超级细菌：耐碳青霉烯类肠杆菌CRE.pptx

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超超级细级细菌菌:

耐碳青霉耐碳青霉烯类肠烯类肠杆菌杆菌CRE广广东东省中医院省中医院在所有在所有临临床死亡病例中，感染性疾病死亡人数位居前列床死亡病例中，感染性疾病死亡人数位居前列感染性疾病感染性疾病Infectiousdiseasesarecausedbypathogenicmicroorganisms,suchasbacteria,viruses,parasitesorfungi.细细菌耐菌耐药药-“全球威全球威胁胁”患者，男，患者，男，80岁岁主主诉诉：

咳嗽、咳痰：

咳嗽、咳痰10余年，气促余年，气促2年，加重年，加重1月余。

月余。

诊诊断断：

双双肺肺医院医院获获得性肺炎得性肺炎；慢慢性性阻阻塞性肺疾病塞性肺疾病；慢性肺源性心慢性肺源性心脏脏病病；II型呼吸衰竭；型呼吸衰竭；消化道出血。

消化道出血。

病病历简历简要要病病历简历简要要入院小入院小记记2018/3/26：

内科内科ICU入院入院陆续检陆续检出多种出多种细细菌，包括菌，包括铜绿铜绿、木糖氧化无色杆菌（痰）、木糖氧化无色杆菌（痰）、白念（大便）、屎、白念（大便）、屎肠肠球菌、球菌、近平滑（尿液）。

近平滑（尿液）。

2018/8/20首次从痰首次从痰标标本中本中分离分离CRKP，之后多次从痰，之后多次从痰标标本和静脉血中均分离本和静脉血中均分离CRKP。

2018/12/4死亡死亡死亡死亡诊诊断：

断：

脓脓毒性休克毒性休克（CRE感染）感染）双肺医院双肺医院获获得性肺炎得性肺炎慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病辅辅助助检查检查CRE药药敏敏结结果果:

R:

CAZ,FEP,TZP,CSL,ATM,MEM,CIP,LEV,SXT,PBI:

MHS:

TOB,AMK,TGC胸部影像胸部影像检查检查：

新叶或多叶浸：

新叶或多叶浸润润CRE检检出后第一次化出后第一次化验结验结果：

果：

白白细细胞胞计计数数：

18.00*109/L中性粒中性粒细细胞百分比胞百分比：

0.787CRP：

13.08mg/LPCT:

0.62抗生素治抗生素治疗疗CRE分离前抗生素使用情况分离前抗生素使用情况青霉素青霉素酶酶抑制抑制剂剂复合物：

舒普深复合物：

舒普深碳青霉碳青霉烯类烯类：

泰能，美平：

泰能，美平氟氟喹喹诺诺酮酮：

拜拜复复乐乐万万古古霉霉素素：

稳稳可可信信利奈利奈唑唑胺：

斯沃胺：

斯沃抗真菌抗真菌药药：

卡泊芬：

卡泊芬净净粘菌素，替加粘菌素，替加环环素素CRE分离后抗生素使用情况：

分离后抗生素使用情况：

替加替加环环素：

素：

12天天阿米卡星：

阿米卡星：

35天天病病历讨论历讨论CRE感染危感染危险险因素因素评评估：

估：

高高龄龄，COPD，长长期住院史，入住期住院史，入住ICU，广，广谱谱抗生素使用史，抗生素使用史，机械通气等。

机械通气等。

患者患者CRE感染来源：

感染来源：

肺部感染肺部感染（COPD晚期患者，多次痰培养和血培养阳性）晚期患者，多次痰培养和血培养阳性）感染？

感染？

消化道感染、消化道感染、肠肠道菌群失道菌群失调调，消化道腹，消化道腹胀胀明明显显（定植可能）（定植可能）定植？

定植？

耐碳青霉耐碳青霉烯肠烯肠杆科杆科细细菌菌：

CRECRE限制了治限制了治疗选择疗选择CRE感染与高死亡率相关感染与高死亡率相关感染感染CRE的患者死亡率非常高，可高达的患者死亡率非常高，可高达50。

CRE：

“噩梦噩梦细细菌菌”美国美国CDC将将CRE列列为为“紧紧迫迫”公共健康威公共健康威胁胁。

WHO将将CRE列列为为“最需要新抗菌最需要新抗菌药药物物”病原菌病原菌。

CRE的定的定义义与与标标准准CRE：

耐碳青霉耐碳青霉烯烯的的肠肠杆菌科杆菌科细细菌菌定定义义（2015年年，CDC修改）修改）肠杆菌科细菌对任一种碳青霉烯类抗生素耐药或产碳青霉烯酶。

此外，对亚胺培南天然不敏感的细菌（即摩根摩根菌，变形杆菌属和普罗维登菌属），必须对亚胺培南以外碳青霉烯类耐药。

标标准准CLSI（M100,28th）Imipenem/MeropenemErtapenemMIC4g/mLMIC2g/mLEUCAST（Ver.8.0,2018）Imipenem/MeropenemErtapenemMIC8mg/LMIC1mg/LCRE概述概述CRE:

Carbapenem-resistantEnterobacteriaceaeCPE:

Carbapenemase-producingEnterobacteriaceaeCRKP:

Carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniaeCRE（主要是主要是CRKP）是目前最是目前最紧紧迫的威迫的威胁胁。

自自2001年在美国北卡年在美国北卡罗罗来来纳纳州首次州首次发现发现携携带带KPC-2型型CRKP全球范全球范围围内内CRKP逐逐渐渐出出现现并广泛流行。

并广泛流行。

中国中国CRE流行流行现现状状图图1我国我国肠肠杆菌杆菌细细菌菌对对碳青霉碳青霉烯类烯类的耐的耐药变药变迁。

迁。

据CHINET监测显示，中国CRE逐年显著增多，2009年，肠杆菌科细菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为4.9%和4.8%，2019年肠杆菌科细菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别增至25.3%和26.8%，细菌耐药形势极为严峻。

中国中国CRKP流行流行现现状状图图2.2019年中国年中国CRKP的流行的流行现现状。

状。

目前我国CRKP主要分离于河南、河北、贵州、浙江和湖南等城市（CRKP检出占比大于47%）。

由于缺乏详细的数据，地图上描绘的地域范围可能会低估CRE传播的真实情况，难以区分散发病例和暴发。

我国河南省CRKP广泛流行，一个重要的原因是碳青霉烯类抗生素的广泛应用。

CRE耐耐药药机制机制产产碳青霉碳青霉烯烯酶酶AmpC酶酶和和/或或ESBL合并膜孔蛋白的缺失合并膜孔蛋白的缺失外排外排泵过泵过表达表达EnzymesDetailsKPCFirstdetectedin1996intheUSAInitiallyfoundinasinglecloneofK.pneumoniaebutnowfoundinmanydifferentbacteriaEndemicintheUSA,Greece,Italy,IsraelandChinaMBLIMP,VIM,NDMAll3canoccurinmultipledifferentbacteriaRequireactivationbyametalion（zinc）thereforeoftenknownasmetallo-beta-lactamasesIMP-1firstdetectedin1991inJapanVIM-1firstdetectedin1999inVerona,ItalyNDMfirstdetectedin2008inSwedenbutthepatienthadpreviouslybeenhospitalisedinNewDelhiNDMisestimatedtobecarriedby80%ofthe1.4billionDODulationoftheIndianSubcontinentVerydiversegroupofenzymesfirstdetectedin2003inTurkeyThemaintypeinEnterobacteriaceaeisOXA-48associatedwithaspecificplasmidwhichcantransferbetweenbacterialspeciesOXA碳青霉碳青霉烯烯酶酶五大碳青霉五大碳青霉烯烯酶酶（“BigFive”）KPC:

KlebsiellapneumoniaecarbapenemaseIMP:

Imipenemasemetallo-beta-lactamaseNDM:

NewDelhimetallo-beta-lactamaseVIM:

Veronaintegron-encodedmetallo-beta-lactamaseOXA:

Oxacillincarbapenemases表表15大碳青霉大碳青霉烯烯酶酶碳青霉碳青霉烯烯酶酶的全球分布的全球分布碳青霉碳青霉烯烯酶酶的全球分布的全球分布KPC主要分布于北美、拉丁美洲和欧洲。

主要分布于北美、拉丁美洲和欧洲。

NDM主要分布于印度、巴基斯坦、中国和主要分布于印度、巴基斯坦、中国和南太平洋地区。

南太平洋地区。

IMP主要分布于日本和中国台湾，主要分布于日本和中国台湾，VIM主要主要分布于希腊。

分布于希腊。

OXA-48主要分布于欧洲、拉丁美洲和非洲。

主要分布于欧洲、拉丁美洲和非洲。

LoganLK,WeinsteinRA.TheJournalofInfectiousDiseases,2017,215（suppl_1）:

S28-S36.碳青霉碳青霉烯烯酶酶的全球分布的全球分布碳青霉碳青霉烯烯酶酶的全球分布的全球分布NDM全球流行率最高全球流行率最高KPC次之次之产产NDM-1超超级细级细菌菌NDM又又名名-“新新德德里里金金属属-内内酰酰胺胺酶酶”，最最早早于于一一名名印印度度裔裔患患者者尿尿液液中中分分离离出出产产NDM-1的肺炎克雷伯菌。

的肺炎克雷伯菌。

2010年年柳柳叶叶刀刀传传染染病病期期刊刊介介绍绍，新新型型超超级级病病菌菌：

产产NDM-1泛泛耐耐药药肠肠杆杆菌菌，可可能能起起源源于于印印度度次次大大陆陆。

其其抗抗药药性极性极强强可全球蔓延。

可全球蔓延。

CRE的的预预防防世界世界卫卫生生组织组织CRE、CRAB和和CRPsA预预防和控制指南防和控制指南建建议议1：

实实施多模式的防控策略（施多模式的防控策略（强强推荐）推荐）主主动监测动监测、手、手卫卫生、接触生、接触预预防、患防、患者隔离和者隔离和环环境境清清洁洁建建议议2：

良好手：

良好手卫卫生依从性（生依从性（强强推荐）推荐）建建议议3：

对对无症状无症状CRE定植的定植的监测监测培养培养和和CRE感染的感染的监测监测建建议议4：

CRE感染或感染或CRE定植的接触定植的接触预预防防（强强推荐）推荐）建建议议5：

患者隔离（：

患者隔离（强强推荐）推荐）建建议议6：

环环境清境清洁洁（强强推荐）推荐）建建议议7：

环环境境监测监测（弱推荐）（弱推荐）建建议议8：

监测监测、审审核和反核和反馈馈（强强推荐）推荐）CRE的的临临床床诊诊断断感染的感染的临临床表床表现现感染的危感染的危险险因素因素长长期住院期住院入住入住ICU侵入性装置的侵入性装置的长长期留置：

尿管、引流管、期留置：

尿管、引流管、连续连续性性肾脏肾脏替代治替代治疗疗（CRRT）、机械通气、机械通气既往接受抗菌既往接受抗菌药药物治物治疗疗（尤其是碳青霉（尤其是碳青霉烯类烯类）感染指感染指标标WBC、CRP和和PCT等等感染部位感染部位标标本分离出本分离出CRECRE药药敏敏报报告告碳青霉碳青霉烯烯酶酶的的检测检测：

PCR、MHT和和CNPt等等临临床床检验检验科科CRE药药敏敏报报告告项项目目结结果果1、肺炎克雷伯菌、肺炎克雷伯菌100%2、ESBL检测检测=+Pos3、氨、氨苄苄西林西林R324、氨、氨苄苄西林西林/舒巴坦舒巴坦R325、头孢唑头孢唑啉啉R646、头孢头孢他他啶啶R647、哌哌拉西林拉西林/他他唑唑巴坦巴坦R1288、头孢头孢吡吡肟肟R649、氨曲南、氨曲南R6410、头孢头孢替坦替坦R6411、亚亚胺培南胺培南R812、美、美罗罗培南培南R813、厄他培南、厄他培南R814、环环丙沙星丙沙星R415、左氧氟沙星、左氧氟沙星R816、庆庆大霉素大霉素R1617、妥布霉素、妥布霉素R1618、丁胺卡那霉素、丁胺卡那霉素S219、呋呋喃妥因喃妥因R51220、复方新、复方新诺诺明明R32021、替加、替加环环素素S0.522、多粘菌素、多粘菌素BS0.5MDR（多多药药耐耐药药）XDR（泛耐泛耐药药）对对至少一种碳青霉至少一种碳青霉烯类烯类耐耐药药对绝对绝大多数大多数-内内酰酰胺胺类类耐耐药药替加替加环环素、多粘菌素素、多粘菌素B、阿、阿米卡星的米卡星的药药敏敏结结果指果指导临导临床床用用药药。

碳青霉碳青霉烯烯酶酶的的检测检测聚合聚合酶酶链链式反式反应应（PCR）改良改良Hodge试验试验（MHT）CarbaNP试验试验（CNPt）改良碳青霉改良碳青霉烯烯酶酶灭灭活活试验试验（mCIM）金属金属-内内酰酰胺胺酶酶试验试验：

克拉：

克拉维维酸酸协协同同试验试验和和EDTA增增强强试验试验CRE的定植的定植CRE的定植和感染的定植和感染Riskofinfectionfollowingcolonizationwithcarbapenem-resistantEnterobactericeae1,806例例CRE定植的患者中，定植的患者中，观观察到察到299例例转转化化为为CRE感染，高达感染，高达16.5。

TischendorfJ,deAvilaRA.AmJInfectControl,2016,44（5）:

539-543.CRE的定植的定植CRE定植是重要的危定植是重要的危险险因素因素筛查筛查最常最常见见的部位是胃的部位是胃肠肠道，特道，特别别是是直直肠肠拭子拭子。

Wiener-Well等等检查检查了了3个个筛查筛查部位的敏感性，部位的敏感性，发现发现直直肠肠拭子比肛周或口腔拭子更敏感。

拭子比肛周或口腔拭子更敏感。

Wiener-WellY,RudenskyB.JHospInfect,2010,74（4）:

344-349.CRE肠肠道道筛查筛查对对无症状无症状CRE定植的定植的监测监测培养培养通通过过直直肠肠拭子拭子/大便培养大便培养筛查筛查高危人群高危人群入住入住ICU或移植病房的患者或移植病房的患者与与CRE携携带带者接触者接触过过的患者的患者患者所住医院患者所住医院为为CRE高流行或高携高流行或高携带带地区地区从其他医从其他医疗疗机构机构转转院的患者院的患者通通过过直直肠筛查肠筛查可以尽早可以尽早识别识别CRE感染的高危患者，从感染的高危患者，从而而选择选择最最优优的抗生素治的抗生素治疗疗方案。

方案。

CRE的治的治疗疗CRE治治疗疗的抗菌的抗菌药药物物碳青霉碳青霉烯类烯类（Carbapenems）：

美美罗罗培南体外敏感或中介培南体外敏感或中介多粘菌素多粘菌素（Polymyxins）替加替加环环素素（Tigecycline）磷霉素磷霉素（Fosfsmycin）头孢头孢他他啶啶/阿阿维维巴坦巴坦（Ceftazidime/Avibactam）2015血流感染血流感染肺部感染肺部感染腹腔感染腹腔感染尿路感染尿路感染美罗培南2gq8h+替加吸入抗生素+美罗培南2g美罗培南2gq8h+替加美罗培南2g环素100mgq12h+多q8h+替加环素100mg环素100mgq12h+多q8h+庆大霉素3-粘菌素E450万单位q12h+多粘菌素E450万单粘菌素E450万单位5mg/d/kg+磷霉q12hor庆大霉素3-位q12hor庆大霉素3-q12hor庆大霉素3-素4gq4hor多粘5mg/d/kgor磷霉素5mg/d/kgor磷霉素4g5mg/d/kgor磷霉素菌素E450万单位4gq4hq4h4gq4hq12h头孢他啶/阿维巴坦2.5gq8h头孢他啶/阿维巴坦2.5gq8h头孢他啶/阿维巴坦2.5gq8h+甲硝唑头孢他啶/阿维巴坦2.5gq8hCRE的治的治疗疗国外研究不同部位感染国外研究不同部位感染CRKP的抗菌的抗菌药药物治物治疗选择疗选择ExpertopiniontreatmentoptionsforKlebsiellapneumonlaecarbapenemase-producingK.pneumonlaeCRKP对对美美罗罗培南培南MlC8mg/L血流感染血流感染肺部感染肺部感染腹腔感染腹腔感染尿路感染尿路感染替加环素100mg吸入抗生素+替加环素替加环素100mg多粘菌素E450万q12h+多粘菌素E450100mgq12h+多粘菌素q12h+多粘菌素E450单位q12h+磷霉万单位q12hor庆大霉E450万单位q12hor庆大万单位q12hor庆大霉素4gq4h+-素3-5mg/d/kgor磷霉霉素3-5mg/d/kg+-利福素3-5mg/d/kgSMZ20mg/d/kg素4gq4h平600-900mg/d头孢他啶/阿维巴坦2.5gq8h头孢他啶/阿维巴坦2.5gq8h头孢他啶/阿维巴坦2.5gq8h+甲硝唑头孢他啶/阿维巴坦2.5gq8hCRE的治的治疗疗国外研究不同部位感染国外研究不同部位感染CRKP的抗菌的抗菌药药物治物治疗选择疗选择ExpertopiniontreatmentoptionsforKlebsiellapneumonlaecarbapenemase-producingK.pneumonlaeCRKP对对美美罗罗培南培南MlC8mg/L血流感染血流感染肺部感染肺部感染腹腔感染腹腔感染尿路感染尿路感染替加环素100mgq12h+多粘菌素E450万单位q12h+利福平600-900/dor厄他培南2gq8h（多尼培南0.5gq8h）吸入抗生素+血流感染方案血流感染方案血流感染方案头孢他啶/阿维巴坦2.5gq8h头孢他啶/阿维巴坦2.5gq8h头孢他啶/阿维巴坦2.5gq8h+甲硝唑头孢他啶/阿维巴坦2.5gq8hCRE的治的治疗疗国外研究不同部位感染国外研究不同部位感染CRKP的抗菌的抗菌药药物治物治疗选择疗选择ExpertopiniontreatmentoptionsforKlebsiellapneumonlaecarbapenemase-producingK.pneumonlaeCRKP对对美美罗罗培南培南MlC8mg/L,且且对对多粘菌素也耐多粘菌素也耐药药（CLSI:

MlC4mg/L；ECUST2mg/L）CRE的治的治疗疗碳青霉碳青霉烯类烯类治治疗疗关关键键是高是高剂剂量、延量、延长输长输注注时间时间。

良好的良好的组织组织和体液和体液浓浓度度:

肺、血、尿、中枢肺、血、尿、中枢美美罗罗培南培南MICs8mg/L时时，结结合合PK/PD（药药代代谢动谢动力学力学/药药效效应动应动力学），大力学），大剂剂量量2g，q6h或者或者2g，q8h持持续输续输注。

注。

CRE的治的治疗疗Tigecycline替加替加环环素素治治疗疗关关键键是是剂剂量的量的选择选择。

替加替加环环素的素的MIC值值可以可以预测疗预测疗效。

效。

替加替加环环素与多粘菌素的素与多粘菌素的组组合具有合具有协协同作用。

同作用。

中枢感染无适中枢感染无适应应征，征，脑脑脊液脊液浓浓度低，平均度低，平均0.015g/mL。

CRE的治的治疗疗多粘菌素多粘菌素多粘菌素存在多粘菌素存在严严重的重的肾肾毒性和神毒性和神经经毒性。

毒性。

多粘菌素存在异多粘菌素存在异质质性耐性耐药药，可，可导导致治致治疗疗失失败败。

通通过过加大加大剂剂量和量和联联合用合用药药来解决异来解决异质质性耐性耐药药的的问题问题。

PolymyxinBCRE的治的治疗疗头孢头孢他他啶啶/阿阿维维巴坦巴坦（2:

1）最近被最近被FDA批准用于治批准用于治疗疗复复杂杂性尿路感染、复性尿路感染、复杂杂性性腹腔内感染的新型腹腔内感染的新型内内酰酰胺胺/内内酰酰胺胺酶酶抑制抑制剂剂复合复合制制剂剂。

Averbatan课题组课题组CRE相关研究相关研究Carbapenem-resistantEnterobactercloacae，CREL1243CREL耐耐药药机制机制碳青霉碳青霉烯烯酶酶ESBL/AmpC酶酶+OMP丢丢失失CREL耐耐药药特征特征CREL临临床床资资料料CREL的抗菌的抗菌谱谱mCIM、三、三维试验维试验流行流行质质粒特征粒特征质质粒复制子粒复制子类类型型MBL基因的基因的遗传环遗传环境境CREL分子分型分子分型脉冲脉冲场场凝胶凝胶电电泳泳（PFGE）多位点序列分型多位点序列分型（MLST）研究内容研究内容54株株CRELmCIM初初筛筛试试验验阳阳性性,仅仅50株株携携带带碳碳青青霉霉烯烯酶酶基因。

基因。

50株株（59.5%）CREL产产碳碳青青霉霉烯烯酶酶。

NDM-1是最是最常常见见的碳青霉的碳青霉烯烯酶酶，其次其次是是IMP-26、IMP-4、IMP-8、IMP-1、VIM-4和和KPC-2。

首首次次鉴鉴定定一一株株同同时时产产NDM-1和和IMP-1的的阴阴沟沟肠肠杆菌。

杆菌。

图图350株株产产碳青霉碳青霉烯烯酶酶CREL中各种碳青霉中各种碳青霉烯烯酶酶占比占比部分研究部分研究结结果：

果：

CREL的耐的耐药药表型和基因型表型和基因型部分研究部分研究结结果：

碳青霉果：

碳青霉烯烯酶酶的的传传播播图图4.2016年年宁宁夏夏总总医医院院19株株CREL暴暴发发图图。

宁夏总医院中19株blaNDM-1阳性阴沟肠杆菌株具有相同的PFGE型别（1型），均属于CC74中的ST78。

基于质粒的复制子分型表明，IncX3质粒介导了同源菌株中blaNDM-1的传播。

首首次次报报道道中中国国西西北北地地区区了了由由IncX3质质粒粒介介导导的的产产NDM-1ST78型阴沟型阴沟肠肠杆菌的暴杆菌的暴发发。

PFGE聚聚类类分析（分析（Type1）MLST序列分型序列分型（ST78）图图1-6碳青霉碳青霉烯烯酶酶基因基因blaNDM-1的的遗传环遗传环境境部分研究部分研究结结果果：

NDM的的遗传环遗传环境境暴暴发发菌菌株株（如如NX15、NX27和和NX31）携携带带IncFIB，IncX3和和IncX4型型质质粒粒，blaNDM-1均均位位于于IncX3型型质质粒粒，推推测测IncX3型型质质粒粒介介导产导产NDM-1ST78型型CREL的暴的暴发发。

这这些暴些暴发发菌株与其菌株与其余余4株株携携带带blaNDM-1且且分分属属于于不同型不同型别别的的CREL（ZY09、NX08、NX35和和NX39）在在blaNDM-1附近存在高附近存在高度度保守保守的的遗传环遗传环境境：

blaNDM-1-bleMBL-trpF-dsbD-cutA1-groES-groEL。

该该基因基因结结构上游与构上游与IS5相相邻邻，下下游游插插入入Tn3或或IS91，推推测测Tn3、IS5和和IS91介介导导NDM-1的的传传播。

播。

图图1-7碳青霉碳青霉烯烯酶酶基因基因blaIMP的的遗传环遗传环境境部分研究部分研究结结果果：

IMP的的遗传环遗传环境境blaIMP基因均位于基因均位于I类类整合子整合子intl1，含有各种含有各种编码编码多多药药耐耐药药的基因盒。

的基因盒。

首次首次报报道同道同时产时产NDM-1和和IMP-1的阴沟的阴沟肠肠杆杆菌菌NX35，该该菌携菌携带带IncHI2、IncHI2A和和IncN型型质质粒以及多种耐粒以及多种耐药药基因。

基因。

小小结结CRE已成已成为为公共公共卫卫生安全的巨大威生安全的巨大威胁胁耐耐药药基因通基因通过质过质粒、整合子、粒、整合子、转转座子等在不同菌株座子等在不同菌株间间广广泛泛传传播。

播。

流流调监测调监测能及能及时时有效控制院内感染有效控制院内感染CRE的的临临床床诊诊断断CRE感染感染临临床表床表现现、危、危险险因素、因素、CRE感染部位感染部位细细菌培养菌培养CRE定植定植:

直直肠筛查肠筛查CRE的治的治疗疗PB（多粘多粘菌菌素素）、TGC（替替加加环环素素）和和AZA（头孢头孢他他啶啶/阿阿维维巴坦巴坦）。