第22章抗心律失常药.docx

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第22章抗心律失常药

【授课时间】2010年4月15日【授课对象】五年制临床医学本科

【授课教师】段小毛【授课时数】2学时

【目的与要求】

1．熟悉心律失常的心肌电生理机制；

2．掌握抗心律失常药物的基本电生理机制

3．掌握抗心律失常药物的药理作用、临床应用及主要不良反应

【授课重点】

1．正常心肌电生理与心律失常产生机制；

2．抗心律失常药物作用机制

3．奎尼丁、利多卡因、苯妥英钠、普罗帕酮、普奈洛尔、胺碘酮；、

维拉帕米药理作用、临床应用及主要不良反应。

【授课难点】

1．心律失常产生的生理机制，

2．抗心律失常药物作用机制，

【教学内容】

一、概念；

正常心率:

窦性心率频率：

60-100次/分

心律失常：

心动节律和频率异常。

分类：

1.缓慢型心律失常:

<60次/分

窦性心动过缓；房室传导阻滞

2.快速型心律失常>100次/分（本章主要介绍的内容）

窦性心动过速；早搏阵发性心动过速；扑动和颤动

二、治疗措施：

1.药物治疗

2.物理治疗（如体外压力感受器刺激，或安装起搏器）

3.手术、介入治疗（如射频消融）等。

三、结果：

药物治疗只能改善，亦可引起心律失常；现代应用射频消融对某些

类型心律失常可达到根治作用。

第一节心脏的电生理学基础

心肌细胞的类型：

1.快反应细胞（快反应电位）：

心房肌，心室肌，浦氏纤维，除极由钠电流介导，速度快，振幅大。

2.慢反应细胞（慢反应电位）：

窦房结，房室结，除极由L-型钙电流介导，速度慢，振幅小。

3.自律细胞:

窦房结，房室结，浦氏纤维

4.非自律细胞:

心房肌，心室肌

药物、静息膜电位对AP的影响：

静息膜电位水平改变影响钠通道的功能状态，也影响动作电位的发生。

静息膜电位值

＞80mv时，钠通道处于可开放状态

＜60mv时，能开放的钠通道数目明显减少，兴奋性降低、传导速度减慢。

如钙通道阻滞药。

正常心肌电生理：

1、心肌细胞膜电位

静息电位-90mv（心室肌、普肯野）

动作电位0相（快速除极）——Na+内流

1相（快速复极期）——K+短暂外流

2相（缓慢复极）——Ca2+和Na+（少量）内流，K+外流

3相（快速复极末期）——K+外流4相（静息期）

非自律细胞的膜电位维持在静息水平，自律性细胞则为自发性舒张期除极。

离子通道：

Na+、Ca2+、K+通道

2、动作电位时程（APD）指0相至3相的时间，为膜电位恢复所需时间，其长短与膜对K+的通透性有关.

3.有效不应期（ERP）当膜电位恢复到-60－-50MV时，细胞才对刺激产生可扩布的动作电位。

它反应快钠通道恢复有效开放所需的最短时间.

有效不应期（ERP）0相——-60mv

绝对不应期（ARP）0相——-55mv

ERP与APD的关系

（1）二者同向关系，ERP在APD内，若APD延长，ERP延长（绝对延长）

（2）ERP相对延长即ERP/APD（利多卡因）

4、膜反应性和传导速度

膜反应性是指膜电位水平与其所激发的0相最大上升速率之间的关系。

它是决定传导速度的重要因素。

高→传导快；低→传导慢，易受到药物的影响。

第二节心律失常发生机制

1.折返（reentry）

概念：

是指一次冲动下传后，又可顺着另一环行通路再次兴奋原已兴奋过的心肌。

是引发快速心律失常的重要机制之一。

单次可表现早搏；多次可表现心动过速（阵发性室上性、室性等）。

图解

分为解剖性折返和功能性折返。

解剖性折返：

当心脏内两点间存在不止一条传导通路，而且这些通路具有不同的电生理特征时容易发生解剖性折返。

如预激综合征。

若发生在房室结或房室之间者，表现为阵发性室上性心动过速；

发生在心房内，表现为心房扑动或心房纤颤。

决定因素：

①存在解剖学环路；

②环路中各部位不应期不一致；③环路中有传导性下降的部位。

功能性折返：

在没有明显解剖环路时即可发生.

如急性心肌梗死后细胞间偶联改变，导致折返型室性心动过速。

折返激动（reentry）发生的机制（图解）

2.自律性升高：

自律性：

组织和细胞在没有外来刺激的条件下，自动发生节律性兴奋。

原因：

①窦房结的功能低下，潜在起博点功能增强，自发性除极速率加快；

②最大舒张电位减小；

③非自律细胞RP减小到－60mV以下，也会出现异常自律性，向周围组

织扩布发生心律失常。

如电解质紊乱（高血钙、低血钾）、药物中毒、交感神经活性增加等。

3.后除极：

是心肌在一个动作电位中继0相除极后所发生的除极。

特点：

频率快，振幅较小，膜电位不稳定，呈振荡性波动，引起异常冲动发放，即触发活动

根据后除极发生的时间不同分为：

早后除极（EAD）：

2相、3相中，为异常性动作电位显著延长所致（Na+、

Ca2+内流）

滞后除极（DAD）：

4相中（Na+内流、Ca2+超载）

4.基因缺陷：

基因突变造成通道功能异常，心肌复极化减慢,Q-T间期延长。

如心动过速并发生晕厥及猝死。

5.心律失常发生的离子靶点假说

心肌细胞膜上存在多种离子通道，如Ina、Ica、Ikr，Ikrs等，通道表达和功能的彼此平衡是心脏功能正常的基础。

若某种通道功能或表达异常时通道平衡被打破，出现心律失常。

第二节抗心律失常药的基本作用机制及分类

一、作用机制

（一）降低自律性：

通过：

降低4相斜率；增加最大舒张电位；上移阈电位；延长APD。

（二）减少后除极与触发活动：

1、减少早后除极；2、减少晚后除极。

（三）消除折返：

1.改变传导性，终止折返激动；

2.延长不应期终止及防止折返的发生，影响不应期的三种情况。

①延长APD、ERP，而以延长ERP更为显著，为绝对延长ERP。

②缩短APD、ERP而以缩短APD更为显著，为相对延长ERP。

③使相邻细胞不均一的ERP趋向均一化。

钠、钾和钙通道阻滞药延长ERP

二、抗心律失常药物的分类四类

I类药：

钠通道阻滞药，

复活时间常数（τrecovery）：

从药物对通道产生阻滞作用到阻滞作用解除的时间。

反映钠通道阻滞药的作用强度。

根据阻滞复活时间常数的长短分：

Ⅰa类：

复活时间常数1-10s，适度阻滞钠，降低Vmax，延长复极

过程，延长ERP更明显。

代表药有奎尼丁、普鲁卡因胺

Ⅰb类：

复活时间常数<1s，轻度阻滞钠通道，轻度降低Vmax，降

低自律性，缩短或不影响APD。

代表药：

利多卡因、苯妥英钠。

Ⅰc类：

复活时间常数>10s，明显阻滞钠通道，显著降低Vmax。

代表药：

普罗帕酮、氟卡尼。

II类药：

β-肾上腺素受体阻断药。

代表药有普萘洛尔等。

III类药：

延长复极（APD）的药物。

胺碘酮、索他洛尔

IV类药：

钙拮抗药。

维拉帕米、地尔硫卓

其他类药：

腺苷。

第四节常用抗心律失常药

一、I类药—钠通道阻滞药

（一）Ｉa类药

奎尼丁Quinidine1918生物碱（金鸡纳树皮）

【药理作用】

1.阻滞Na+通道:

低浓度（1μmol/L）:

阻滞INa、Ikr

较高浓度阻滞Iks、Ikl、ItoJ及ICa（L）.

阻滞激活状态的Na+通道:

降低0相上升速度、动作电位振幅；减慢传导速度；延长ERP；

2.阻滞K+通道，降低浦氏纤维自律性；阻滞Ca2+通道并对心肌有抑制作用。

3.兼有α、β受体阻滞作用。

【体内过程】吸收：

生物利用度70%～80%

分布：

心肌>血浆10～20倍，血浆蛋白结合率：

80%

代谢：

肝氧化（羟基化物仍有活性）

排泄：

肾原型10%～25%；t1/2：

6h、心衰，肝肾疾病延长

【临床应用】广谱抗心律失常药

1.预防和转复心律（心房颤动、心房扑动、室上性和室性心动过速）。

2.治疗频发性室上性和室性早博。

【不良反应】多见，约1/3

1.胃肠反应

2.金鸡纳反应：

患者长期应用奎尼丁可出现头痛、头晕、恶心、腹痛、耳鸣、视力模糊等症状；

3.心脏毒性：

中毒浓度可引起房室和室内传导阻滞等；

4.阻断α受体可引起低血压；

5.抗胆碱作用可增加窦性频率，加快房室传导

【药物相互作用】

苯巴比妥、苯妥英钠（药酶诱导）加速奎尼丁代谢

地高辛合用（降低地高辛清除率）

普萘洛尔、维拉帕米、西米替丁（减慢奎尼丁肝代谢）

双香豆素、华法林（竞争与血浆蛋白结合，↑血药浓度）

普鲁卡因胺（procainamide）

【药理作用】

作用与奎尼丁相似而较弱（能↓自律性，↓传导速度，↑ERP和APD），但无明显抗α受体及抗胆碱作用。

【体内过程】

1.口服1h、肌注0.5-1h、静脉4min血药浓度即达高峰；

2.肝内代谢产物N-乙酰普鲁卡因胺具有明显的Ⅲ类药物作用。

【临床应用】广谱抗心律失常药

1.对心房扑动和心房纤颤：

疗效不如奎尼丁；　　

2.对室性心动过速：

疗效优于奎尼丁；

　3.急性心肌梗死者，口服可预防室性心律失常（猝死）的发生。

对急性心梗所致的室性心律失常首选利多卡因。

【不良反应】

1.心脏抑制（窦性心动过缓，房室传导阻滞）；2.胃肠道（恶心、厌食）

3.过敏反应（皮疹、药热、WBC）

4.系统性红斑狼疮综合征（长期）—关节痛、肌肉痛、胸膜炎、发热等

（二）IB类药物

药物：

利多卡因，苯妥英，美西律

电生理特点：

1、轻度阻Na+,促K+外流2、相对延长ERP

　　　　3、选择希浦纤维和心室肌

用于室性心律失常（窄谱）

利多卡因Lidocaine

局麻药，由于其首过效应大，不宜口服，静脉给药。

显效快，持续时间短。

几乎全部在肝脏代谢，t1/22h。

【药理作用】

1.对激活态和失活态的Na＋通道均有阻断作用，当通道恢复到静息态时阻断作用迅速消除，故对除极化组织作用强；

2.对心房肌Na＋通道阻滞作用弱，因为心房肌细胞APD短，处于失活态的时间短。

3.主要作用于希－浦系统，减慢浦氏纤维的4相除极速率，降低自律性。

4.对心肌梗死区缺血的组织（处于失活态）其阻断作用强。

5.相对延长ERP：

①缩短浦氏纤维和心室纤维的APD和ERP，由于促进K+外流，故缩短APD的程度较ERP缩短明显，相对延长ERP。

②动作电位时程缩短，复极过程加快。

【临床应用】各种室性心律失常：

1.防治急性心肌梗死所致室性心律失常的首选药物；

2.强心苷中毒所致室性心律失常；

3.心脏手术、心导管术、急性心梗，所致室速、室颤、室早。

【不良反应】

1、CNS症状：

头昏、兴奋、激动不安或嗜睡、语言和吞咽障碍、惊厥等。

2、心血管毒性：

窦性心动过缓,房室阻滞、血压下降等—大剂量眼球震颤是利多卡因毒性的早期信号｡

II、III度房室传导阻滞禁用

苯妥英Phenytoin

【药理作用及应用】

1.作用与lidocaine相似，抑制失活态的钠通道，也作用于希‐浦系统，降低浦氏纤维自律性；

2.与强心苷竞争Na+‐K+‐ATP酶，抑制强心苷中毒所致的迟后除极，故特别适用于强心苷中毒所致的室性心律失常；

3.苯妥英不抑制传导，对强心苷引起的伴有房室传导阻滞的室上性心动过速效果更佳。

4.对心梗、心脏手术、麻醉、电复律等引起的室性心律失常亦有效。

【不良反应】

静注速度过快可引起窦性心动过缓、窦性停搏、心室颤动、低血压、呼吸抑制等。

孕妇禁用。

美西律mexiletine

【特点】

1.化学结构和电生理作用均与lidocaine相似，由