胰岛素样生长因子1对新生儿缺氧缺血性脑损伤神经保护作用的研究精.docx
《胰岛素样生长因子1对新生儿缺氧缺血性脑损伤神经保护作用的研究精.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《胰岛素样生长因子1对新生儿缺氧缺血性脑损伤神经保护作用的研究精.docx（9页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
胰岛素样生长因子1对新生儿缺氧缺血性脑损伤神经保护作用的研究精
・综述・
胰岛素样生长因子l对新生儿缺氧缺血性脑损伤神经保护作用的研究进展
孔婷徐家丽
新生儿缺氧缺血性脑损伤（HIBD是指围生期
窒息缺氧致脑缺氧缺血而出现的一系列临床脑病表
现,是新生儿窒息后的严重并发症,常可引起不可逆
的脑组织损伤和一系列神经系统后遗症。
如何预
防、早期诊断及合理治疗窒息后脑损伤一直是围生
期医学者研究的一个重要课题。
研究者发现,HIBD时静脉血中胰岛素样生长
因子l（insulinlikegrowthfactor—l,IGF一1含量减少,
缺氧缺血性脑损伤程度越重,血清IGF一1下降越明
显,而脑组织中IGF.1含量反而增高,且与病情轻重
成正相关,提示IGF.1与HIBD之间有着紧密联系。
动物实验研究发现,IGF.1具有神经营养作用,对脑
损伤有一定的治疗效果,可作为一种潜在的神经保
护因子或者与其他神经因子联合用于神经系统疾病
的治疗中。
现对IGF-l在HIBD中的变化及其神经
保护机制研究进展作一综述。
——、IGF一1
1957年Salmon和Danghaday发现血清中有一
种因子能介导软骨硫酸盐化和促进长骨生长,因此
称之为硫酸盐化因子,因其对生长发育的重要作用
又被称为生长介素。
以后研究发现它在体外具有部
分胰岛素活性,因此重命名为IGF。
IGF-1是胰岛素
样生长因子家族（IGFs中的一个成员,由70个氨
基酸组成的多肽激素,分子量7649Da,其基因位于
人12q,由6个外显子和5个内含子构成,成熟多肽
主要由外显子2和3编码,具有多态性…。
体内大
部分组织可产生IGF—l,血循环中IGF-l主要由肝脏
合成。
1GF.1分布广泛,大量存在于循环中,也分布
于中枢和外周神经系统中。
IGFs有两种胰岛素受体（insulin—likegrowthfac—
torreceptor,IGFR,其生物活性主要通过与靶细胞
表面特异性受体结合实现。
IGF一1R是一种细胞表
D01:
10.3969/j.issrL1673-6710.2010.03.021
作者单位:
233000蚌埠医学院附属肿瘤医院儿科・177・
面糖蛋白,能结合转运IGFs至整合的细胞内信号传导系统。
IGFs和受体结合后提高了酪氨酸蛋白激酶活性,使胰岛素受体底物（insulinreceptorsub.strate,IRS磷酸化,导致促分裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇激酶3活化。
IGFR具有调节溶酶体酶的运输和内吞,调节溶酶体对细胞外配体的降解、细胞凋亡或者促有丝分裂及细胞内信号转导等作用‘引。
IGF对生长激素（growthhormone,GH有高度的依赖性【3J。
正常情况下GH通过肝脏生长激素受体促进肝脏IGF一1基因的表达,从而促进IGF一1的合成和释放。
大量实验证实IGF一1和IGF.1R的mRNA在鼠脑特殊的区域合成HJ,例如嗅球、海马组织、小脑,IGF结合蛋白也在同样的区域被发现。
IGF—l不能轻易通过血脑屏障,因此正常状态时大脑组织中IGF一1来源于局部细胞的分泌。
IGFs对细胞增殖、分化和生长起重要作用。
它还参与体细胞和复杂树突细胞的形成。
生后大多数神经元IGF表达减少,并与细胞的成熟度相关,成人处于很低的水平。
二、IGF一1对神经细胞的保护作用
1.神经营养和保护作用:
体外实验提示,IGF.1作为一种神经营养因子,在神经系统的增生、分化和神经功能的维持、调节中均发挥重要作用。
IGF—l具有促进神经胶质细胞、少突胶质细胞以及成人干细胞、大脑组织分离培养块的有丝分裂作用和分化作用口J,调节轴突髓鞘形成,增强生长锥活性,促进轴突生长。
在细胞培养中,IGF—l可促进中枢及外周神经元的存活及轴突的生长。
Zhu等№1研究显示,IGF.1基因表达有效促进神经细胞的形成和血管数目的增加,血管密度与局部血管灌注增加相关。
此外,腺相关病毒IGF.1治疗增加了脑室下区域神经的形成,在大脑梗死发生后IGF—l过表达促进持久的神经元功能恢复。
IGF.1不仅对胎儿起作用,对生后及成人的大万方数据
・178・
脑也有营养作用,参与神经细胞增殖分化、成人某些成熟脑组织的维持,以及调节大脑的可塑性过程,具有潜在的抗凋亡作用。
研究发现,IGF一1能维持鼠小脑颗粒细胞的生存和促进小脑颗粒细胞末梢分化成为小脑颗粒神经元。
2.IGF—l与新生儿HIBD:
体外实验发现,脑缺血后,缺血侧脑组织IGF.1含量明显增高;一侧颈动脉结扎造成短暂脑缺血损伤后90rain在皮层、海马、纹状体及下丘脑均有明显的神经原缺失,缺血区IGF—l表达水平增高。
Wang等¨1在离体神经细胞培养时发现氧浓度降低,神经存活率也降低,但神经细胞的死亡可被IGF.1的治疗所逆转。
万忠和等伸1研究显示,缺氧缺血性脑病新生儿血清IGF.1水平在72h内和26—28d均显著低于对照组,病情越重其水平越低。
也有研究结果显示,HIBD患儿急性期血清IGF.1含量比正常新生儿显著降低,HIBD轻、中、重组间IGF-l水平均有明显差异一J。
李永富等¨叫研究显示,新生儿窒息24h内血液中IGF.1降低。
张鸿掣…发现成人脑梗死患者的血清IGF—l水平显著下降,其下降程度与脑梗死的病灶大小及病情轻重相关。
HIBD时血清IGF-1水平下降,而脑组织IGF-l水平上升,可能与以下几个方面有关:
（1HIBD后外周循环中的IGF.1通过受损伤的血脑屏障迁移至大脑,并选择性积聚在下丘脑和丘脑前核。
当机体发生HIBD时,体内的IGF—l进行了重新分布,脑组织为保护神经细胞发生应激反应,调集外周血中的IGF一1进入CNS,参与内源性保护机制。
（2HIBD初期存在下丘脑.垂体轴功能紊乱,生长激素分泌减少,导致血液中IGF一1含量降低。
HIBD后生长因子需求增加,组织分布改变和代谢清除加速。
三、IGF一1对HIBD保护作用的机制
许多实验已证实经侧脑室给予IGF一1具有神经保护效应,其机制可能与以下因素有关。
1.抑制细胞凋亡:
凋亡是HIBD神经元死亡的主要方式,而IGF一1可以预防一氧化氮和N甲基D门冬氨酸受体（N-methyl—D—aspartate,NMDA介导的脑毒性作用,从而减少皮层细胞的凋亡数。
糖原合成酶激酶3p（glycogensynthasekinase-313,GSK一3B是细胞凋亡的关键因素,IGF.1的神经保护作用与GSK-3J5活性降低有关,其可直接抑制GSK一3B的活性【l2。
从而抑制凋亡,促进细胞存活。
IGF—l受体可维持抗凋亡基因Bcl2的存在,阻止自杀基因的产
主国堑生』L叠盘查垫!
旦生筮箜鲞箜!
塑
生‘2|。
2.阻止细胞内钙离子超载:
细胞内钙离子浓度升高是引起细胞死亡的重要原因。
缺氧缺血低灌注引起能量衰竭时可导致钙泵受损,突触前神经元释放大量的兴奋性氨基酸谷氨酸,同时伴突触后谷氨酸的回摄取受损,致使突触间隙内谷氨酸增多,过度激活突触后的谷氨酸受体。
NMDA受体激活时,Ca2+内流¨3I,导致过蛋白酶、自由基等途径损伤神经细胞,引起迟发性神经元死亡。
IGF.1可能通过钙调节蛋白调节Ca2+浓度,减少能量衰竭所致的Ca2+平衡紊乱,保护损伤的脑细胞。
3.促进红细胞生成素（Erythropoietin,EPO生成:
EPO作为一种神经营养因子,可促进脑细胞分化、存活和再生。
有研究表明,IGF.1通过低氧诱导因子l仅（Hypoxiaupregulateshypoxiainduciblefactor,HIF—let发挥调节作用,促进EPO表达。
Di西caylioglu等¨纠进一步证明了IGF-1和EPO二者的神经营养作用,其神经保护作用的机制与P13K—Akt途径的激活有关。
并提示可联合应用于脑损伤的保护。
4.对抗兴奋性氨基酸:
脑缺血缺氧后,兴奋性氨基酸是造成神经元死亡的关键因素。
缺血时脑组织谷氨酸脱羧酶免疫活性降低,IGF一1通过阻止Bax易位、线粒体细胞色素C的释放和c鹪p鹪e9和3的分裂,从而阻断谷氨酸介导的迟发型少突神经胶质细胞死亡。
Wood等¨4o在大鼠腩组织缺氧缺血后延迟给予IGF-l时,能挽救未成熟鼠白质少突胶质细胞凋亡和促进神经髓鞘形成。
5.促进肾上腺皮质激素分泌:
IGFs可兴奋垂体一肾上腺轴,促进肾上腺分泌皮质醇,清除脂质过氧化自由基,阻断自由基连锁反应而减轻缺血性脑损害。
6.促血管生成:
IGF—l具有类似血管内皮细胞生长因子的作用,在体内外均可促进血管平滑肌细胞增殖,从而起到营养损伤区神经细胞、减少细胞凋亡的作用。
四、IGF.1在HIBD动物模型的应用前景
在缺氧缺血模型和中动脉阻塞（Middlecerebralarteryocclusion,MCAO模型¨副中,脑组织缺氧缺血l~2h后经脑室内注入IGF一1能起到神经保护作用。
近年研究,短暂的MCAO显示,局部应用含IGF一1（20¨g的稀释性海绵明胶浸润大脑半球lh能改善大脑损伤,减少脱氧核苷酸转移因子介导的
万方数据
生旦堑生』k登盘查垫!
Q生筮!
i鲞笙!
塑
dUTP和GSK-3p链的表达。
在成年大鼠及新生大鼠的研究中证明,IGF.1可以经外周途径进入大鼠体内,并很快分布于脉络丛、脑实质、脑血管等处¨6。
。
加之缺血后血脑屏障受损,通透性增加,认为IGF-l在脑缺血损伤后能通过血脑屏障。
大鼠HIBD后经鼻腔【171滴入IGF一1可使损伤部位Caspase3表达显著下降,与脑室内注射的结果相似,证明IGF一1可经鼻¨}191进入脑实质,并通过抑制损伤部位脑组织的细胞凋亡产生保护作用。
Liu等Ⅲ1在研究大鼠缺氧缺血模型时发现,用rhIGF—l经鼻内给药可以改善新生7d大鼠缺氧缺血后的神经行为,显示rhlGF.1可能通过激活Akt信号转导系统抑制了神经细胞死亡。
综上所述,大量的动物实验证明1GF一1具有神经营养作用,在颅脑损伤时能起到很好的神经保护作用以及抗凋亡作用,从而提示IGF一1将来有可能作为HIBD时的一种神经治疗药物而应用于临床。
临床观察结果发现,HIE患儿在发病24h之内,其体内IGF.1含量正处于最低水平,而自身IGF.1含量的回升时闷远远晚于24h,并且患儿的病情越严重,其IGF.1含鼍的恢复越延迟。
这就提示我们,IGF.1可作为HIBD病情严重程度的一个监控方法,为临床指导用药提供帮助。
[1][2】[3][4】
参考文献
PallesC,JohnsonN。
CouplandB,eta1.Identitlcationofgen商c
variantsthatinflueneecirculatingIGF.1levels:
atargetedsearoh
strategY.HumMolGenet,2008.17:
1457—1464.
SchlueterPJ,PengG,WesterfieldM,el:
a1.Insulin-likegrowth
factorsignalingregulateszebrafrshembryonicgrowthand
developmentbypromotingeellsurvivalandcellcycle
progression.CellDeathDifkr.2007,14:
1095一1105.
C删ongaEF.AntoniniSR,Guerl'a—JuniorG。
ela1.The-202A
alleleofinsulin—likegrowthfactorbindingprotein-3（IGFBP3
promoterpolymorphismisassociatedwithhigherIGFBP-38erum
levelsandbettergrowthrespon∞togrowthhormonetreatmentin
patientswithseveregrowthhormonedeftciency.ClinEndocrinol
Melab。
姗.94:
588-595.
GaoH.LiuY,LuS,ela1.Ahemtionofinsulirl..1ike酬
factor-Iexpressionaftermiddlecerebralarteryocclusionin
[5】
[6]
[7]
[8]
[9】
[10]
[儿]
【12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
・179・
monkeysandrats:
complementaryDNAmicroarray。
immunohistochemistry.andinsituhybridizationstudi∞.JStrokeCerebrovascDis。
2006,15:
158—163.
0DonnellSL,FrederickTJ,KradyJK,ela1.IGF—Iandmicroglia/macrophageproliferationintIleischemicmou∞brain.Clia.2002.39:
85-97.
ZhuW,FanY,FrenzelT,ela1.Insulingrowthfactor-Igene
transferenhancesneurovascular
remodeling
andimproveslong.termstmkeoutcomeinmice.Stroke.2008.39:
1254一1261.WangX,DengJ。
BoyleDW。
ela1.PotentialroleofIGF-Iinhypoxiatoleranceusingarathypoxic—ischemicmodel:
activationofhypoxic—induciblefactor1alpha.PediatrRes,2004,55:
384・394.
万忠和,肖昕.血清胰岛素样生长冈子.1及生长激素与新生儿缺氧缺血性脑病的关系.中陶当代儿科杂志,2007,9:
22-24.
冯固祝,彭珊璐,王文亮,等.新生儿缺氧缺血性脑病IGF-1测定及其临床意义.中国误诊学杂志.2008,8:
378%3788.李永富,冯星,吴丽蓉,等.新生儿窒息对生长激素和胰岛素生长因子l的影响.中围新生儿科杂志,2009,24:
178.179.张鸿,郭阳,郑东明,等.急性脑梗死患者血清胰岛素样,仁长园子-l含量变化与神经功能缺损评分的关系.中国临床康复,2004,8:
4506-4507.
Burgos.RamosE,Maltos—MorenoGA。
L6pezMG,ela1.TheN.terminaltfipeptideofinsulin-likegrowthfactor—lprotectsagai璐tbeta.amyloid.inducedsomatostatindepletionbycalciumandglycogensynthasekinase3
betamodulation.JNeurochem。
2009,109:
360-370.
DigicayliogluM,GardenG,TimbedakeS,ela1.Acuteneuroprotectivesynergy
oferythropoietinandinsulinlikegrowthfactorI.ProcNailAcadSciUSA。
2004,101:
9855-9860。
WoodTL,LoladzeV,AhieriS,eta1.IelayedIGF-ladministrationn!
scuesoligodendroeyteprogenitorsfromglutamate—inducedcelldeathandhypoxic.i∞heIIIicbraindalnage.DlevNeurosci.2007。
29:
302—310.
LiuXF,FawcettJR,ThorneRG,ela1.Non.invasiveintranasalinsulin.1ikegrowthfactor.Ireducesinfarctvolumeandimprovesneurolo—cfunctioninratsfollowingmiddlecerebralarteryocclusion.NeurnsciLelt.2001.308:
9l-94.
李蕾红,田兆方.不同途径应用胰岛素样生长因子l对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤的影响.临床神经病学杂志,2005,18:
285-287.
LiuXF.FawcettJR,Han8∞LR。
ela1.Thewindowofopportunityfortreatmentoffocalcerebralisehemicdamagewithnoninvasiveintranasalinsulin.1ikegrowthfaetor-Iinrats。
JStrokeCerebmvascularDis,2004。
13:
16-23.
LinS。
FanLW,RhodesPGela1.IntranasaladministrationofIGF-Iattenuateshypoxic.ischemicbraininjuryinneonatalrats.ExpNeuro。
2009。
217:
36l-370.
FletcherL。
KohliS。
SpragueSM,el81.Intranasaldeliveryoferythmpoielinplusinsulin.1ikegrowthfactor-Iforacuteneuroprotectioninstroke.Laboratoryinvestigation.JNeuresttrg,2009。
111:
164—170.
（收稿日期:
2009-08—12读者・作者・编者
本刊已开通编辑网站
为了广大读者、作者能够更快捷地进行投稿、查询稿件
状态、了解杂志信息,本刊近期开通了编辑网站,作者可以通过网站进行投稿。
网址:
www.zgxsekzz.en。
目前因网站仍在建设中,网站的功能还将逐步完善。
欢迎广大读者、作者点击登录,并通过此平台与本刊联系,同时亦诚望对网站提fB建设性的意见与建议。
万方数据
升级会员 