经皮导管射频消融去肾脏交感神经术RDN治疗难治性高血压全文.docx

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经皮导管射频消融去肾脏交感神经术RDN治疗难治性高血压全文

2021经皮导管射频消融去肾脏交感神经术RDN治疗难治性高血压（全文）

  高血压是影响心血管事件发生和预后的独立危险因素，有效控制高血压可预防或延迟脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、肾功能不全等并发症，从而降低心血管病并发症的风险。

  目前，国际上高血压的诊断标准不尽相同。

我国学者将成人高血压定义为在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量诊室血压，收缩压（SBP）≥140mmHg和（或）舒张压（DBP）≥90mmHg{中国高血压防治指南修订委员会,2019#1}。

SBP≥140mmHg和DBP＞90mmHg为单纯收缩期高血压。

患者既往有高血压史，目前正在使用降压药物，血压虽然低于140/90mmHg，仍应诊断为高血压[1]。

近几十年，高血压药物治疗发展迅速，实现了对部分患者血压的有效控制，但仍有部分高血压患者虽然在生活方式改善的基础上，联合使用了包括利尿剂在内的三种足量降压药，血压仍不能达标或需服用≥4种降压药物诊室血压才能达到目标水平，这类患者被称为顽固性高血压（RH）[1,2]。

鉴于顽固性高血压目前药物难于控制且部分患者药物治疗几近无效，靶器官受损进展迅猛，因此业界对其发病机制及干预措施进行了不懈的探索。

在此过程中，许多新型的非药物干预手段应运而生，而其中最引人注目的当属经皮导管射频消融去肾脏交感神经术（RDN）[3]。

一、RDN的降压机制

  17世纪ThomasWillis首先发现了肾交感神经系统，19世纪欧洲生理学家将这些神经命名为“升压神经”[4]。

肾交感神经系统分为传入神经和传出神经，两种神经均途径肾动脉外膜[5]。

传入神经纤维末梢分布于肾盂、血管和皮髓质结缔组织，主要由两种感受器，即机械感受器与化学感受器，以传递来自肾内机械及化学感受器兴奋时的传入信息。

传入神经神经元位于同侧背根神经节T6~L4，进入脊髓后，上行纤维投射位于中枢神经系统的延髓腹外侧区、孤束核、下丘脑室旁核等区域，从而调控全身的交感神经活性，促进神经垂体释放血管紧张素和催产素，通过调节体循环阻力直接导致血压升高[6]。

  肾交感神经的传出纤维来自胸、腰交感干（T8~L1）的节后神经纤维，与肾动脉伴行，传出神经节后纤维呈藤蔓状缠绕于肾动脉外膜，进入肾门，分成较小的分支，进入皮质及髓质[7]，主要分布在肾小球入球动脉、出球动脉、近端肾小管、远端肾小管、髓袢升支粗段以及球旁器。

肾交感神经传出纤维将刺激信号从中枢神经系统传递到肾脏，通过肾交感神经末梢释放去甲肾上腺素（norepinephrine，NE），兴奋β1受体促进肾素释放，从而激活肾素－血管紧张素系统；兴奋α1Ｂ受体，激活小管上皮细胞钠泵，使近端小管重吸收钠水增多；兴奋α1Ａ受体，使肾动脉收缩，肾血流量减少，肾小球滤过率下降。

研究还发现肾皮质内亦存在一种多巴胺能神经纤维，其末梢释放多巴胺，尤其与肾小球周围血管网功能关系密切[8]。

传出神经和传入神经组成同一神经束环绕肾血管壁周围，这种亲密的解剖结构暗示两者功能上的密切关系：

传出神经活性增强可升高传入神经活性，反过来抑制传出神经，导致其活性下降，即抑制性肾－肾反射。

两者之间的相互作用生理上调控传出神经活性以保持钠平衡，然而在病理状态下，抑制性反应转为兴奋性，导致传出神经持续激活，从而参与高血压的形成、维持和恶化[6]。

  RDN降低血压的机制尚未完全明确，可能与其完全和永久离断肾交感传出及传入神经有关。

通过阻断肾交感传出神经，从而抑制肾小管对钠的重吸收，降低肾血管阻力及肾素的分泌；阻断肾交感传入神经，可抑制肾交感神经对下丘脑的反射刺激，进而抑制包括肾脏在内的全身交感神经的活性，抑制交感神经及RAAS系统的激活，从而降低血压[9]。

另外由于长期交感神经系统的过度激活与代谢综合征、心功能不全、心律失常、慢性肾脏病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等疾病的发生发展密切相关[10－12]，因此近年来RDN不仅用于顽固性高血压，也在试用于这些长期交感神经系统的过度激活相关疾病的治疗。

二、RDN治疗高血压的技术迭代与现状

  去交感神经治疗高血压最早见诸于上世纪初期。

1924年，Papin和Ambard首次在人体上进行外科去肾脏神经术[13]。

1934年，Page和Heuer采用外科双侧肾脏交感神经去除术治疗严重的原发性高血压[14]。

应用传统外科手术方法去交感神经虽然可以显著降低患者血压，但此方法创伤大、围术期病死率高，还存在各种远期并发症，如无汗症、体位性低血压、直立性心动过速、胃肠道功能紊乱、四肢冰冷、尿失禁、神经性背痛、性功能障碍等[15]。

后因上世纪60年代新的有效降压药物逐渐问世，这一方式逐渐失去优势，最终彻底淘汰。

外科手术虽然已不再广泛使用，但却在临床上证实了肾脏交感神经切除术是一种有效的血压控制手段。

随着血管介入微创技术的发展，终于在半个多世纪后，古老的外科手术去交感神经治疗方法，通过经皮导管肾动脉神经射频消融术（RDN）涅槃重生。

  2009年，Krum等人开展了一项具有开创意义的临床研究（SymplicityHTN－1）[16]，该研究共纳入45例顽固性原发性高血压患者，分别来自澳大利亚和欧洲的5个临床研究中心。

随访结果显示，患者在RDN术后的第1、3、6、9和12个月的平均诊室血压分别下降了14/10、21/10、22/11、24/11和27/17mmHg，该结果初步验证了RDN治疗高血压的疗效及安全性。

随后，Esler等人开展了一项多中心RCT研究（SymplicityHTN－2）[17]，来比较射频消融与单纯药物治疗的疗效差异。

术后6个月随访发现，RDN治疗组（n=52）平均诊室收缩压下降11mmHg，而对照组（n=54）平均收缩压仅下降3mmHg（P＜0.05），RDN治疗高血压的疗效得到了进一步的肯定。

但是该研究在设计上未使用盲法，未设置假手术组，因此可能存在安慰剂效应。

为排除安慰剂效应，SymplicityHTN－3随即开展[18]，该研究设计更为完善，采用了随机、假手术对照、单盲的设计方法，并且规模更大。

研究共纳入535例顽固性高血压患者，RDN组364名，假手术组171名。

术后6个月随访，RDN组和假手术组的平均诊室收缩压分别下降6.8和4.8mmHg（p=0.98），其表明RDN的降压疗效并不显著。

SymplicityHTN－3得到的阴性结果无疑为RDN治疗高血压的前景蒙上了一层阴霾，也使得当时许多其它射频消融设备如EnligHTN、Vessix、OneShot（图1c－e）等研发中止。

  对于SymplicityHTN－3所得到的阴性结果，有学者认为术者技术生疏以及消融设备限制导致术中肾动脉神经消融不彻底是其主要原因之一。

该研究使用的是第一代RDN设备SymplicityFlex（图1a），其缺点是只能依靠单电极进行射频消融，操作困难且消融不完全。

由此，第二代RDN设备SymplicitySpyral（图1b）做出了改进，在消融导管顶端安装了4组电极，呈螺旋形分布，可同时完成绕肾动脉360°的4个位点的消融，使消融更为彻底。

2017年发表的一项小型临床研究中，消融肾动脉分支（n=25）相比单纯消融肾动脉主干（n=26），平均SBP降低幅度惊人（22.6mmHgvs.9.4mmHg；p=0.03）[19]。

这种差异很可能源于肾神经解剖结构特点，组织学研究发现肾动脉近端及中间段的管壁内侧面3mm内交感神经的累计百分比＜50％，而远端却高达75％。

虽然肾动脉近端及中间段交感神经分布比重大，但神经距离肾动脉内膜远，消融时热量难以到达，因此消融不完全；肾动脉远端的神经分布所占比重小，但神经更贴近动脉壁内侧面，因而消融更为彻底[20,21]。

而SymplicityHTN－3采用的是肾动脉主干消融。

针对肾神经的解剖学特点，RDN的手术方式也相应进行了改进，将肾动脉主干远端及分支也纳入了消融范围。

  2017年ESC会上公布了期待已久的SpyralHTN－OFFMED研究结果。

该研究为RDN降压的有效性提供了确切的生物学证据。

该研究是一项多中心、随机、假手术对照、单盲的临床试验，是验证RDN能否降低血压的原理证明研究。

研究纳入不服用药物的高血压患者（SBP150－180mmHg，DBP≥90mmHg，24h平均SBP140－170mmHg），同时通过全程监测血液或尿液标本以确保患者未服用降压药物。

该研究的最大特点是，第一，排除了受试者改变降压药对血压变化造成的干扰；第二，使用是SymplicitySpyral多极射频消融导管，使消融更为完全；第三，消融手术方式进行改进，将肾动脉主干远端及分支也纳入了消融范围，每例受试者的消融点数高达44个，平均每侧肾脏为22个点，主干平均9个点，剩下的消融点都在分支上完成。

对入组的80例受试者（RDN组38例，假手术组42例）数据进行中期分析发现，术后3个月，RDN组相比假手术组，24小时平均SBP和DBP分别下降5mmHg（p=0.0414）和4.4mmHg（p=0.0024），达到预设的目标值（24h平均SBP下降≥5mmHg）[22]。

与SpyralHTN－OFFMED研究互补，SpyralHTNON－MED研究纳入稳定服用1－3种降压药物而血压仍然不达标的患者（SBP150－180mmHg，DBP≥90mmHg，24h平均SBP140－170mmHg），结果表明，术后6个月与基线相比，RDN组（n=38）相比假手术组（n=42）平均SBP降低7.4mmHg（p=0.0051），平均DBP降低4.1mmHg（p=0.0292）[23]。

该研究进一步肯定了RDN的降压效果，但研究仍具有一定局限性，即样本量相对较小，评估复合心血管事件的随访时间较短，远期疗效尚不明确。

  虽然SPYRALHTN－OFFMED研究为RDN降压有效性提供了确切的生物学证据，但是通过分析受试者血压变化趋势发现，RDN组38例受试者中有10例血压并无应答，甚至有几例患者术后血压较术前反而显著升高达15－30mmHg。

RDN治疗后不同的血压反应，包括术后血压下降、血压基本不变，以及血压进一步升高，提示着RDN降压疗效存在不确定性，这可能与消融的肾神经种类及功能相关。

Marat等人[25]认为，肾神经中可能存在交感兴奋性神经纤维（sympatho－stimulatoryfibers）、交感抑制性神经纤维（sympatho－inhibitoryfibers）以及中性神经纤维（neutralfibers），消融交感兴奋性神经纤维将使血压下降，消融交感抑制性神经纤维将使血压升高，而消融中性神经纤维血压基本无变化，因此导致既往非选择性肾神经消融治疗疗效不稳定。

由此Marat等人[24]提出RDN的新理念：

术中仅消融交感兴奋性神经纤维，避免消融交感抑制性神经纤维，即选择性肾神经消融。

通过肾神经电刺激能够区分不同类型神经纤维，指导实现选择性消融。

2016年国内开展的一项多中心、随机对照、双盲研究（SMART研究），就是采用电刺激标测指导的肾动脉神经消融方法，以验证选择性肾神经消融的疗效，目前RCT研究正在进行中。

  除了SymplicityFlex、SymplicitySpyral多极射频消融导管消融设备，还涌现了其它多种消融装置：

1）血管内超声消融设备Paradise（图1f），其导管顶端由圆柱形超声换能器及周边密封水囊组成，因超声波具有良好的组织穿透性，从换能器发出的超声波可穿透球囊内液体到达血管组织，环状线性消融肾动脉交感神经。

为避免造成内层血管损害，球囊中循环流动冷水以冷却血管。

RADIANCE－HTNSOLO研究比较了超声消融与射频消融的降压疗效，结果显示，术后3个月时超声RDN降压效果明显优于单纯肾动脉主干射频消融，但较肾动脉主干+分支射频消融降压效果无明显差异[25]。

这提示超声RDN穿透性较好，消融更为彻底，因而无需进行分支消融。

2）化学消融设备Peregrine（图1g），利用3根微型针头刺破肾动脉，向肾动脉外膜注射无水乙醇以损坏肾交感神经，目前已有小规模研究证实其效果[26]，RCT研究正在进行中；3）由我国自主研发的深低温冷冻消融去肾动脉交感神经系统CryoFocus，以－68℃以下低温可造成细胞不可逆损伤为理论基础，通过将液氮作为冷冻载体，采用环面消融（360°消融），消融更加彻底，同时通过冷冻消融的内皮损伤更小，肾血管及周围组织修复快，不易导致血栓形成[27]。

目前RCT研究正在进行中。

三、RDN临床推广应用面临的挑战与机遇

  随着RDN研究的深入、消融设备及消融方法的不断创新与改进，RDN的降压疗效已得到验证，但距离RDN正式投入临床应用，还有一段较为漫长的道路。

RDN目前仍面临较多问题待攻克：

1）需进行更长期的大规模RCT研究确定RDN降压的长期疗效及安全性；2）深入探究RDN降压的机制，以优化RDN治疗的疗效；3）建立一套完整的评估技术用于确定RDN术中肾动脉失神经的程度，判定消融终点。

高频电刺激神经技术显示了在肾神经定位标测及确证消融效果的作用，但是刺激反应的血压观测受到诸多如呼吸、活动、紧张、疼痛等因素的影响，使得刺激反应的判定复杂而困难。

Qian等人[28]进行的一项动物实验，在血管内导管射频消融术毕通过血管内导管电刺激主动脉肾神经节，观察动脉压及肾血管收缩变化，能有效确定肾神经消融终点，但该技术尚未进行人体试验，未来仍需RCT研究进一步探索与证实。

4）RDN适应症有待拓展，目前RDN已从难治性高血压的小圈子中突围而出，在轻中度高血压人群中也显示了疗效。

未来的研究不应再局限于原发性高血压的治疗，继发性高血压如肾性高血压、原发性醛固酮增多症，以及代谢综合征等，都可能是潜在的获益人群。

  综上所述，RDN在新世纪通过微创导管手术重新面世以来，已经历了十多年的发展历程，不管是对肾神经的解剖及生理功能，还是对神经内分泌体液系统病理生理机制的认识，都已经获得了长足的进展；同时RDN手术适应症、手术原理、方法、设备和临床试验方案的不断改进和迭代，也使得RDN的疗效越来越好，RDN的多效性也获得了越来越多的关注和研究，虽然还有种种困难和质疑，但随着众多RDN临床试验的不断开展，相信RDN的临床推广指日可待。