第22章抗心律失常药.docx

1、第22章抗心律失常药【授课时间】 2010年4月15日 【授课对象】 五年制临床医学本科【授课教师】 段小毛 【授课时数】 2学时【目的与要求】 1熟悉心律失常的心肌电生理机制；2掌握抗心律失常药物的基本电生理机制3掌握抗心律失常药物的药理作用、临床应用及主要不良反应【授课重点】 1正常心肌电生理与心律失常产生机制；2抗心律失常药物作用机制3奎尼丁、 利多卡因、苯妥英钠、普罗帕酮、 普奈洛尔、 胺碘酮；、 维拉帕米药理作用、临床应用及主要不良反应。【授课难点】 1心律失常产生的生理机制，2抗心律失常药物作用机制，【教学内容】 一、概念；正常心率: 窦性心率 频率：60-100 次/分 心律失常

2、：心动节律和频率异常。分类： 1.缓慢型心律失常: 100次/分(本章主要介绍的内容) 窦性心动过速；早搏阵发性心动过速；扑动和颤动二、治疗措施： 1.药物治疗 2.物理治疗（如体外压力感受器刺激，或安装起搏器） 3.手术、介入治疗(如射频消融）等。 三、结果：药物治疗只能改善，亦可引起心律失常；现代应用射频消融对某些类型心律失常可达到根治作用。第一节 心脏的电生理学基础 心肌细胞的类型：1.快反应细胞（快反应电位）：心房肌，心室肌，浦氏纤维，除极由钠电流介导，速度快，振幅大。2.慢反应细胞（慢反应电位）：窦房结，房室结，除极由L-型钙电流介导，速度慢，振幅小。3.自律细胞 :窦房结，房室结，

3、浦氏纤维 4. 非自律细胞: 心房肌，心室肌 药物、静息膜电位对AP的影响 ： 静息膜电位水平改变影响钠通道的功能状态，也影响动作电位的发生。静息膜电位值 80mv时，钠通道处于可开放状态 60mv时，能开放的钠通道数目明显减少，兴奋性降低、传导速度减慢。如钙通道阻滞药。正常心肌电生理： 1、心肌细胞膜电位 静息电位 - 90mv(心室肌、普肯野) 动作电位 0相（快速除极）Na+内流 1相（快速复极期）K+ 短暂外流 2相（缓慢复极）Ca2+和Na+（少量）内流， K+外流 3相（快速复极末期）K+外流 4相（静息期） 非自律细胞的膜电位维持在静息水平，自律性细胞则为自发性舒张期除极。离子通

4、道： Na+ 、Ca2+ 、K +通道2、动作电位时程( APD)指0相至3相的时间，为膜电位恢复所需时间， 其长短与膜对K+的通透性有关.3.有效不应期( ERP)当膜电位恢复到-60-50MV时，细胞才对刺激产生可扩布的动作电位。它反应快钠通道恢复有效开放所需的最短时间.有效不应期（ERP） 0相 -60mv 绝对不应期 (ARP) 0相 -55mvERP与APD的关系（1）二者同向关系，ERP在APD内，若APD延长， ERP延长（绝对延长） （2）ERP相对延长 即 ERP / APD （利多卡因）4、膜反应性和传导速度 膜反应性是指膜电位水平与其所激发的0相最大上升速率之间的关系。它

5、是决定传导速度的重要因素。高 传导快；低 传导慢，易受到药物的影响。第二节 心律失常发生机制1.折返（reentry） 概念：是指一次冲动下传后，又可顺着另一环行通路再次兴奋原已兴奋过的心肌。是引发快速心律失常的重要机制之一。单次可表现早搏；多次可表现心动过速（阵发性室上性、室性等）。图解分为解剖性折返和功能性折返。 解剖性折返：当心脏内两点间存在不止一条传导通路，而且这些通路具有不同的电生理特征时容易发生解剖性折返。如预激综合征。 若发生在房室结或房室之间者，表现为阵发性室上性心动过速；发生在心房内，表现为心房扑动或心房纤颤。 决定因素： 存在解剖学环路； 环路中各部位不应期不一致；环路中有

6、传导性下降的部位。功能性折返：在没有明显解剖环路时即可发生. 如急性心肌梗死后细胞间偶联改变，导致折返型室性心动过速。 折返激动(reentry)发生的机制（图解）2. 自律性升高：自律性：组织和细胞在没有外来刺激的条件下，自动发生节律性兴奋。原因： 窦房结的功能低下，潜在起博点功能增强，自发性除极速率加快； 最大舒张电位减小； 非自律细胞RP 减小到60 mV以下，也会出现异常自律性，向周围组织扩布发生心律失常。 如电解质紊乱（高血钙、低血钾）、药物中毒、交感神经活性增加等。 3.后除极：是心肌在一个动作电位中继0相除极后所发生的除极。 特点： 频率快，振幅较小，膜电位不稳定，呈振荡性波动，

7、引起异常冲动发放，即触发活动根据后除极发生的时间不同分为：早后除极（EAD）： 2相、3相中，为异常性动作电位显著延长所致（Na+、 Ca2+内流） 滞后除极（DAD）：4相中（Na+内流、Ca2+超载 ） 4.基因缺陷：基因突变造成通道功能异常，心肌复极化减慢,Q-T间期延长。如心动过速并发生晕厥及猝死。5.心律失常发生的离子靶点假说 心肌细胞膜上存在多种离子通道，如Ina、Ica、 Ikr，Ikrs等，通道表达和功能的彼此平衡是心脏功能正常的基础。若某种通道功能或表达异常时通道平衡被打破，出现心律失常。第二节 抗心律失常药的基本作用机制及分类 一、作用机制（一）降低自律性：通过：降低4相斜

8、率；增加最大舒张电位；上移阈电位；延长APD。（二）减少后除极与触发活动：1、减少早后除极；2、减少晚后除极。 （三）消除折返：1.改变传导性，终止折返激动；2.延长不应期终止及防止折返的发生，影响不应期的三种情况。延长APD、ERP，而以延长ERP更为显著，为绝对延长ERP。缩短APD、ERP而以缩短APD更为显著，为相对延长ERP。使相邻细胞不均一的ERP趋向均一化。钠、钾和钙通道阻滞药延长ERP二、抗心律失常药物的分类 四类I类药：钠通道阻滞药，复活时间常数（recovery）：从药物对通道产生阻滞作用到阻滞作用解除的时间。反映钠通道阻滞药的作用强度。 根据阻滞复活时间常数的长短分： a

9、类：复活时间常数1-10s，适度阻滞钠，降低Vmax，延长复极 过程，延长ERP更明显。代表药有奎尼丁、普鲁卡因胺 b类：复活时间常数10s，明显阻滞钠通道，显著降低Vmax。 代表药：普罗帕酮、氟卡尼。II类药：-肾上腺素受体阻断药。代表药有普萘洛尔等。III类药：延长复极（APD）的药物。胺碘酮、索他洛尔IV类药：钙拮抗药。维拉帕米、地尔硫卓其他类药：腺苷。第四节 常用抗心律失常药一、I类药钠通道阻滞药（一）a类药 奎尼丁 Quinidine 1918 生物碱（金鸡纳树皮）【药理作用】 1 .阻滞Na+通道: 低浓度(1mol/L):阻滞INa、Ikr 较高浓度阻滞Iks、Ikl、ItoJ

10、及ICa（L）. 阻滞激活状态的Na+通道:降低0相上升速度、动作电位振幅；减慢传导速度；延长ERP ； 2.阻滞K+通道，降低浦氏纤维自律性；阻滞Ca2+通道并对心肌有抑制作用。 3. 兼有 、受体阻滞作用。【体内过程】 吸收：生物利用度70%80% 分布：心肌 血浆1020倍，血浆蛋白结合率：80% 代谢：肝氧化（羟基化物仍有活性） 排泄：肾原型10%25%； t1/2 ：6 h 、心衰，肝肾疾病延长【临床应用】 广谱抗心律失常药1.预防和转复心律（心房颤动、心房扑动、室上性和室性心动过速）。2.治疗频发性室上性和室性早博。【不良反应】多见，约1/3 1.胃肠反应 2.金鸡纳反应：患者长期

11、应用奎尼丁可出现头痛、头晕、恶心、腹痛、耳鸣、视力模糊等症状； 3.心脏毒性：中毒浓度可引起房室和室内传导阻滞等； 4.阻断受体可引起低血压； 5.抗胆碱作用可增加窦性频率，加快房室传导【药物相互作用】苯巴比妥、苯妥英钠（药酶诱导） 加速奎尼丁代谢地高辛合用（降低地高辛清除率） 普萘洛尔、维拉帕米、西米替丁（减慢奎尼丁肝代谢） 双香豆素、华法林（竞争与血浆蛋白结合，血药浓度）普鲁卡因胺(procainamide)【药理作用】作用与奎尼丁相似而较弱（能自律性，传导速度，ERP和APD），但无明显抗受体及抗胆碱作用。【体内过程】1.口服1h、肌注0.5-1h、静脉4min血药浓度即达高峰；2.肝内

12、代谢产物N-乙酰普鲁卡因胺具有明显的类药物作用。【临床应用】广谱抗心律失常药1.对心房扑动和心房纤颤：疗效不如奎尼丁；2.对室性心动过速：疗效优于奎尼丁； 3.急性心肌梗死者，口服可预防室性心律失常（猝死）的发生。 对急性心梗所致的室性心律失常首选利多卡因。【不良反应】 1.心脏抑制（窦性心动过缓，房室传导阻滞）； 2.胃肠道（恶心、厌食） 3.过敏反应（皮疹、药热、WBC ） 4.系统性红斑狼疮综合征（长期）关节痛、肌肉痛、胸膜炎、发热等（二）IB类药物 药物：利多卡因，苯妥英，美西律电生理特点： 1、轻度阻Na+ ,促K+外流 2、相对延长ERP 3、选择希浦纤维和心室肌 用于室性心律失常

13、（窄谱） 利多卡因 Lidocaine局麻药，由于其首过效应大，不宜口服，静脉给药。 显效快，持续时间短。几乎全部在肝脏代谢，t 1/2 2h。【药理作用】1. 对激活态和失活态的Na通道均有阻断作用，当通道恢复到静息态时阻断作用迅速消除，故对除极化组织作用强；2. 对心房肌Na通道阻滞作用弱，因为心房肌细胞 APD短，处于失活态的时间短。 3. 主要作用于希浦系统，减慢浦氏纤维的4相除极速率，降低自律性。4. 对心肌梗死区缺血的组织（处于失活态）其阻断作用强。 5.相对延长ERP： 缩短浦氏纤维和心室纤维的APD和ERP，由于促进K+外流，故缩短APD的程度较ERP缩短明显，相对延长ERP。

14、 动作电位时程缩短，复极过程加快。 【临床应用】各种室性心律失常：1. 防治急性心肌梗死所致室性心律失常的首选药物； 2. 强心苷中毒所致室性心律失常； 3. 心脏手术、心导管术、急性心梗，所致室速、室颤、室早。 【不良反应】 1、CNS症状：头昏、兴奋、激动不安或嗜睡、语言和吞咽障碍、惊厥等。 2、心血管毒性：窦性心动过缓,房室阻滞、血压下降等大剂量眼球震颤是利多卡因毒性的早期信号 II、III度房室传导阻滞禁用 苯妥英 Phenytoin 【药理作用及应用】 1. 作用与lidocaine相似，抑制失活态的钠通道，也作用于希浦系统，降低浦氏纤维自律性； 2.与强心苷竞争Na+K+ATP酶，抑制强心苷中毒所致的迟后除极，故特别适用于强心苷中毒所致的室性心律失常； 3.苯妥英不抑制传导，对强心苷引起的伴有房室传导阻滞的室上性心动过速效果更佳。 4.对心梗、心脏手术、麻醉、电复律等引起的室性心律失常亦有效。【不良反应】 静注速度过快可引起窦性心动过缓、窦性停搏、心室颤动、低血压、呼吸抑制等。孕妇禁用。 美西律mexiletine【特点】 1.化学结构和电生理作用均与lidocaine 相似，由