依折麦布生产工艺选择及原料成本核算大学论文.docx

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依折麦布生产工艺选择及原料成本核算大学论文

XXXXXXXX

毕业设计

课题名称：

依折麦布生产工艺选择及原料成本核算

专业：

生化制药技术

班级：

XXXXXXX

学生姓名：

XX

指导教师：

XXX

2012/2013学年度第二学期

依折麦布生产工艺选择及原料成本核算

（生化系制药专业作者姓名：

XXX）

摘要：

本文在查阅大量文献资料基础上对依折麦布合成的工艺方法进行了综合分析，确定了一条具有依折麦布可行性的工艺路线。

以4-溴丁酸乙酯为原料，先将4-溴丁酸乙酯和三苯基膦在甲苯溶液反应得到（4-乙基-4氧代丁基）三苯基溴化膦（31），化合物31在氮气保护下，与对氟苯甲醛加成后水解得到（Z）-5-（4-氟苯基）戊-4-烯酸（32）；化合物32先用特戊酰氯酰氯化，然后在无水氯化锂作用下（S）-4-苯基-2-噁唑烷酮酰胺化得到（S，Z）-3-[5-（4-氟苯基）戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮（33）；化合物33在低温下和N，N-二异丙基乙基胺作用下与四氯化钛和钛酸四异丙酯络合物偶联得到（S）-3-（（R,Z）-2-{（S）-[4-（苄氧）苯基]（氟苯酰胺）甲基}-5-（4-氟苯基）戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮（34）；化合物34在BSA和TBAF·3H20作用下关环得到（3R,4S）-4-[4-苄氧基]苯基]-1-（4-氟苯基）-3-[5-（4-氟苯基）-3-[（Z）-3-（（4-氟苯基）烯丙基]氮杂环丁烷-2-酮（35）；化合物35在氮气保护下经Waker-Tsuji氧化得到（3R,4S）-4-[4-苄氧基]苯基]-1-（4-氟苯基）-3-[3-（4-氟苯基）-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮（17）；化合物17在低温条件下,用硼烷二甲硫醚为还原剂经（R）-2-甲基-CBS-恶唑硼烷催化手性还原得到（3R,4S）-4-[4-苄氧基]苯基]-1-（4-氟苯基）-3-[（S）-3-（4-氟苯基）-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮（18）；化合物18最后经Pd/C氢化得到了依折麦布。

本文在确定该工艺路线的基础上对依折麦布行物料衡算，估算生产1kg依折麦布消耗的原料成本，进而作经济合理性分析，为是否有利于投产提供参考依据。

关键词：

依折麦布生产工艺手性还原物料衡算

依折麦布生产工艺选择及原料成本核算

1.药品名称综述

1.1化学名：

1-（4-氟苯基）-3（R）-[3-（4-氟苯基）-3（S）-羟丙基]-4（S）-（4-羟苯基）-2-吖丁啶（氮杂环丁烷）酮

1.2英文名称：

Ezetimibe

1.3结构式：

1.4分子式：

C24H21F2NO3

1.5分子量：

409.4

1.6介绍药物：

动脉粥样硬化是种常见病多发病己经成为危害人类健康的一大杀手血瞳中脂肪和胆商醇含量过高是引发该病的重要因素因此有效地降低胆固醇对于预防和治疗动脉粥样硬化盈其诱发痴摘具有重要意义目前用于临床的治疗高胆固醇血症的药物主要是他汀类药暂．该药的作用方式是抑制体自胆固醇的合成Ezetimibe是一种新型抗高血脂药，其作用方式是抑制外源性胆固醇的吸收，在作用机制上与他汀类药物形成互补，因此突破其合成关键技术，开发出适合制药生产的音理的工艺路线非常重要。

1.7合成路线：

路线一:

是（4S）-羟基四氢呋喃-2-酮（4）和N-（4-氟苯基）-4-苄氧基苯亚甲胺（5）与胺化二异丙基锂在-78℃下环合，经高碘酸钠氧化，再和对氟苯乙酮和氯代三甲基硅烷在四氯化钛的作用下偶联得到（7）的缩合物（8），8脱水得到（3R，4S）-（9），9在Pd/C作用下在一定压力的H2下脱苄基得到（10），然后在（R）-2-甲基-CBS-恶唑硼烷为手性催化剂，硼化氢和二甲硫醚为还原剂，在-20到-30℃下手性催化得到依折麦布

（1）。

也可先进行手性催化还原，然后用一定压力下的H2还原得到依折麦布

（1）

路线二：

是4-（氯甲酰基）丁酸甲酯（11）与手性助剂（S）-4-苯基-2-噁唑烷酮（12）酰胺化反应得到（13），13在四氯化钛的催化下与（5）偶联得到（14），后经LiOH碱水解，草酰氯酰氯化、与格氏试剂在ZnCl2、Pd（PPh3）4的作用下得到（3R,4S）-4-[4-苄氧基]苯基]-1-（4-氟苯基）-3-[3-（4-氟苯基）-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮（17）。

最后经（R）-2-甲基-CBS-恶唑硼烷催化手性还原，后加压氢化脱苄基后得到依折麦布

（1）。

路线三：

以（E）-5-（4-氟苯基）戊-4-烯酸经氯化亚砜酰氯化，与手性助剂12酰胺化，与四氯化钛偶联，在TBAF作用下关环，然后通过Waker-Tsuji氧化得到（17）,最后经（R）-2-甲基-CBS-恶唑硼烷手性还原，后加压氢化得到依折麦布

（1）。

路线四：

是以氟苯（24）和戊二酸酐（23）经傅氏反应得到5-（4-氟苯基）-5-氧代戊酸（25），酰氯化，与化合物12酰胺化反应得到化合物27，再通过手性催化剂（R）-2-甲基-CBS-恶唑硼烷手性还原得到手性醇化合物（28），然后在二异丙基乙基胺的作用下与四氯化钛缩合，经三甲基氯硅烷保护羟基和酚羟基，再在TBAF和BSA关环水解脱保护得到依折麦布

（1）。

1.8课程任务：

本课题的主要任务就是通过查阅文献，比较分析找出一条较为合适的路线，并确定该工艺路线的工艺条件，在该工艺条件的基础上，通过对各投入物料的成本计算出生产1kg依折麦布所消耗的成本以及该药产生的经济效益。

2．依折麦布生产工艺路线选择及工艺条件

2.1比较工艺路线

路线一：

该方法起始原料化合物4比较昂贵，且性质不稳定，放置时间久容易变质。

另外涉及低温反应、中间体的醛极不稳定，手性催化还原还得运用工业上尽量避免的手性柱色谱进行分离，给其工业化带来了一定的难度。

路线二：

该方法涉及格氏反应和手性柱色谱进行拆分分离，另外Pd（PPh3）4价格昂贵，条件较苛刻，其无论从工艺放大还是实验操作都比较困难。

路线三：

该方法工艺复杂，由于两次用到柱色谱分离，收率也不到10%，路线较长给工业化带来了一定的不便。

路线四：

该方法看似比较合理，但受到专利的限制。

通过对以上各条路线的分析，由于合成依折麦布的路线较长，困难也较大，四条路线总体收率都不到10%。

大都存在较长的合成步骤、严格的反应条件、较低的收率、较高的成本。

2.2选出工艺路线：

本文拟采用以下方法合成最终产物依折麦布，具体方法如下：

先将4-溴丁酸乙酯和三苯基膦在甲苯溶液反应得到（4-乙基-4氧代丁基）三苯基溴化膦（31），化合物31在氮气保护下，与对氟苯甲醛加成后水解得到（Z）-5-（4-氟苯基）戊-4-烯酸（32）；化合物32先用特戊酰氯酰氯化，然后在无水氯化锂作用下（S）-4-苯基-2-噁唑烷酮酰胺化得到（S，Z）-3-[5-（4-氟苯基）戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮（33）；化合物33在低温下和N，N-二异丙基乙基胺作用下与四氯化钛和钛酸四异丙酯络合物偶联得到（S）-3-（（R,Z）-2-{（S）-[4-（苄氧）苯基]（氟苯酰胺）甲基}-5-（4-氟苯基）戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮（34）；化合物34在BSA和TBAF·3H20作用下关环得到（3R,4S）-4-[4-苄氧基]苯基]-1-（4-氟苯基）-3-[5-（4-氟苯基）-3-[（Z）-3-（（4-氟苯基）烯丙基]氮杂环丁烷-2-酮（35）；化合物35在氮气保护下经Waker-Tsuji氧化得到（3R,4S）-4-[4-苄氧基]苯基]-1-（4-氟苯基）-3-[3-（4-氟苯基）-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮（17）；化合物17在低温条件下,用硼烷二甲硫醚为还原剂经（R）-2-甲基-CBS-恶唑硼烷催化手性还原得到（3R,4S）-4-[4-苄氧基]苯基]-1-（4-氟苯基）-3-[（S）-3-（4-氟苯基）-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮（18）；化合物18最后经Pd/C氢化得到了依折麦布。

合成路线如下图所示：

2.3选中工艺路线的工艺条件：

2.3.1（4-乙基-4氧代丁基）三苯基溴化膦（31）的制备

将4-溴丁酸乙酯（60.4g,281.0mmol）和三苯基膦（68.6g,261.0mmol）和250mL甲苯依次加入500mL的三口烧瓶中,在氮气保护下加热回流16h，将反应液冷却至室温，过滤后，用100mL热的甲苯和80mL热的正己烷洗滤饼。

得白色固体化合物31（117.3g,93.0%）。

2.3.2（Z）-5-（4-氟苯基）戊-4-烯酸（32）的制备

将化合物31（10.5g,23.7mmol）溶解在30mL无水THF中，在氮气保护下，于10℃加入双（三甲基硅基）氨基钠（12.5mL,25.0mmol,2mol/L的无水THF溶液）。

搅拌30min后，加入对氟苯甲醛（2.6g,21.0mmol），后升至室温，反应4h后。

移至冰浴下，滴加4mol/L的氢氧化钠溶液10ml，在室温下反应12小时后，倒入分液漏斗中，加入100mL水和200mL乙醚中，分层。

水相用50mL乙醚萃取。

水层用4mol/L的盐酸溶液调至PH为2～3。

用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥。

过滤后，浓缩，用100mL正己烷重结晶得到白色固体化合物32（3.6g,92.8%）。

2.3.3（S，Z）-3-[5-（4-氟苯基）戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮（33）的制备

将化合物32（2.3g,10.2mmol）的溶解在20mL二氯甲烷中，冷却至0℃，缓慢依次滴加三乙胺（2mL）和特戊酰氯（0.8mL），升温至回流，反应3h。

后加入（S）-4-苯基-2-噁唑烷酮（12）（2.0g,12.2mmol），然后加入无水氯化锂（0.8g），反应4h后，用饱和氯化铵淬灭反应，有机层依次用40mL的柠檬酸（10%）、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤后，浓缩，后用乙酸乙酯：

正己烷=1：

6的溶液重结晶得白色固体化合物33（3.7g,95.0%）。

2.3.4（S）-3-（（R,Z）-2-{（S）-[4-（苄氧）苯基]（氟苯酰胺）甲基}-5-（4-氟苯基）戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮（34）的制备

将化合物33（1.0g,3.0mmol）的溶解在干燥的50mL二氯甲烷中，在氮气保护下，降温至-20℃，加入1mol/L四氯化钛（3.3mL），10min后加入钛酸四异丙酯（1.6mL），15min后加入DIPEA（0.9mL），搅拌30min后，加入（E）-N-4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯基胺（1.3g,3.6mmol），反应4h后，加入1mL冰醋酸，后升温至0℃，加入1mol/L的浓硫酸1mL，搅拌30min。

水层用10mL二氯甲烷萃取两遍合并有机相，先用40mL饱和食盐水洗两次，在用40mL饱和碳酸氢钠洗三次，之后用40mL饱和食盐水洗一次。

无水硫酸钠干燥。

过滤后，浓缩，用乙醇重结晶得白色固体化合物34（1.3g,65.0%）。

2.3.5（3R,4S）-4-[4-苄氧基]苯基]-1-（4-氟苯基）-3-[5-（4-氟苯基）-3-[（Z）-3-（（4-氟苯基）烯丙基]氮杂环丁烷-2-酮（35）的制备

在三口烧瓶中，将化合物34（4.9g,0.8mmol）加入50mL甲苯，氮气保护下，搅拌15min后，加入BSA（3.7mL，15mmol）,在室温下搅拌30min后，TBAF·3H20（118.0mg,0.1mmol）加入其中，在50℃搅拌4h后，加入1mL冰乙酸和2mL甲醇。

10min后将反应液浓缩，后加入200mL乙酸乙酯，分液，有机层分别用5%的碳酸氢钠，水，饱和食盐水各洗两次。

无水硫酸钠干燥，过滤后，浓缩，用乙醇重结晶得白色固体化合物35（2.8g,75.2%）。

2.3.6（3R,4S）-4-[4-苄氧基]苯基]-1-（4-氟苯基）-3-[3-（4-氟苯基）-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮（17）

在氮气保护下，将Pd（OAC）2（1.0mg,4mmol）,苯醌（2.3g,21.0mmol）和1mL70%的HClO4溶解在35mL乙腈，搅拌20min后，加入3.5mL水。

5min后，加入化合物35（6.3g,14mmol）的35mL乙腈溶液中（此溶液预先在氮气保护下搅拌30min），反应4h后，加入70%HClO41mL，在室温搅拌12h后，加入50mL乙酸乙酯，分液，水层用20mL乙酸乙酯萃取两遍，合并有机层，后依次用水和饱和食盐水洗两次。

再用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩，得油状物化合物17（6.0g,86.0%）。

2.3.7（3R,4S）-4-[4-苄氧基]苯基]-1-（4-氟苯基）-3-[（S）-3-（4-氟苯基）-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮（18）

在氮气保护下，将（R）-2-甲基-CBS-恶唑硼烷（960.0mg,3.1mmol）和化合物17（7.6g,15.3mmol）溶解在80mL的无水四氢呋喃：

无水二氯甲烷=1：

5的混合溶液中。

将此混合液降温至-25℃，搅拌10min后，将硼烷二甲硫醚（2mol/L的THF溶液,30.6mmol）滴加入其中，于-25℃下搅拌5h后，加入3.0mL甲醇。

10min后，加入乙酸乙酯30mL和1mol/L的盐酸溶液15mL，分层后，水相用20mL乙酸乙酯萃取，合并有机层。

后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏后用正己烷和乙醇（8:

1）重结晶得白色固体化合物18（7.3g,96.0%）。

2.3.8化合物依折麦布1的合成

在室温下，将化合物18（2.0g,5.0mmol）溶解在20mL乙醇中，加入5%Pd/C催化剂0.2g,在0.2MPa的H2压力下反应8h，后过滤，旋蒸浓缩，用异丙醇：

水=3:

1重结晶得白色固体化合物1（1.6g,80.2%）。

3．工艺路线成本核算

3.1单步物料衡算

3.1.1（4-乙基-4氧代丁基）三苯基溴化膦（31）的制备

药物名称

投入量（g）

密度（/cm3）

衡算投入量（kg）

4-溴丁酸乙酯

60.4

/

0.5149

三苯基膦

68.6

/

0.5848

甲苯

350ml

（303.1g）

0．866

2.5840

正己烷

80ml

（52.752g）

0.6594

0.4497

（4-乙基-4氧代丁基）三苯基溴化膦（31）

收率93.0%117.3g

1

3.1.2（Z）-5-（4-氟苯基）戊-4-烯酸（32）的制备

药物名称

投入量（g）

密度（/cm3）

衡算投入量（kg）

（4-乙基-4氧代丁基）三苯基溴化膦（31）

10.5

/

2.9167

无水THF

30ml

（26.6760g）

0.8892

7.4100

双（三甲基硅基）氨基钠

11.25

0.9

3.1250

对氟苯甲醛

2.6

/

0.7222

氢氧化钠

1.6

/

0.4444

乙醚

250ml

（178.35g）

0.7134

49.5417

正己烷

100ml

（65.94g）

0.6594

18.3167

（Z）-5-（4-氟苯基）戊-4-烯酸（32）

收率92.8%3.6g

1

3.1.3（S，Z）-3-[5-（4-氟苯基）戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮（33）的制备

药物名称

投入量（g）

密度（/cm3）

衡算投入量（kg）

（Z）-5-（4-氟苯基）戊-4-烯酸（32）

2.3

/

0.6216

二氯甲烷

20ml

（26.51g）

1.3255

7.1649

三乙胺

2ml

（1.4g）

0.7

0.3784

特戊酰氯

0.8ml

（0.7832g）

0.979

0.2117

（S）-4-苯基-2-噁唑烷酮（12）

2.0g

/

0.5405

无水氯化锂

0.8g

/

0.2162

（S，Z）-3-[5-（4-氟苯基）戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮（33）

收率95.0%3.7g

1

3.1.4（S）-3-（（R,Z）-2-{（S）-[4-（苄氧）苯基]（氟苯酰胺）甲基}-5-（4-氟苯基）戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮（34）的制备

药物名称

投入量（g）

密度（/cm3）

衡算投入量（kg）

（S，Z）-3-[5-（4-氟苯基）戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮（33）

1.0

/

0.7692

二氯甲烷

50ml

（66.275g）

1.3255

50.9808

四氯化钛1mol/l

3.3ml

（0.626g）

0.4815

0.3682

钛酸四异丙酯

1.6ml

（1.536g）

0.96

1.1815

DIPEA

0.666

0.74

0.5123

（E）-N-4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯基胺

1.3g

/

1

冰醋酸

1.049

1.049

0.8069

（S）-3-（（R,Z）-2-{（S）-[4-（苄氧）苯基]（氟苯酰胺）甲基}-5-（4-氟苯基）戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮（34）

收率65.0%1.3g

1

3.1.5（3R,4S）-4-[4-苄氧基]苯基]-1-（4-氟苯基）-3-[5-（4-氟苯基）-3-[（Z）-3-（（4-氟苯基）烯丙基]氮杂环丁烷-2-酮（35）的制备

药物名称

投入量（g）

密度（/cm3）

衡算投入量（kg）

（S）-3-（（R,Z）-2-{（S）-[4-（苄氧）苯基]（氟苯酰胺）甲基}-5-（4-氟苯基）戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮（34）

4.9

/

1.75

甲苯

50ml

（43.3g）

0.866

15.4643

BSA

3.7ml

（0.9965g）

/

0.3559

TBAF·3H20

0.118

/

0.0421

冰醋酸

1ml

（1.049g）

1.049

0.3746

甲醇

2ml

（1.58g）

0.79

0.5643

乙酸乙酯

200ml

（180.4g）

0.902

64.4286

3R,4S）-4-[4-苄氧基]苯基]-1-（4-氟苯基）-3-[5-（4-氟苯基）-3-[（Z）-3-（（4-氟苯基）烯丙基]氮杂环丁烷-2-酮（35）

收率75.2%2.8g

1

3.1.6（3R,4S）-4-[4-苄氧基]苯基]-1-（4-氟苯基）-3-[3-（4-氟苯基）-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮（17）

药物名称

投入量（g）

密度（/cm3）

衡算投入量（kg）

Pd（OAC）2

0.001

/

0.00017

苯醌

2.3

/

0.3833

HclO4

2ml

（3.528g）

1.764

0.5880

乙腈

35ml

（27.65g）

0.79

4.6083

乙酸乙酯

70ml

（63.14g）

0.902

10.5233

（3R,4S）-4-[4-苄氧基]苯基]-1-（4-氟苯基）-3-[5-（4-氟苯基）-3-[（Z）-3-（（4-氟苯基）烯丙基]氮杂环丁烷-2-酮（35）

6.3

/

1.05

（3R,4S）-4-[4-苄氧基]苯基]-1-（4-氟苯基）-3-[3-（4-氟苯基）-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮（17）

收率86.0%6.0g

1

3.1.7（3R,4S）-4-[4-苄氧基]苯基]-1-（4-氟苯基）-3-[（S）-3-（4-氟苯基）-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮（18）

药物名称

投入量（g）

密度（/cm3）

衡算投入量（kg）

（R）-2-甲基-CBS-恶唑硼烷

0.96

0.925

0.1315

（3R,4S）-4-[4-苄氧基]苯基]-1-（4-氟苯基）-3-[3-（4-氟苯基）-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮（17）

7.6g

/

1.0411

四氢呋喃（THF）

13.33ml

（11.8264g）

0.8892

1.6201

二氯甲烷

66.67ml

（88.4109g）

1.3255

12.1110

硼烷二甲硫醚2mol/l

2.6210

0.898

0.3590

甲醇

3ml

（2.37g）

0.79

0.3247

乙酸乙酯

50ml

（45.1g）

0.902

6.1781

盐酸1mol/l

15ml

（0.0179g）

1.19

0.0025

（3R,4S）-4-[4-苄氧基]苯基]-1-（4-氟苯基）-3-[（S）-3-（4-氟苯基）-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮（18）

收率96.0%7.3g

1

3.1.8化合物依折麦布1的合成

药物名称

投入量（g）

密度（/cm3）

衡算投入量（kg）

（3R,4S）-4-[4-苄氧基]苯基]-1-（4-氟苯基）-3-[（S）-3-（4-氟苯基）-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮（18）

2.0g

/

1.25

乙醇

2ml

（1.58g）

0.79

0.9875

Pd/C

0.2

/

0.125

依折麦布

收率80.2%1.6g

1

3.2生产1kg依折麦布所需物料量

第八步

投入量

衡算投入量

Pd/C

0.125

0.125

乙醇

0.9875

0.9875

（3R,4S）-4-[4-苄氧基]苯基]-1-（4-氟苯基）-3-[（S）-3-（4-氟苯基）-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮（18）

1.25

1.25

第七步

投入量

衡算投入量

（3R,4S）-4-[4-苄氧基]苯基]-1-（4-氟苯基）-3-[（S）-3-（4-氟苯基）-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮（18）

1

1.25

浓盐酸

0.0025

0.0031

乙酸乙酯

6.1781

7.7226

甲醇

0.3247

0.4059

硼烷二甲硫醚

0.3590

0.4488

无水二氯甲烷

12.1110

15.1388

四氢呋喃（THF）

1.6201

2.0251

（R）-2-甲基-CBS-恶唑硼烷

0.1315

0.1644

3R,4S）-4-[4-苄氧基]苯基]-1-（4-氟苯基）-3-[3-（4-氟苯基）-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮（17）

1.0411

1.3014

第六步

投入量

衡算投入量

（3R,4S）-4-[4-苄氧基]苯基]-1-（4-氟苯基）-3-[3-（4-氟苯基）-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮（17）

1

1.3014

乙酸乙酯

10.5233

13.6948

乙腈

4.6083

5.9972

HClO4

0.5880

0.7652

苯醌

0.