PD1 PDL1在癌症发生发展和预后的关系.docx

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PD1PDL1在癌症发生发展和预后的关系

PD-1/PD-L1与癌症的发生发展、转移及用药和预后的关系

PD-1/PD-L1信号通路在免疫调控上，尤其在T细胞功能耗竭中发挥重要作用，由于PD-L1表达的广泛性，PD-1/PD-L1信号通路与自身免疫性疾病、恶性肿瘤、病毒感染性疾病等在内的多种疾病密切相关。

1、PD-1：

可表达于活化的CD4+T细胞，CD8+T细胞，Treg细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞和DCs。

在肿瘤发生的状态下，PD-1在T细胞上呈现高表达，PD-1表达水平随疾病的进展而增加[1]。

在胃癌患者中表达及其临床意义的荟萃分析结果显示，PD-1表达与淋巴结转移、淋巴管浸润有关；

PD-1与PD-L1的表达与胃癌患者预后的关系仍存争议。

一般认为PD-1高表达提示癌症患者的无病生存期（disease-freesurvival，DFS）较短。

对465例胃癌患者的临床观察研究发现，PD-1表达结果与病理以及预后均无相关性[4]。

2、PD-L1可表达于多种细胞，包括单核-巨噬细胞、T细胞、B细胞、DCs和肥大细胞等免疫细胞，以及内皮细胞，胎盘、胰岛细胞及大多数肿瘤细胞等非炎性细胞。

PD-L1则通常在肿瘤浸润淋巴细胞及恶性肿瘤细胞上表达，通过诱导抑制信号来阻断肿瘤特异性T细胞的增值，从而导致抗肿瘤免疫功能失常[2]。

相对而言，PD-L1在肿瘤细胞上的表达较其在免疫细胞中的表达水平更高。

PD-L1在不同类型肿瘤中的表达水平明显不同，在肺癌、黑素和肾细胞癌中高表达，而在结肠癌和前列腺癌中呈现较低的表达水平。

在预后方面，在非小细胞肺癌、胃食管癌、黑素瘤和肾细胞癌中和TILs上高表达PD-L1与不良预后相关；在乳腺癌和晚期浆液性卵巢癌中，PD-L1表达则表示良好的预后[3]。

PD-L1在胃肿瘤、基质和免疫细胞表面均呈阳性，其表达水平与浸润深度、淋巴结转移、远处转移、血管浸润和恶性程度显著相关。

PD-L1表达情况（表达位置）因肿瘤类型而异，如EBVaGC型肿瘤细胞中PD-L1表达多见于大血管附近，MSI型胃癌则见于肿瘤与非肿瘤组织交界处。

与其他类型胃癌相比，EBVaGC型胃癌患者PD-L1阳性率更高，在肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞中均可观察到PD-L1高表达的趋势。

PD-1/PD-L1信号通路在免疫调控上，尤其在T细胞功能耗竭中发挥重要作用，由于PD-L1表达的广泛性，PD-1/PD-L1信号通路与自身免疫性疾病、恶性肿瘤、病毒感染性疾病等在内的多种疾病密切相关。

一项包含105例胃癌患者的研究结果显示，肿瘤细胞表达的PD-L1与不良预后相关，肿瘤细胞PD-L1阳性者OS为14.2个月，而PD-L1阴性者则为18.6个月，二者差异具有统计学意义（P＝0.025）[5]。

参考文献：

[1]BalarAV,WeberJS.PD-1andPD-L1antibodiesincancer:

currentstatusandfuturedirections[J].CancerImmunology,Immunotherapy,2017,66（5）:

551-564.

[2]SalmaninejadA,KhoramshahiV,AzaniA,etal.PD-1andcancer:

molecularmechanismsandpolymorphisms[J].Immunogenetics,2018,70

（2）:

73-86.

[3]李皓月,李金霞,申力.PD-1/PD-L1与胃癌的关系及临床应用[J].肿瘤,2019（10）:

10.

[4]BögerC,BehrensHM,MathiakM,etal.PD-L1isanindependentprognosticpredictoringastriccancerofWesternpatients[J].Oncotarget,2016,7（17）:

24269.

[5]JuX,ShenR,HuangP,etal.PredictiverelevanceofPD-L1expressionwithpre-existingTILsingastriccancer[J].Oncotarget,2017,8（59）:

99372.

3、胃癌：

根据Lauren分型，胃癌可分为肠型、弥漫型和混合型，PD-1阳性患者多为肠型。

（1）Inthepresentstudy,weanalyzedthepercentagesofT-helper（Th）-17/regulatoryT（Treg）cellsandPD-1/PD-L1expressiononperipheralbloodmononuclearcells（PBMCs）duringtheperioperativeperiod.Inpatientswhounderwentgastriccancerresection,thenumberofTh17c6ellsdecreased,whereasthenumberofTregcellsincreased,accompaniedbyanincreasedexpressionofPD-1/PD-L1.Inaddition,theexpressionofRORgammatandIL-17decreased,whereastheexpressionofFoxp3andTGF-beta1increased.OurstudydemonstratedthatgastriccancerresectionalteredthebalanceofTh17/TregcellsandincreasedPD-1/PD-L1expression

胃癌切除前后CD4+PD-1+T细胞占PBMC的比例：

6.34%-21.1%；PD-L1+T细胞占PBMC的比例：

5.94%-20.4%。

[6]ZhengX,DongL,WangK,etal.MiR-21participatesinthePD-1/PD-L1pathway-mediatedimbalanceofTh17/Tregcellsinpatientsaftergastriccancerresection[J].Annalsofsurgicaloncology,2019,26（3）:

884-893.（IF:

3.681）

（2）ThefrequencyofCD4（+）PD-1（+）andCD8（+）PD-1（+）cellsinGCpatientswashigherthaninthecontrolgroup（p<0.0001andp<0.01,respectively）.ExpressionofPD-1onCD8（+）cellsinGCwashigherthaninthecontrolgroup（p<0.0001）.ThefrequencyofCD4（+）PD-L1（+）andCD8（+）PD-L1（+）cellswashigherthaninthecontrolgroup（p<0.0001）.ExpressionofPD-L1onCD4（+）andCD8（+）cellsinGCwashigherthaninthecontrolgroup（p<0.0001）.DownregulationofperipheralbloodCD4（+）andCD8（+）lymphocytescanbeassociatedwithPD-1/PD-L1expression.ThiscanleadtoattenuationofthegeneralimmuneresponseinGC.

CD4+PD-1+细胞占比21.91%，CD4+PD-L1+细胞占比22.01%；CD8+PD-1+细胞占比15.52%，CD8+PD-1+细胞占比12.16%。

与对照组相比上调。

[7]ZgodzinskiW,GrywalskaE,ZinkiewiczK,etal.PeripheralbloodTlymphocytesaredownregulatedbythePD-1/PD-L1axisinadvancedgastriccancer[J].Archivesofmedicalscience:

AMS,2019,15（3）:

774.（IF:

2.38）。

（3）Among55validPD-L1IHCstainingresultsfromthemonotherapycohort,14.5%werePD-L1positiveand85.5%werePD-L1negative.PD-L1positivepatientsrespondedsignificantlybetterthanPD-L1negativepatients（ORR37.5%versus8.5%,P=0.023;Figure1C）.PD-L1positivepatientsalsohadhighvalueinmedianPFS（5.5versus1.9months,P=0.092）andmedianOS（12.1versus5.3months,P=0.45）,althoughthesurvivaldifferenceswerenotstatisticallysignificant

PD-L1在组织中表达高，预后良好。

[8]WangF,WeiXL,WangFH,etal.Safety,efficacyandtumormutationalburdenasabiomarkerofoverallsurvivalbenefitinchemo-refractorygastriccancertreatedwithtoripalimab,aPD1antibodyinphaseIb/IIclinicaltrialNCT02915432[J].AnnalsofOncology,2019.（IF:

14.196）

（4）Five-yearoverallsurvivalratesdifferedsignificantlybetweenthegroupswithlowandhighfrequencyofPD1（+）CD4（+）T-cells（75.1%vs.27.2%,respectively;p=0.0008）.The5-yearoverallsurvivalrateswere78.3%and37.2%,respectively,forthecorrespondingPD1（+）CD8（+）T-cellsubgroups（p=0.0004）。

（胃癌中低PD-1CD4+Tcell，五年生产率高，高PD-1CD4+Tcell，五年生产率低）。

[9]PD-1ExpressiononCirculatingCD8+T-CellsasaPrognosticMarkerforPatientsWithGastricCancer.（IF:

1.9）

（5）PD-1expressiononCD4+andCD8+Tcellsfromgastriccancerpatientswassignificantlyhigherthanthatfromnormalcontrols.PD-1expressiononCD4+andCD8+Tcellswasrelatedtodiseaseprogression.Furthermore,PD-1expressiononCD4+andCD8+TcellsfromgastriccancertissuewassignificantlyhigherthanthatfromnormalgastricmucosaandPBMC.PD-1positiveCD4+andCD8+TcellsproducedsignificantlylessIFN-gammathanPD-1negativeCD4+andCD8+Tcells.CONCLUSIONS:

UpregulationofPD-1onbothCD4+andCD8+Tcellsmaybe,inpart,responsibleforimmuneevasioningastriccancerpatients.（PBMC）

[10]SaitoH,KurodaH,MatsunagaT,etal.IncreasedPD‐1expressiononCD4+andCD8+Tcellsisinvolvedinimmuneevasioningastriccancer[J].Journalofsurgicaloncology,2013,107（5）:

517-522.（IF:

3.114）.

（6）B7-H1andPD-1expressionsareincreasedingastriccarcinoma.Thissignalingpathwaymayinhibitantitumorimmuneresponsesingastriccarcinoma.B7-H1expressionplaysacriticalroleinthepathogenesisofhumangastriccarcinoma,andmightbeapromisingprognosticmarkerandtherapeutictargetinthetreatmentofthisdisease.

[11]LiuSM,MengQ,ZhangQX,etal.ExpressionandsignificanceofB7-H1anditsreceptorPD-1inhumangastriccarcinoma[J].Zhonghuazhongliuzazhi[Chinesejournalofoncology],2008,30（3）:

192-195.（IF:

3.411）

（7）HighserumPD-L1levelwasaprognosticfactorforreducedoverallsurvivalinpatientswithsurgicallytreatedgastriccance

[12]MasaakiI,YokoO,SatoshiY,etal.Ishighserumprogrammeddeathligand1levelariskfactorforpoorsurvivalinpatientswithgastriccancer?

[J].AnnalsofGastroenterologicalSurgery,2018,2（4）:

313-318.

肺癌：

（1）HighPD-L1expressionwasalsocorrelatedwithpoorprognosisintermsoftheOSofpatientswithNSCLC（pooledHR=1.75,95%CI:

140-2.20,p<0.001;heterogeneitytest:

I

（2）=0%,p=0.643）.CONCLUSIONS:

NSCLCpatientswithpositivePD-L1expressionexhibitedpoorOS.ThePD-L1expressionwashigherintumorswithpoordifferentiation.

[13]WangA,WangHY,LiuY,etal.TheprognosticvalueofPD-L1expressionfornon-smallcelllungcancerpatients:

ameta-analysis[J].EuropeanJournalofSurgicalOncology（EJSO）,2015,41（4）:

450-456.

（2）38例肺腺癌（A组）、35例肺鳞癌（B组）患者作为实验组，以30例健康体检者（C组）作为对照组，A、B、C组外周血中PD-1表达水平分别为（104.98±20.76）、（109.13±24.65）和（50.80±14.38）pg/ml，实验组高于对照组，差异有统计学意义（ELISA法检测）。

NSCLC组、健康对照组PD-1+CD8+T表达率分别为（16.73±3.93）%和（7.92±2.00）%，差异有统计学意义（t=11.764,P＜0.05）（流式检测外周血）。

[14]周莉.PD-1在非小细胞肺癌表达及预后中的应用研究[D].

乳腺癌：

（1）乳腺癌组PD-1在外周血CD4+T、CD8+T细胞表面上的表达率明显高于健康组，且差异显著，有统计学意义（P＜0.05）。

在肿瘤分期、淋巴结转移情况、远处转移情况、肿瘤分化程度不同分组间发现统计学差异（P＜0.05）。

患者外周血CD4+T细胞、CD8+T细胞表面PD-1的表达率与肿瘤的不同分化程度（低分化组与中高分化组比较）成负相关，与乳腺癌TNM分期（III/IV期组与I/II期组比较）、淋巴结转移（有转移组与无转移组比较）、远处有转移（有远处转移组与无远处转移组比较）成正相关。

[15]赵丹.乳腺癌患者外周血T细胞上PD-1的表达率与临床病理参数的相关性分析[D].

（2）PD-L1expressionisanimportantindicatorofunfavorableprognosisinbreastcancerpatients.

[16]QinT,ZengYD,QinG,etal.HighPD-L1expressionwasassociatedwithpoorprognosisin870Chinesepatientswithbreastcancer[J].Oncotarget,2015,6（32）.

[17]StromalPD-L1ExpressionIsAssociatedWithBetterDisease-FreeSurvivalinTriple-NegativeBreastCancer

肝细胞癌：

（1）肝癌患者PBMC中PD-1、PD-L1和PD-L2分子表达增加，且PD-1、PD-L1与IFN-γ水平有关联，提示PD-1和PD-L1与肿瘤的发展以及肿瘤细胞的免疫逃逸有关。

[18]刘伟,柴琳,粱军利,etal.肝癌患者外周血CD3~+T细胞和CD19~+B细胞中程序性死亡蛋白1（PD-1）及其配体表达水平增加[J].细胞与分子免疫学杂志,2016,32（9）:

1243-1247.

肠癌：

（1）结直肠癌患者血清中sPD-1的平均表达水平[（131.14±91.91）pg/ml]高于健康志愿者[（83.07±65.47）pg/ml]，且差异具有统计学意义（P<0.05）。

结直肠癌患者外周血中CD3+T细胞表面PD-1的阳性表达率[（29.25±9.37）%]高于健康志愿者[（19.35±7.37）%]，差异具有显著性（P<0.01）。

且在肿瘤分化程度低、

有淋巴结转移、Dukes分期较高的进展期结直肠癌患者外周血中PD-1阳性表达率的上调更为明显。

[19]吴佳茗.PD-1在结直肠癌发生发展中的表达分析及临床意义[D].

胃癌与CTLA-4

本研究同时检测了56例胃癌患者术前外周血T淋巴细胞表面CTLA-4和CD28的表达水平，胃癌患者CD3+CTLA-4+细胞的百分率为5.95％±1.75％，明显高于健康对照组及良性肿瘤组，P<0.01。

[20]田玉峰,律洁,郑燕.协同刺激分子CD28/CTLA-4:

B7在胃癌患者中的表达及临床意义[C]//FirstInternationalConferenceonCellular,molecularBiology,Biophysics&Bioengineering..

肺癌与CTLA-4

NSCLC患者外周血sCTLA-4表达率高于正常人（70.7%vs6.7%，χ2=32.44，P＜0.01），外周血sCTLA-4增高的患者中位生存期（MST）较短（41.63个月vs31.57个月，χ2=7.65，P＜0.01），死亡风险高于其他患者（RR=3.05，χ2=8.01，P＜0.01）。

NSCLC患者外周血中sCTLA-4高表达，sCTLA-4可能成为晚期NSCLC患者的预后因子之一。

CTLA-4在外周血中高表达ELISA（分别为38.43pg/ml和25.41pg/ml）。

[21]吴立波,姜怡,姜维洁,etal.外周血sCTLA-4作为晚期非小细胞肺癌患者的预后因子  [J].中国肿瘤生物治疗杂志,2016（5）:

670-674.

乳腺癌与CTLA-4

[22]李瑛.早期乳腺癌组织和外周血中免疫相关指标检测分析研究[D].中国人民解放军医学院,2015.