nn多在长期透析病人中，破坏性多在长期透析病人中，破坏性脊柱脊柱关节病主关节病主要累及颈椎并常为多发性。

要累及颈椎并常为多发性。

nn特点是椎间隙变窄，相邻椎板受侵蚀，骨质特点是椎间隙变窄，相邻椎板受侵蚀，骨质破坏，无骨赘生成。

病变可呈快速进行性加破坏，无骨赘生成。

病变可呈快速进行性加重。

病变累及棘突关节，产生严重的脊柱前重。

病变累及棘突关节，产生严重的脊柱前移和神经受压症状。

移和神经受压症状。

nn放射影像学改变出现较早，临床常无症状或放射影像学改变出现较早，临床常无症状或仅有轻微疼痛，偶可引起严重神经并发症。

仅有轻微疼痛，偶可引起严重神经并发症。

1010囊性骨损害与病理性骨折囊性骨损害与病理性骨折nn囊性骨损害为多发性软骨下溶骨性改变，发生于滑膜关节附近，数量及大小随时间延长而增加，多见于手关节、腕关节、肩关节、肱骨，股骨、股骨头、髋、足关节及颈椎等处，发生在股骨头或髋臼处的囊性骨损害易导致病理性骨折。

1111全身性淀粉样变全身性淀粉样变nn透析性淀粉样变可表现为系统性病变，由2-微球蛋白淀粉样沉积物累及心、肝、脾、肺、血管等多处组织。

nn可引起心肌病变和心力衰竭，胃肠道出血、穿孔，皮肤的2-微球蛋白淀粉样沉积等。

12122-microglobulin（2m）nn2m是有100个氨基酸残基组成的单链多肽，在25位和80位有两个半胱氨酸残基形成二硫键以维持球状结构，分子量为11，815Dalton，直径16A。

其三维结构及氨基酸序列与免疫球蛋白的稳定区具有同源性，在稳定重链的结构以及MHCI类分子在细胞表面的表达中发挥作用。

1313MHC-Imolecule14142M的产生的产生nn2M2M由表达由表达MHCMHCII类抗原的细胞产生，除血液外，类抗原的细胞产生，除血液外，也存在于滑液、脑脊液、羊水、精液、房水、初也存在于滑液、脑脊液、羊水、精液、房水、初乳及唾液中乳及唾液中。

nn健康人健康人2m2m的合成量约为每日的合成量约为每日150-200mg150-200mg，可由，可由单克隆或多克隆产生。

许多引起淋巴细胞分裂增单克隆或多克隆产生。

许多引起淋巴细胞分裂增殖的因素如恶性肿瘤、殖的因素如恶性肿瘤、BB淋巴细胞异常增殖淋巴细胞异常增殖、慢慢性炎性疾病及病毒感染都可使性炎性疾病及病毒感染都可使2m2m产生增加。

产生增加。

nn2m2m的产生及其血清水平受多种因素影响，在肾的产生及其血清水平受多种因素影响，在肾小管重吸收时与其他蛋白共用重吸收通道，转运小管重吸收时与其他蛋白共用重吸收通道，转运受比例限制，只有在肾小球滤过正常、尿蛋白微受比例限制，只有在肾小球滤过正常、尿蛋白微量时，尿中量时，尿中2m2m的增加才可反映近端小管功能。

的增加才可反映近端小管功能。

1515透析相关淀粉样变的发生机理透析相关淀粉样变的发生机理nn2-微球蛋白潴留2-2-微球蛋白的分子量为微球蛋白的分子量为1180011800，能被肾小球，能被肾小球滤过，在肾小管内被代谢掉。

滤过，在肾小管内被代谢掉。

长期血透病人因肾小球和肾小管功能丧失，而长期血透病人因肾小球和肾小管功能丧失，而一般血透只能清除分子量在一般血透只能清除分子量在500500以下的物质，以下的物质，所以病人血清所以病人血清2-2-微球蛋白的含量上升，约为微球蛋白的含量上升，约为正常人的正常人的6060倍。

其慢性聚集是造成透析性骨倍。

其慢性聚集是造成透析性骨关节病的主要原因。

关节病的主要原因。

nn2-M结构改变及生物作用16162-M结构改变及生物作用结构改变及生物作用nn蛋白质的氨基端，经非酶性糖基化反应，被晚期蛋白质的氨基端，经非酶性糖基化反应，被晚期糖基化的终末产物糖基化的终末产物（Advanced（Advancedglycosylationglycosylationendendproductproduct，AGE）AGE）修饰形成修饰形成AGE-AGE-2m2m，这种酸性，这种酸性2-2-MM具有具有很强的相互交联作用和趋化能力很强的相互交联作用和趋化能力，最终形，最终形成淀粉样变成淀粉样变2-M2-M（A2mA2m）。

）。

nnAGEAGE-2m2m在局部沉积，其抗原决定族可被巨嗜在局部沉积，其抗原决定族可被巨嗜细胞表面的特异性受体所识别，并对单核细胞具细胞表面的特异性受体所识别，并对单核细胞具有趋化能力，能够刺激巨噬细胞释放炎症因子，有趋化能力，能够刺激巨噬细胞释放炎症因子，这些细胞因子可增强滑膜细胞合成胶原的能力这些细胞因子可增强滑膜细胞合成胶原的能力。

nnAGEAGE修饰的修饰的2m2m激活破骨细胞或使其微环境发生激活破骨细胞或使其微环境发生改变，刺激破骨细胞介导的骨质吸收和纯钙流失，改变，刺激破骨细胞介导的骨质吸收和纯钙流失，由此导致骨质的逐渐丧失和骨囊肿的形成由此导致骨质的逐渐丧失和骨囊肿的形成。

1717透析膜的生物不相容性透析膜的生物不相容性nn指生物材料与血液组织及器官接触时有无反应。

指生物材料与血液组织及器官接触时有无反应。

在血液透析中，由于膜表面的非惰性，再加上血在血液透析中，由于膜表面的非惰性，再加上血透是个反复进行的过程，每次血膜间相互作用最透是个反复进行的过程，每次血膜间相互作用最微小的反应，最终也会导致重要的临床后果。

微小的反应，最终也会导致重要的临床后果。

nn生物不相容性可导致激活补体旁路途径，产生生物不相容性可导致激活补体旁路途径，产生C5aC5a、C3aC3a和和C5bC5b，从而使巨噬细胞活化，产生并释放炎，从而使巨噬细胞活化，产生并释放炎性细胞因子和活性氧等物质。

性细胞因子和活性氧等物质。

IL-1IL-1、IL-6IL-6、TNFTNF使使骨转换率增加，促使基质蛋白破坏引起骨囊性变。

骨转换率增加，促使基质蛋白破坏引起骨囊性变。

nn生物不相容性使机体免疫功能低下，反复出现炎生物不相容性使机体免疫功能低下，反复出现炎症反应，在原位形成症反应，在原位形成AGE-2mAGE-2m，巨噬细胞摄取淀，巨噬细胞摄取淀粉样物前体粉样物前体2-m2-m和和AGE-2-mAGE-2-m，基质蛋白同时被破，基质蛋白同时被破坏造成淀粉样变。

坏造成淀粉样变。

1818DRA原因原因nn不同的透析膜不同的透析膜合成膜好于铜仿膜合成膜好于铜仿膜合成膜好于铜仿膜合成膜好于铜仿膜血液滤过能清除血液滤过能清除血液滤过能清除血液滤过能清除Beta-2-mBeta-2-mCAPDCAPD不比不比不比不比HDHD优越优越优越优越nnbeta-2-m潴留潴留nn炎症状态刺激炎症状态刺激Beta-2-m分泌分泌1919辅助检查辅助检查nn实验室检查实验室检查血常规，补体血常规，补体C5aC5a、C3aC3a，2-m2-m检查检查nn组织学检查组织学检查（金指标金指标）关节组织内淀粉样物的沉积呈关节组织内淀粉样物的沉积呈高锰酸钾高锰酸钾-刚果