课程设计阿司匹林的合成表征及含量测定.docx
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课程设计阿司匹林的合成表征及含量测定
仪器分析
阿司匹林的合成、表征及含量测定
摘要：
阿司匹林又称乙酰水杨酸，在医药上具有解热、镇痛和抗炎药，随着不断地研究发现，其对软化血管等其他多个领域也有诸多疗效。
首先发现柳树皮的提取物是一种强效的止痛退热及抗炎消肿药，不久就分离鉴定了其中的有效成分为水杨酸，随后用化学方法大规模生产，供医用。
为了对阿司匹林进一步不的了解，我们进行了阿司匹林的合成制备实验：
在浓硫酸介质中，水杨酸和乙酸酐发生了乙酰化反应，生称乙酰水杨酸，副产品可拥抱和的碳酸氢钠溶液洗涤以及乙酸乙酯重结晶除去。
同时乙酰水杨酸又具有一些特殊的结构，在红外谱图中课出现多个特征振动频率。
比较产品和标准的红外谱图，同时结合产品的熔点，可对合成的产品进行鉴定。
除此之外我们还用酸碱滴定测定产品的含量，并结合紫外分光度法对产品进行含量分析。
关键字：
阿司匹林、合成、鉴定、含量测定
Abstract:
Thismedicineaspirinoracetylsalicylicacid,alsoknownassalicylicacidacetate,Isaveryconmmontreatmentforcoldmedicine,hasantipyeticanalgesiceffect,butcanalsosoftenthebloodvesselsFirstfoundinwillowbarkextractisapotentanalgesicandanti-inflammatoryswellingdrugfeverandsoonseparationidentifiedoneoftheeffectivecomponentsinsalicylicacid,thenusechemicalmethodsmassproduction,formedical.Linesupportsodiumsalicylatetrial.Inordertofurtherunderstandingofaspirin,wehadaspirinsynthesispreparationexperiment:
inconcentratedsulfuricacidmedium,salicylicacidandaceticanhydridehappenedacetylationreaction,bornsaysacetylsalicylicacid,by-productscanhugandsodiumbicarbonatesolutionwashingandethylacetaterecrystallizationremove.Atthesametimeacetylsalicylicacidandhassomespecialstructure,theinfraredspectrumdiagramclassappearmanycharacteristicvibrationfrequency.Compareproductsandstandardofinfraredspectrogram,andatthesametime,combinedwithproductmeltingpoint,maytothesyntheticproductidentification.Inadditionwealsouseacid-basetitrationdeterminationthecontentofproducts,andcombinedwithultravioletspectrophotometrypointsofthecontentanalysis.
Keyword:
aspirin,synthesis,identification,contentdetermination
1.前言
1.1阿司匹林的简介
阿斯匹林是人类常用的具有解热和镇痛等作用的一种片剂药品。
严格地说，阿斯匹林源于德国。
2000多年前，西方医学的奠基人希波克拉底已发现，咀嚼柳树皮可治疗分娩疼痛和产后发热；古罗马人用杨树皮的浸出液治疗坐骨神经痛；美洲印第安人用柳树皮泡制的茶退烧；非洲霍屯督人用柳树皮制成饮料医治风湿病。
这些民间土药就是天然阿斯匹林。
1800年，人们从杨柳科植物的树皮浸出液中，提取出水杨酸盐类。
1853年，德国化学家杰尔赫首次合成水杨酸盐类的前身--纯水杨酸，它有退热止痛作用，但毒性大，对胃有强烈的刺激。
1897年，另一位德国化学家霍夫曼为解除父亲的风湿病之苦，用纯水杨酸制成乙酰水杨酸，这即是沿用至今的阿斯匹林。
它保持了纯水杨酸的退热止痛作用，毒性和副作用却大为降低。
1899年，德国拜尔公司大量生产阿斯匹林，畅销全球。
阿司匹林分子式C9H8O4，分子量180.15。
学名乙酰水杨酸。
白色针状或结晶性粉末，无臭、略有酸味。
熔点135℃～138℃，密度1.35g/cm3。
在干燥空气中稳定，遇潮会缓缓水解为水杨酸和醋酸。
微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，在沸水中分解，在氢氧化钠和碳酸钠溶液中分解。
用作消炎药、止痛药和解热药。
可用少量硫酸为催化剂，使乙酸酐与水杨酸作用制得。
1.2阿司匹林的合成方法
1.2,1碳酸钾催化微波合成法
本实验用无水碳酸钙作催化剂，采用微波合成法合成乙酰水杨酸。
此法比用浓硫酸作催化剂的加热合成法速度快数10倍，产率和纯度均较高，不污染环境，避免浓流硫酸存在造成的设备腐蚀和操作的不安全因素，适合21世纪绿色合成，经济环境可持续发展的要求【4】。
1.2.2邻羟基苯甲酸吡啶法
将邻羟基苯甲酸投入吡啶中，加温使溶，用冰冷剂制冷，再加乙酰氯，初滴入时其物料变为浆体，后变为液体，后又变浓。
于水热锅上加热10分钟，倾于冰上，并搅拌使粘稠液变为固体，粉碎，再水洗并与60~70摄氏度下干燥得粗品。
在苯中重结晶得到纯晶体。
1.2.3三氯稀土催化合成法
以三氯稀土作为路易斯酸，可溶性强，对设备腐蚀性低，以它为催化剂，产率可高达90%。
此方法反应的最佳条件是水杨酸与乙酸酐的物质的量之比为1∶2.0.以三氯稀土作催化剂，其催化效果与浓硫酸作催化剂相当，但是它克服了硫酸腐蚀设备的缺点，三氯稀土和水可以回收，在稀土三氯化物中，效果最好的是YCl3。
只是成本较高，且作为药物合成对于其毒性要慎重考虑【5】。
1.2.4活性炭固载SnCl·5H：
0催化合成法
通过用活性炭固载SnCl·5H：
0作为催化剂催化合成阿司匹林，当水杨酸2．5g，乙酸酐5mL，反应时间16min，反应温度8O一85℃，活性炭固载SnC1·5H：
0的量为1．5g时取得很好的催化合成效果，产率高达88．4％。
该催化剂具有催化活性高、反应时间短、易分离、无污染的特点，符合绿色生产的要求，且具有较高的实用价值，可代替其它催化剂。
其催化效果良好，不仅改善了传统用的催化剂硫酸带来的腐蚀设备，环境污染等缺点，而且比活炭固载A1C1，催化的产率高[1引。
该催化剂还可以通过简单的操作便可回收利用，符合绿色生产的要求，具有投入工业生产的价值
1.2.5强酸树脂催化合成法
强酸性阳离子交换树脂作为催化剂合成阿司匹林的实验室最好条件是:
水杨酸用量为3。
0g，乙酸酐用量为6ml，n（水杨酸）:
n（乙酸醉）=1:
3，强酸性阳离子交换树脂用量为反应物总量的3%时，75℃，反应30min，产率达78.6%。
用强酸性阳离子交换树脂作催化剂比传统的浓硫酸。
作为催化剂合成阿司匹林有更高的收率，且无腐蚀性，不污染环境，反应重现性好强酸性阳离子交换树脂作为一种绿色催化剂催化活性高，后处理简单，可重复利用3次，所得产品结晶色择好。
在工业生产中，可简化生产工艺，节省能源最主要的是它可以避免如浓硫酸催化时，对经基苯甲酸的破坏以及引起自身缩合等副反应【6】。
1.3阿司匹林的表征方法
可以用来表征阿司匹林的方法有很多，常见的有红外光谱法，紫外光谱法，核磁共振谱图法，质谱法，还可以结合折光率，熔点等物化性质来进行表征。
1.3.1红外光谱法
将已经纯化并以干燥的乙酰水杨酸加入溴化钾研细，在紫外灯下干燥后，制成半透明的薄片（透光率大于60%），在红外光谱以上扫描，得到产物的红外光谱图。
按照同样的方法，得到标准样品的红外光谱图。
比较两种谱图，并指出乙酰水杨酸重要的集团频率。
1.3.2紫外光谱法
通过均匀设计构造样本并采集其紫外光谱,结合偏最小二乘法（PLS）建立同时测定混合体系中阿司匹林和水杨酸的校正模型,阿司匹林和水杨酸模型的校正均方根误差分别为1.708μg/mL和0.435μg/mL。
该模型用于预测氨基磺酸催化合成过程中阿司匹林和水杨酸含量,二组分回收率在93.48%—108.37%之间,相对标准偏差（RSD）分别为3.45%和4.80%。
结果表明,紫外光谱法结合PLS模型实现氨基磺酸催化合成阿司匹林过程的实时监测是可行的【11】。
1.3.3阿司匹林的熔点的测定法
在电热熔点以上测定熔点，文献值133~135℃乙酰水杨酸易受热分解，因此熔点不很明显，它的分解温度为128~135。
测定熔点时，应将热载体加热至120℃左右，然后加入样品测定。
1.4阿司匹林含量测定方法
常见的用于测定化合物含量的方法均可用于测量产物中阿司匹林的含量。
如传统的化学方法，紫外分光光度法，电化学方法，荧光法以及高效液相色谱法。
1.4.1核磁共振法
应用核磁共振进行定量分析的方法有两种:
第一种方法是,利用用作分析的混合物的一种单一成分的标准溶液。
操作程序是计算核磁共振仪对这种标准溶液的积分响应,然后绘制出未知溶液中存在的全部浓度范围的峰面积的标准曲线。
第二种方法是直接把一种参照标准品加到要分析的溶液里。
这种内标法的操作程序优于第一种方法,因为它可排除操作过程中由于温度、管子规格和仪器性能的变化所可能产生的积分幅度差异。
因为在同一时间、同一一溶液中测定标准的和未知的峰面积,这是可能的。
内标法优于前法和其它仪器分析方法的另一个主要好处,就是不需要被测化合物的纯对照样品。
对内标的纯度和峰的分离作了适当挑选的实验条件下,把已知量的纯对照品加到所称取的部份样品中,并测定在该化合物中由于各种质子分离的核磁共振峰的面积,就可把样品中一个化合物。
1.4.2毛细管电泳法测定
确定的优化缓冲溶液是30mmol／L硼砂溶液，pH为9．02。
电泳电压为20kV，紫外检测波长为214nm。
在此条件下水杨酸和乙酰水杨酸分离度较好，并测得了阿司匹林中乙酰水杨酸的含量【13】。
1.4.3高效液相色谱法
采用PHLC法，以1％冰醋酸溶液．甲醇（1：
1）为流动相，色谱柱为XSB·Cl8（150mm×4．6mm，5Ixm），检测波长为280nm。
结果：
线性范围为O．21一O．72mg·ITll（r=0．9997），回收率为102．06％（n=9），24h内RSD小于2％。
结论：
该法简便、准确、灵敏，可用于小剂量阿司匹林肠溶片的含量测定【9】。
1.5实验方法
1.5.1阿司匹林的合成
通常阿司匹林用乙酸酐作酰化剂将水杨酸酰化而得，而选用的催化剂不同，对其合成产品的后处理、质量、产率、成本有着重要的影响。
其反应是如下：
水杨酸和醋酸酐反应完后，锥形瓶内混合物的成分为：
乙酰水杨酸，醋酸，硫酸，未参与反应的水杨酸和醋酸酐。
因此必须设法对产物提纯。
乙酰水杨酸和水杨酸在冰水浴中可结晶析出，利用这一性质可除去硫酸，醋酸和醋酸酐。
乙酰水杨酸和水杨酸均含有一个羧基，可以与碱反应生成盐。
又知乙酰水杨酸纳溶于水而水杨酸钠不溶于水。
故可向乙酰水杨酸和水杨酸的混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液，经过滤便可除去水杨酸。
在向溶液中加入酸，在冰水浴中使乙酰水杨酸结晶析出。
便可得到较为纯净的阿司匹林晶体。
为了对合成的产品进行表征，需要对其进行进一步纯化。
可以将部分产物溶于最少量的乙酸乙酯，趁热过滤除去不溶物。
滤液经冷却后便可析出纯净的乙酰水杨酸晶体。
1.5.2阿司匹林的表征
方法如1.3.3和1.3.1
1.5.3阿司匹林的含量测定
a.酸碱滴定法
取供试品0.4g，精密称定，加中性乙醇20ml溶解后，加酚酞指示剂3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于18.02mg的阿司匹林
滴定度（T）=0.1X180.16=18.02（mg）
含量（%）、=VxTxFx0.001/Wx100%
式中：
V为滴定液消耗体积（ml），T为滴定度，W为供试品的称样量（g），0.001为质量换算因数（1ml等于0.001g），F为滴定液的浓度校正因数，180.16为阿司匹林的分子量。
F=滴定液的实际浓度/滴定液的规定浓度
b.紫外吸光光度法
紫外吸光光度法可用来直接测定混合物中某些组分的含量。
再过量的氢氧化钠介质中，阿司匹林定量水解为水杨酸，其在290~300nm处有较强的紫外吸收，且其吸光度在一定条件下，与阿司匹林的浓度呈线性关系，因此，在合适条件下，可用紫外分光光度法测定阿司匹林的含量。
2.实验部分
2.1仪器与试剂
2.1.1仪器
HH-6数显恒温水浴锅（金坛市富华仪器有限公司），电子天平AB204-M，万用电炉DL-1（北京中兴伟业仪器有限公司），HW-3红外烘干箱（天津市光学仪器厂），WGH-30A红外分光度计（天津市光学仪器厂），FW-4A型压片机（天津市光学仪器厂），TU-1800紫外分光光度计（国外进口），予华牌SH2-D
循环水真空泵（巩义市予华仪器有限责任公司）；托盘天平（江苏常熟衡器厂），熔点仪（天津市分析仪器厂），温度计（150℃），磨口锥形瓶（125mL），锥形瓶（250mL）,布氏漏斗，玻璃漏斗，吸滤管，移液管（2mL,5mL.25mL），量筒，烧杯，碱式滴定管，表面皿，定性滤纸，玛瑙研体（辽宁凌源华美玛瑙加工厂）
2.1.2试剂
水杨酸（天津市博迪化工有限公司），醋酸酐（500mL分析纯），乙酰水杨酸（250g天津市博迪化工有限公司），溴化钾（AR500g），硫酸（500mL开封东大化工有限公司试剂厂），盐酸（AR）,氢氧化钠（AR），乙酸乙酯（500mLAR汕头市西陇化工厂）无水乙醇（500Ml,天津博迪化工股份有限公司），三氯化铁溶液（AR），饱和碳酸氢钠溶液（天津市博迪化工有限公司），冰醋酸（AR），氯仿（AR），邻苯二甲酸氢钾（AR），酚酞乙醇溶液（AR）
2.2阿司匹林的合成和表征方法
2.2.1阿司匹林的合成
在125mL锥形瓶中加入2g水杨酸、5mL乙酸酐（蒸馏与未蒸馏）和5滴浓硫酸，摇动锥形瓶是水杨酸全部溶解后，在水域上加热5~10min，控制浴温在85~90℃.冷至室温，既有乙酰水杨酸结晶析出。
如不结晶，可用玻璃棒摩擦瓶壁并将反应物置于冰水中冷却使结晶产生。
加入50mL水，将混合物继续在冰水浴中冷却使结晶完全。
减压过滤，用滤液反复淋洗锥形瓶，直至所有晶体被收集到布氏漏斗。
每次用少量冷水洗涤结晶几次，继续抽吸将溶液尽量抽干。
粗产物转移到表面皿上，在空气中风干，称重，粗产物约1.8g。
将粗产物转移至150mL烧杯中，在搅拌下加入25mL饱和碳酸氢钾溶液，加完后继续搅拌几分钟，直至气泡产生。
抽气过滤，副产物聚合物应被滤出，用5~10mL的水冲洗漏斗，合并滤液，倒入预先盛有4~5mL农HCl和10mL水混合溶液的烧杯中，搅拌均匀，既有乙酰水杨酸晶体析出。
将烧杯置于冰水浴中冷却，使结晶完全。
减压过滤，用洁净的玻璃塞挤压滤饼，尽量抽取滤液，再用冷水洗涤2~3次，抽干水分。
将结晶移至表面皿上干燥后约1.5g，熔点133~135℃.取几粒结晶加入盛有5mL水的试管中，加入1~2滴1%三氯化铁溶液，观察有无颜色反应。
为了得到更纯的产品，可将上述结晶的一半溶于最少量的乙酸乙酯中（约需2~3mL），溶解时应在水浴上小心加热。
如有不溶物出现，可在预热过的玻璃漏斗乘热过滤。
将滤液冷至室温，阿司匹林晶体即析出。
如不析出结晶，可在水浴上稍加浓缩，并将溶液置于冰水浴中冷却，或用玻璃棒摩擦瓶壁，抽滤收集产物，干燥后测定熔点。
2.2.2阿司匹林的鉴定
a.阿司匹林的熔点测定
在电熔点仪上测定熔点，文献值133~135℃。
乙酰水杨酸受热易分解，因此熔点很不明显，他的分解温度为128~135℃.测定熔点时，应将热载体加热至120℃左右，然后放入样品测定。
b.红外光谱鉴定乙酰水杨酸
将上述已纯化并以干燥的乙酰水杨酸取出5~10mg，加入50mg溴化钾，在玛瑙研体中研细。
在紫外灯下干燥后，制成半透明的薄片（透光率）60%），在红外光谱仪上扫描，得到产物的红外光谱图。
按同样的方法，得到标准样品的红外光谱图。
比较两种谱图，并指出乙酰水杨酸的重要基因频率。
2.2.3阿司匹林含量的测定
a.酸碱滴定法测定乙酰水杨酸的含量
原理。
乙酰水杨酸的分子结构中含有羟基，在溶液中离解出一个质子，故作为一元酸（PKa=3.5），用氢氧化钠标准溶液直接滴定，以酚酞作指示剂，可分析其含量。
由于乙酰水杨酸的乙酰基容易水解，产生乙酸和水杨酸，所以用氢氧化钠溶液滴定时，应该控制温度在10℃以下，在中性乙醇溶液中用氢氧化钠标准溶液滴定，可有效防止乙酰基的水解。
中性乙醇溶液的配制。
用量筒量取60mL95%乙醇溶液于烧杯中，加入1~2滴酚酞指示剂，用0.1mol/L氢氧化钠标准溶液滴定至为红色，盖上表面皿，将此中性乙醇溶液冷却至10℃以下备用。
0.1mol/L氢氧化钠标准溶液的配制与标定。
量取3.3mL饱和氢氧化钠溶液于试剂瓶，加入500mL水，摇匀。
称取0.4~0.6g邻苯二甲酸氢钾三份于锥形瓶中，加入约25mL水，在电炉上加热使邻苯二甲酸氢钾完全溶解。
冷却后，加入2滴酚酞，用0.1mol/L氢氧化钠标准溶液滴定至溶液刚好变微红色且30S不褪色为终点，记下所耗氢氧化钠标准溶液的体积。
乙酰水杨酸含量的测定。
准确称取0.5~0.7g本实验合成的乙酰水杨酸三份，置于干净干燥的250mL的锥形瓶中，分别加入20mL冷的中性乙醇溶液于上述称好试样的锥形瓶中，充分摇动使试样完全溶解，在不超过10℃的条件，加入1~2滴酚酞指示剂，用0.1mol/L氢氧化钠标准溶液滴定至溶液呈微红色，且30S不褪色为终点。
平行测定三次，计算产品中乙酰水杨酸的百分含量。
b.紫外分光光度法
（1）标准溶液的配制
乙酰水杨酸标准储备液的配制（1.0g/L）：
准确称量0.1000g乙酰水杨酸于100ml容量瓶中，加入50ml水，温热时乙酰水杨酸溶解，冷却后以水定容至刻度，摇匀。
移取上述乙酰水杨酸标准储备液25.00mL于100mL容量瓶中，定容至100mL，摇匀，此溶液中乙酰水杨酸的浓度为0.25g/L。
移取0.0ml，2.0ml，4.0ml，6.0ml，8.0ml，10.0ml乙酰水杨酸标准储备液于六只50ml容量瓶中（分别编号为0,1,2,3,4,5），分别加入2.0ml0.1mol／LNaOH溶液，用水定容至刻度，摇匀，并计算每个标准溶液所对应的浓度，结果以μg／ml表示。
（2）吸收曲线的制作
打开紫外分光光度计电源，预热，同时打开计算机。
根据指示作图。
（3）工作曲线的制作
将0号溶液放入紫外分光光度计的B槽，1~5号溶液分别对应放入1~5号槽，根据指示作图
（4）样品分析
移取8ml乙酰水杨酸试液三份分别于两只50ml容量瓶中（编号分别为6,7,8），分别加入2.0ml0.1mol／LNaOH溶液，用水定容至刻度，摇匀。
根据指示操作，此时打印机将自动打印出工作曲线及样品分析结果。
3.结果与讨论
3.1.1阿司匹林的合成
按上述合成方法实验得到的结果如下表：
序号
乙酐/mL
水杨酸/g
产量/g
产率
未蒸馏
25
10
7.5185
57.64%
已蒸馏
25
10
11.4926
88.11%
3.1.2阿司匹林的表征
a.红外光谱鉴定乙酰水杨酸
b.阿司匹林的熔点的测定
序号/阿司匹林的熔点
未蒸馏（℃）
已蒸馏（℃）
1
134
132
2
128
134
3
133
129
平均值
132
132
由上图可知，所得产品的熔点为132℃，在文献值133～135℃范围内，即所得产品是乙酰水杨酸。
3.1.3阿司匹林的测定
a.酸碱滴定法
氢氧化钠标准溶液的标定
项目/编号
1
2
3
KHP/g
0.5265
0.4153
0.4518
NaOH/mL
19.35
15.23
16.68
NaOH浓度mol/L
0.1334
0.1337
0.1328
浓度平均值
0.1333
di
0.0001
0.0004
-0.0005
dr
0.25%
由上表可知，氢氧化钠标准溶液的浓度为0.1333mol/L。
未蒸馏和已蒸馏的乙酸酐得到的产物中乙酰水杨酸含量的测定。
项目/序号
1
2
3
为蒸馏产物/g
0.5382
0.5864
0.5754
NaOH体积/mL
19.85
21.13
20.38
百分含量（%）
88.50%
86.50%
85.00%
平均值（%）
86.67%
di
1.83%
-0.17%
-1.67%
dr
1%
项目/序号
1
2
3
已蒸馏产物/g
0.5826
0.6476
0.5824
NaON体积/mL
21.31
25.13
21.28
百分含量（%）
87.80%
93.10%
87.80%
平均值（%）
89.57%
di
-1.77%
3.53%
-1.77%
dr
2.6%
由上表所知，以蒸馏过的的乙酐和未蒸馏过的的乙酐为产物得到的阿司匹林的百分含量是不同的，本实验未蒸馏得到的含量为86.67%，而已蒸馏过的乙酐得到的阿司匹林的含量为89.57%。
b.紫外吸收光谱法测定阿司匹林的含量
①吸收曲线的制作
②工作（标准）曲线的制作
标准乙酰水杨酸：
0.1192g
波长：
296.0nm测量方式：
Abs系数K：
1.000
样品序号
Abs
K·Abs
浓度/ug/mL
1
0.229
0.229
0.000
2
0.444
0.444
11.92
3
0.665
0.665
23.84
4
0.828
0.828
35.76
5
0.970
0.970
47.68
x表示浓度，y表示吸光度
③试样分析
a.未蒸馏反应物得到产物所取质量：
0.1008g
波长：
296.0nm测量方式：
Abs系数K：
1.000
样品序号
Abs
K·Abs
1
0.743
0.743
2
0.744
0.744
3
0.746
0.746
4
0.751
0.751
5
0.753
0.753
6
0.752
0.752
平均值
0.748
0.748
由图可知，其吸光度为0.748，再代入标准曲线方程，可得其浓度为31.46ug/mL。
并其含量为78.03%。
b.已
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