小细胞性贫血1教学内容.docx

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小细胞性贫血1教学内容

小细胞性贫血

（1）

小细胞性贫血

小细胞性贫血是指红细胞体积小，MCV<80fl，MCHC<32pg的一类贫血，主要包括缺铁性贫血、血红蛋白合成障碍性贫血、血红蛋白病、慢性炎症性贫血。

一、缺铁性贫血

缺铁性贫血是临床上最常见的一种贫血。

可发生于许多不同的疾病，造成缺铁的病因可分为铁摄入不足、需要量增加和丢失过多等。

缺铁性贫血的临床症状除有贫血的一般临床表现和体征外，还有因各种含铁酶活性下降而引起的上皮组织的变化，如口角炎、舌炎、吞咽困难；皮肤干燥，毛发无光泽易断；指甲扁平甚至凹陷形成“反甲”。

还可有精神行为方面的异常，如异食癖、易激动等。

实验检查可见如下改变：

1）血象与骨髓象：

MCV、MCH、MCHC下降，Hb下降。

白细胞和血小板计数一般正常。

网织红细胞正常或轻度增高，IDA患者服用铁剂后网织红细胞可迅速增高。

外周血网织红细胞血红蛋白含量降低对铁缺乏的诊断敏感性和特异性均较高。

骨髓增生活跃或明显活跃，以红系增生为主，中、晚幼红体积较小，胞质少偏蓝，边缘不整。

胞核小而致密、深染，表现为“核老浆幼”的核浆发育不平衡改变。

粒细胞系、巨核细胞系、淋巴细胞基本正常。

骨髓铁染色是诊断缺铁性贫血的一种直接而可靠的方法。

缺铁性贫血细胞外铁、内铁明显减少或缺如。

2）铁代谢检查⑩

①血清铁蛋白其含量能准确反映体内储存铁的情况。

在铁缺乏早期就出现异常。

但在急性炎症、肝病时可反应性增高影响检测结果的判断。

②红细胞碱性铁蛋白是幼红细胞合成血红蛋白后残留的微量铁蛋白，敏感性低于血清铁蛋白，但较少受某些疾病因素的影响。

③血清铁、总铁结合力及运铁蛋白饱和度可作为缺铁性红细胞生成的指标之一应用于临床，但不宜用于缺铁的早期诊断。

④血清运铁蛋白在缺铁性贫血明显增高。

⑤血清可溶性运铁蛋白受体是细胞膜上运铁蛋白受体的一个片段，浓度升高与机体铁缺乏一致。

无性别和年龄差异，也不受妊娠、炎症、感染、肝病和其他慢性疾病的影响。

3）其它检验缺铁性贫血的诊断和治疗还应查清病因及原发病。

进行其他相应的检查，如粪便的潜血检查、虫卵检查、胃镜检查等。

机体铁缺乏分为储存铁缺乏、缺铁性红细胞生成和缺铁性贫血三个连续发展阶段，我国目前较为公认的成人诊断标准如下：

1）储铁缺乏的诊断标准符合以下任一条即可诊断：

①血清铁蛋白＜12µg/L；②骨髓铁染色显示骨髓小粒可染铁消失。

2）缺铁性红细胞生成的诊断标准符合储存铁缺乏的诊断标准，同时有以下任何一条符合者即可诊断。

①运铁蛋白饱和度＜0.15；②红细胞游离原卟啉＞0.9µmol/L（50µg/dl）（全血）或血液锌原卟啉＞0.96µmol/L（60µg/dl）（全血），或FEP/Hb＞4.5µg/gHb。

③骨髓铁染色显示骨髓小粒可染铁消失，铁粒幼红细胞＜15%。

④血清可溶性运铁蛋白受体浓度＞26.5nmol/L（2.25mg/L）（R＆Dsystems）。

3）缺铁性贫血的诊断标准①小细胞低色素性贫血，男性Hb＜120g/L，女性Hb＜110g/L，孕妇＜100g/L；MCV＜80fl，MCH＜26pg，MCHC＜0.31；红细胞形态可有明显的低色素表现；②有明确的缺铁病因和临床表现；③血清（血浆）铁＜10.7µmol/L，总铁结合力＞64.44µmol/L；④运铁蛋白饱和度＜0.15；⑤骨髓铁染色显示骨髓小粒可染铁消失，铁粒幼红细胞＜15%；⑥红细胞原卟啉（FEP）＞0.9µmol/L（全血），或血液锌原卟啉（ZPP）＞0.96µmol/L（全血），或FEP/Hb＞4.5µg/gHb；⑦血清铁蛋白＜12µg/L；⑧血清可溶性运铁蛋白受体浓度＞26.5nmol/L（2.25mg/L）⑨铁剂治疗有效。

符合第①条和②～⑨条中任何两条以上者可诊断为缺铁性贫血。

4）非单纯性缺铁性贫血的诊断标准具有感染、炎症、肿瘤或肝脏疾病等慢性病合并症的缺铁性贫血，除应符合贫血的诊断标准外，尚应符合以下任何一条：

①红细胞内碱性铁蛋白＜6.5ag/细胞；②血清可溶性运铁蛋白受体浓度＞26.5nmol/L（2.25mg/L）。

③骨髓铁染色显示骨髓小粒可染铁消失。

④铁剂治疗有效。

临床病例

患者：

女，28岁，因头晕，乏力1月余加重2天入院。

体格检查：

贫血貌，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未触及，肝脾肋下未及。

血常规：

WBC3.70×109/L，Hb57.0g/L，RBC3.18×1012/L,PLT268×109/L,MCV63.50fl，MCH17.9pg，MCHC282.00g/L，三溶试验（-），血清铁蛋白：

2.20ng/mL。

网织红细胞0.023。

二、铁粒幼细胞性贫血

 铁粒幼细胞贫血临床上按病因分为遗传性和获得性两大类，遗传性、原发性病例少见，继发性病例相对多见。

遗传性多见于青少年，为性联不完全显性遗传，男性发病，女性为携带者。

获得性又分为原发性（原因不明，现已归入骨髓异常增生综合征）和继发性两类。

继发性铁粒幼细胞贫血多见于药物和毒物的作用或继发于其他疾病。

本病的发病机制主要是与血红素合成有关的各种酶和辅酶的缺乏，活性减低，导致铁利用不良和血红素合成障碍形成低色素性贫血和红细胞无效性生成。

临床发病缓慢，进行性贫血为本病主要症状与体征。

类型不同，临床表现不完全一样。

部分病人可出现黄疸和肝、脾肿大，后期发生血色病时肝脾肿大显著，可出现心、肺、肝、肾功能不全。

实验检查可见如下改变：

1）血象与骨髓象：

表现为不同程度的贫血。

同时存在低色素和正常色素两种红细胞群是本病的特征。

红细胞大小不均，以小细胞低色素为主。

可见靶形、异形红细胞、有核红细胞。

网织红细胞正常或轻度增高。

白细胞和血小板多正常。

骨髓增生活跃，红系明显增生，以中幼红为主，幼红细胞形态异常，可见巨幼样变、双核、核固缩，胞质常缺少。

粒系细胞相对减少，原发性患者可见粒系的病态造血。

巨核细胞一般正常。

骨髓铁染色细胞外铁和内铁均明显增加,铁粒幼红细胞增多，环形铁粒幼红细胞占15%以上，并可见含有铁颗粒的成熟红细胞。

2）铁代谢检验血清铁、血清铁蛋白、运铁蛋白饱和度均明显增高，血清总铁结合力正常或减低，运铁蛋白受体下降。

铁粒幼细胞性贫血的诊断主要依据有：

小细胞低色素或双相性贫血，骨髓红系增生，细胞内、外铁明显增多，并伴有大量环形铁粒幼细胞出现（＞15％）；血清铁蛋白、血清铁、运铁蛋白饱和度增高，总铁结合力下降。

诊断为铁粒幼细胞贫血后，还需结合患者的病史和临床表现区分其临床类型。

临床病例：

男，3岁，因贫血5月余入院。

体格检查：

一般可,中度贫血貌，心肺无异常,腹软，肝脾未触及。

血常规：

WBC11.5×109/L，RBC3.38×1012/L,Hb76g/L，PLT89×109/L。

网织红细胞0.018。

三、珠蛋白生成障碍性贫血

珠蛋白生成障碍性贫血是指由于遗传性珠蛋白基因缺陷，血红蛋白中一种或—种以上珠蛋白链合成缺如或不足所导致的遗传性贫血或病理状态。

根据α珠蛋白链或β珠蛋白链缺如或合成不足分为α-珠蛋白生成障碍性贫血和β-珠蛋白生成障碍性贫血。

本病分布于世界许多地区，东南亚沿海地区是高发区之一，国内广东、广西、四川较多见，北方则少见。

1.α-珠蛋白生成障碍性贫血

正常婴儿在出生后第12个月即和成人的基本一致，HbA（α2β2）大于95％，HbF（α2γ2）约2％，HbA2（α2δ2）小于3％。

α-珠蛋白生成障碍性贫血多是由于α基因缺失所致，少数为点突变或碱基缺失引起a珠蛋白链缺乏。

α基因位于16号染色体的短臂上，每条染色体上有两个α基因，即正常人自父母双方各继承两个α珠蛋白基因（αα／αα），如果4个α基因仅缺失1个（α-／αα），患者无血液学异常表现称为α+珠蛋白生成障碍性贫血静止型；若4个α基因缺失2个（α-／α-或--／αα），红细胞呈低色素小细胞性改变，称为α+珠蛋白生成障碍性贫血标准型；若4个α基因缺失3个（--／α-）有代偿性溶血性贫血表现，为α0／α+双重杂合子，即HbH病；若四个α基因完全缺失，无α珠蛋白生成，为α0／α0纯合子，即胎儿水肿综合征（hydropsfetalis），又称HbBarts病。

由于胎儿期的HbF和出生后的HbA和HbA2均含有α链，所以在胎儿期α链减少，过多γ链聚合形成γ4，即HbBart。

HbBart与氧的亲和力高，在组织中放氧极少，常导致胎儿宫内窒息死亡。

出生后，由于γ链的合成逐步转化为β链，过多的β链聚合形成即HbH。

HbH与氧的亲和力是HbA的10倍，在组织中释放氧减少。

HbH是一种不稳定血红蛋白，可形成红细胞内包涵体，并易沉积在红细胞内，细胞变性能力降低，易破碎，红细胞生存时间明显缩短，由此导致慢性溶血性贫血的各种临床表现与骨髓造血增生的改变。

临床表现根据类型不同表现不同：

①轻型α-珠蛋白生成障碍性贫血：

分为静止型和标准型，静止型仅有轻度α链合成减少，无临床症状。

仅在采用α基因探针及限制性内切酶图谱法的情况下可作出基因诊断。

标准型有轻度贫血或其他临床表现，如红细胞大小不均，低色素性、靶形红细胞增多，渗透脆性轻度减低，MCV、MCH、MCHC减低。

血红蛋白电泳无异常发现。

②血红蛋白H病：

出生时可有轻度贫血，血中HbBarts可占25％。

发育中HbBart为HbH替代。

一岁以后HbBarts减少，HbH增多，贫血轻到中度，伴肝脾大和黄疸，继发感染或药物中毒时加重HbH的不稳定，促发溶血。

红细胞低色素性明显，靶形细胞可见，多少不一。

Hb电泳出现HbH及HbBarts带，红细胞温育后煌焦油蓝染色可见大量含包含体细胞，热不稳定试验和异丙醇试验均阳性，红细胞半衰期明显缩短。

③血红蛋白Barts病：

又称胎儿水肿综合征，胎儿大多在30～40周时死于宫内，或早产或流产，有的出生后数小时内死亡。

胎儿一般全身水肿、皮肤苍白、黄疸、心脏肥大、肝脾大、体腔积液，可有器官畸形。

2.β-珠蛋白生成障碍性贫血

β-珠蛋白合成障碍性贫血主要是由于β-珠蛋白基因突变影响到了基因表达和调节所致。

β基因位于11号染色体的短臂上，每条染色体上有一个β基因，正常人自父母双方各继承一个正常β珠蛋白基因，若从父母一方继承一个异常β基因，从另一方继承一个正常β基因，患者则为杂合子，即β+珠蛋白生成障碍性贫血，有约半量β链合成，病情减轻。

若自父母双方各继承一个异常β基因，则患者为纯合子，即β0-珠蛋白生成障碍性贫血，没有或极少β链生成，病情严重。

β-珠蛋白合成障碍性贫血时，β链的合成减少或缺如。

导致含β链的HbA（α2β2）显著减少，HbF（α2γ2）、HbA2（α2δ2）代偿增多。

HbF的氧亲和力高，在组织中放氧减少。

同时过多的α链发生沉淀，形成α链包涵体附着于红细胞膜，使红细胞僵硬，部分细胞未成熟就在骨髓破坏导致无效造血；部分成熟的病变细胞进入外周血液循环后，由于缺乏变形性，通过脾窦时易被破坏和撕裂；生存期缩短。

出现慢性溶血性贫血和骨髓造血代偿性增加。

临床表现根据类型不同表现不同：

①轻型β链珠蛋白生成障碍性贫血：

又称静止型或微型β珠蛋白生成障碍性贫血。

多数无贫血或其他临床症状，常在普查时才被发现。

少数患者可有脾轻度肿大，轻度小细胞低色素性贫血，靶形红细胞和网织红细胞增多，红细胞渗透脆性轻度减低。

血红蛋白电泳HbA2定量轻度增高（4％～8％），HbF正常或轻度增加（一般小于5％）。

②重型β珠蛋白生成障碍性贫血：

患者出生时接近正常，但6个月后症状逐渐出现，贫血进行性加重，有黄疸、肝脾大、发育迟缓、特殊面容（因骨髓代偿增生，髓腔变宽，骨皮质变薄，导致患儿出现额部顶部隆起，头颅增大，面颊隆起，鼻梁塌陷的面容）。

患儿易发生感染，常并发心肌炎、胆结石、下肢溃疡性损害，容易夭折。

血红蛋白20～60g／L，呈小细胞低色素性贫血。

靶形细胞在10%～35％。

骨髓红系细胞极度增生。

血红蛋白电泳HbF可高达90％，HbA多低于40％甚至0％。

红细胞渗透性脆性明显减低。

X线检查见颅骨橱厚，皮质变薄，骨小梁条纹清晰，似短发直立状。

③中间型β珠蛋白生成障碍性贫血：

多在2～5岁时出现贫血，症状介于轻、重两型之间，贫血中度，脾大。

可见靶形细胞，红细胞呈小细胞低色素性，HbF10％。

少数有轻度骨骼改变，性发育延迟。

实验室检查可见如下改变：

1）血象与骨髓象：

贫血轻重不一，红细胞大小不一，部分细胞中央淡染区扩大，可见靶形红细胞、盔盖形、畸形、红细胞碎片，嗜碱性点彩红细胞增多。

网织红细胞增高。

用煌焦油蓝染色，红细胞内HbH包涵体呈灰蓝色圆形颗粒状。

骨髓增生明显活跃，红系增生极度活跃，粒红比值倒置，呈无效性增生和原位溶血。

红系以中晚幼为主，可见幼红细胞体积偏小浆少，双核、母子核。

粒系、巨核增生活跃。

铁染色外铁、内铁增多。

2）红细胞渗透脆性显著减低

3）Hb电泳可检查出各种血红蛋白成分及各类异常血红蛋白的相对含量，无论是对珠蛋白肽链合成量异常还是肽链结构异常的诊断均有重要意义。

β珠蛋白合成障碍性贫血者可见HbA2增加（>3．8％）、HbF增加（>30％），α珠蛋白合成障碍性贫血者可见HbH和HbBarts增加。

4）特殊试验体外珠蛋白比率分析、基因探针及限制性内切酶图谱法、多聚酶链反应（PCR）、特异性寡核苷酸杂交法等进行基因分析，可进—步作基因诊断，以查出基因突变的类型，有利于婚前指导、产前检查、骨髓移植和基因治疗的研究。

珠蛋白合成障碍性贫血诊断根据遗传性疾病病史，Hb电泳可查出各种血红蛋白成分及各类异常血红蛋白的相对含量，对诊断有重要意义。

除了根据临床表现和上述实验室检查结果进行表型诊断外，基因诊断能在DNA水平，转录（mRNA）和转录后（蛋白）水平上对珠蛋白合成障碍性贫血提出诊断意见。

临床病例：

患者男，15岁，因贫血2年余入院，体格检查：

轻度贫血貌，皮肤轻度黄染，浅表淋巴结不大，肝右肋下3cm可及，脾肋下未及。

血常规：

WBC5.93×109/L，Hb90g/L，RBC4.48×1012/L,PCT239×109/L,MCV61.30fl，MCH20.10pg，MCHC328.00g/L。

肝功：

总胆红素35.5umol/L，直接胆红素10.5umol/L，间接胆红素25.0umol/L。

网织红细胞0.03，异丙醇实验阳性，包涵体实验阳性。

血清铁蛋白325.16ng/mL。

四、异常血红蛋白病

异常血红蛋白病（hemoglobinopathies）是遗传性珠蛋白基因突变导致珠蛋白链氨基酸组成异常而引起的一组遗传性疾病。

1.镰状细胞贫血

镰状细胞贫血（sickle-cellanemia）又称血红蛋白S病（HbS病），包括一组疾病。

是世界上最常见的血红蛋白病。

好发于非洲裔的人群。

为常染色体显性遗传疾病。

由于β基因的第6个密码子中的腺嘌呤被胸腺嘧啶所替换，使β链第6位上的谷氨酸被缬氨酸替换，生成的血红蛋白变异体称为HbS。

HbS在缺氧情况下形成溶解度很低的排列方向与细胞膜平行螺旋形多聚体，达一定的程度时（HbS超过50％），红细胞即发生镰形变，镰形变的红细胞失去正常变形能力，易被淤滞而在血管内外被破坏。

镰形变的红细胞也使血液的黏滞度增加，血流缓慢，引起血管堵塞，加重组织缺氧和酸中毒，导致更多的红细胞镰形变。

在临床上，血红蛋白S病有三种主要形式：

①纯合子状态，即镰状细胞贫血；②杂合子状态，即镰状细胞性状；③血红蛋白S与其他异常血红蛋白的双杂合子状态，包括血红蛋白S-β珠蛋白生成障碍性贫血等。

镰状细胞贫血的临床症状包括两个方面：

①溶血性贫血；②血管堵塞引起的多器官损伤的表现。

患者出生后半年内血红蛋白主要是HbF（α2γ2），故表现无异常。

而后HbF逐渐被HbS替代，症状和体征即逐渐出现。

由于早年发病，患者多有生长和发育不良，易发生感染，有贫血、黄疸和肝、脾大。

心、肺功能常受损。

本病在病情稳定时，患者可耐受贫血及其他临床症状；但感染、代谢性酸中毒等可诱发危象时，则有严重临床表现，甚至导致死亡。

。

杂合子红细胞内HbS浓度较低，除在缺氧情况下一般不发生镰变和贫血，临床无症状。

实验室检查可见如下改变：

（1）血象与骨髓象：

血红蛋白一般为50～100g/L，网织红细胞计数多在10%。

外周血涂片红细胞大小不等，多色性红细胞及嗜碱性点彩红细胞增多，有核红细胞、靶形红细胞、异形红细胞、Howell-Jolly小体均多见。

骨髓红细胞系统增生活跃。

（2）红细胞镰变试验：

呈阳性。

外周血中加20g/L偏重硫酸钠（NaHS2O5）还原剂，诱导低氧环境而产生镰状细胞，制成湿片后，在高倍镜下检查有无镰变细胞出现。

（3）血红蛋白电泳：

显示HbS占80％以上，HbF增多（2％～15％），HbA2正常，HbA减少。

诊断：

①依据病史、家族史、种族及临床表现；②镰变试验阳性；Hb溶解度试验阳性，Hb电泳在HbA和HbA2之间有一较宽的HbS带；③目前采用多聚酶链反应（PCR）和限制性内切酶片段长度多态性（RPlP）方法，或PCR合并寡核苷酸探针（ASO）杂交法，可作出基因诊断。

2.血红蛋白E病

血红蛋白E（hemoglobinE,HbE）是β链的第26位谷氨酸被赖氨酸取代的血红蛋白病。

在东南亚一带常见，为我国最常见的血红蛋白病。

属常染色体不完全显性遗传，包括HbE纯合子、HbE特征和HbE／β珠蛋白生成障碍性贫血三种类型。

临床一般为轻度溶血性贫血，脾不肿大或轻度肿大，呈小细胞低色素性贫血，易感染并使贫血加重。

因类型不同，其临床表现轻重不一，实验室检查结果也有差异。

实验室检查表现如下：

（1）呈小细胞低色素性贫血，血片中靶形红细胞明显增多；网织红细胞轻度增加；红细胞渗透脆性减低。

（2）血红蛋白电泳：

可见HbE明显增高，有的病例HbF也增高。

（3）因HbE不稳定，异丙醇沉淀试验阳性和热变性试验弱阳性；变性珠蛋白小体检测（煌焦油蓝法）和变性珠蛋白小体生成试验阳性。

诊断：

①HbE纯合子：

轻度贫血，脾轻度肿大，易感染；血片中靶形红细胞可达25％～75％，血红蛋白电泳，HbE高达90％以上。

②血红蛋白E特征：

是HbA和HhE基因杂合子，一般无临床症状，血片中有少量靶形红细胞；血红蛋白电泳，HbE约30％～45％。

③HbE／β珠蛋白生成障碍性贫血：

是HbE和β珠蛋白生成障碍性贫血基因的双重杂合子，其临床表现与β珠蛋白生成障碍性贫血重型相似；血红蛋白电泳，HbE约60％～80％，HbF为15％～40％。

五、慢性感染性贫血

慢性感染和炎症可以发生贫血，以结核、类风湿关节炎、克隆氏病、亚急性细菌性心内膜炎、溃疡性结肠炎为最常见。

其特征是2/3患者是正细胞性贫血，1/3的患者为小细胞性贫血；血清铁水平降低而储存铁增加。

贫血的主要原因为①病原微生物和/或炎症组织释放的毒素使红细胞生成素释放减少和骨髓对红细胞生成素反应迟钝；②吞噬细胞固定储存铁，不能与转铁蛋白迅速进行交换，使铁被排除在正常的铁循环之外，而致血红蛋白的合成减少；③某些红细胞外在因素导致红细胞寿命缩短等。

临床症状主要取决于原发病。

一般为中度贫血，且发展缓慢。

贫血早期呈正细胞正色素性，后呈小细胞低色素性，网织红细胞大致正常。

骨髓粒红比值正常或红细胞系统增生减低；骨髓铁染色外铁增多，幼红细胞内铁降低。

血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度均降低是本病的特点。

临床病例：

患者男，65岁，因气喘、咳嗽半月余入院，体格检查：

颈部可触及黄豆大小淋巴结，肝脾未及。

血常规：

WBC14.7×109/L，Hb97.9g/L，RBC3.11×1012/L,PCT655×109/L,MCV.68fl，MCH31.45pg，MCHC311.800g/L。

ESR93mm/h，CRP103mg/L。

网织红细胞0.015，X线检查：

双侧肺部阴影。

总之，小细胞低色素贫血是一类疾病的血细胞表现。

它们各有其临床及实验室特征，其鉴别的实验室特征见下表。

其实验室诊断与鉴别诊断的路径图见下图。

表2-6小细胞性贫血的实验室特征

疾病

血液学发现

骨髓铁

SFSF

SI

TS

TF

sTfR

缺铁性贫血

MCV↓MCH↓

↓

↓

↓/N

↓

↑

↑

铁粒幼细胞性贫血

MCV↓MCH↓

↑

环形铁粒幼

红细胞＞15%

↑

↑

↑

↓

↓

珠蛋白生成障性贫血

MCV↓MCH↓Ret↑

靶形RBC

Hb电泳异常

↑/N

N/↑

↑/N

↑/N

N

↑

慢性感染性贫血

MCVN/↓MCHN/↓

N/↑

部分病例内铁↓

↑

↓/N

N/↓

N/↓

N

注：

↓=减低，↑=增高，N=正常，SF=铁蛋白，SI=血清铁，TS=运铁蛋白饱和度，TF=运铁蛋白，sTfR=运铁蛋白受体，MCV=平均红细胞体积,MCH=平均红细胞血红蛋白含量Ret=网织红细胞

小细胞性贫血的实验室诊断思路图