胰岛素样生长因子1对新生儿缺氧缺血性脑损伤神经保护作用的研究精.docx

1、胰岛素样生长因子1对新生儿缺氧缺血性脑损伤神经保护作用的研究精综 述胰岛素样生长因子l对新生儿缺氧缺血性 脑损伤神经保护作用的研究进展孔婷徐家丽新生儿缺氧缺血性脑损伤(HIBD是指围生期窒息缺氧致脑缺氧缺血而出现的一系列临床脑病表现,是新生儿窒息后的严重并发症,常可引起不可逆的脑组织损伤和一系列神经系统后遗症。如何预防、早期诊断及合理治疗窒息后脑损伤一直是围生期医学者研究的一个重要课题。研究者发现,HIBD时静脉血中胰岛素样生长因子l(insulin like growth factorl,IGF一1含量减少,缺氧缺血性脑损伤程度越重,血清IGF一1下降越明显,而脑组织中IGF.1含量反而增高

2、,且与病情轻重成正相关,提示IGF.1与HIBD之间有着紧密联系。动物实验研究发现,IGF.1具有神经营养作用,对脑损伤有一定的治疗效果,可作为一种潜在的神经保护因子或者与其他神经因子联合用于神经系统疾病的治疗中。现对IGF-l在HIBD中的变化及其神经保护机制研究进展作一综述。、IGF一11957年Salmon和Danghaday发现血清中有一种因子能介导软骨硫酸盐化和促进长骨生长,因此称之为硫酸盐化因子,因其对生长发育的重要作用又被称为生长介素。以后研究发现它在体外具有部分胰岛素活性,因此重命名为IGF。IGF-1是胰岛素样生长因子家族(IGFs中的一个成员,由70个氨基酸组成的多肽激素,

3、分子量7649Da,其基因位于人12q,由6个外显子和5个内含子构成,成熟多肽主要由外显子2和3编码,具有多态性。体内大部分组织可产生IGFl,血循环中IGF-l主要由肝脏合成。1GF.1分布广泛,大量存在于循环中,也分布于中枢和外周神经系统中。IGFs有两种胰岛素受体(insulinlike growth factor receptor,IGFR,其生物活性主要通过与靶细胞表面特异性受体结合实现。IGF一1R是一种细胞表D01:10.3969/j.issrL 1673-6710.2010.03.021作者单位:233000蚌埠医学院附属肿瘤医院儿科 177面糖蛋白,能结合转运IGFs至整合的

4、细胞内信号传 导系统。IGFs和受体结合后提高了酪氨酸蛋白激 酶活性,使胰岛素受体底物(insulin receptor sub. strate,IRS磷酸化,导致促分裂原活化蛋白激酶和 磷脂酰肌醇激酶3活化。IGFR具有调节溶酶体酶 的运输和内吞,调节溶酶体对细胞外配体的降解、细 胞凋亡或者促有丝分裂及细胞内信号转导等作 用引。IGF对生长激素(growth hormone,GH有高度 的依赖性【3J。正常情况下GH通过肝脏生长激素受 体促进肝脏IGF一1基因的表达,从而促进IGF一1的 合成和释放。大量实验证实IGF一1和IGF.1R的 mRNA在鼠脑特殊的区域合成H J,例如嗅球、海马组

5、 织、小脑,IGF结合蛋白也在同样的区域被发现。 IGFl不能轻易通过血脑屏障,因此正常状态时大 脑组织中IGF一1来源于局部细胞的分泌。IGFs对细胞增殖、分化和生长起重要作用。它 还参与体细胞和复杂树突细胞的形成。生后大多数 神经元IGF表达减少,并与细胞的成熟度相关,成人 处于很低的水平。二、IGF一1对神经细胞的保护作用1.神经营养和保护作用:体外实验提示,IGF.1作为一种神经营养因子,在神经系统的增生、分化和 神经功能的维持、调节中均发挥重要作用。IGFl 具有促进神经胶质细胞、少突胶质细胞以及成人干 细胞、大脑组织分离培养块的有丝分裂作用和分化 作用口J,调节轴突髓鞘形成,增强生

6、长锥活性,促进 轴突生长。在细胞培养中,IGFl可促进中枢及外 周神经元的存活及轴突的生长。Zhu等1研究显 示,IGF.1基因表达有效促进神经细胞的形成和血 管数目的增加,血管密度与局部血管灌注增加相关。 此外,腺相关病毒IGF.1治疗增加了脑室下区域神 经的形成,在大脑梗死发生后IGFl过表达促进持 久的神经元功能恢复。IGF.1不仅对胎儿起作用,对生后及成人的大 万方数据178脑也有营养作用,参与神经细胞增殖分化、成人某些 成熟脑组织的维持,以及调节大脑的可塑性过程,具 有潜在的抗凋亡作用。研究发现,IGF一1能维持鼠 小脑颗粒细胞的生存和促进小脑颗粒细胞末梢分化 成为小脑颗粒神经元。2

7、.IGFl与新生儿HIBD:体外实验发现,脑缺 血后,缺血侧脑组织IGF.1含量明显增高;一侧颈动 脉结扎造成短暂脑缺血损伤后90rain在皮层、海 马、纹状体及下丘脑均有明显的神经原缺失,缺血区 IGFl表达水平增高。Wang等1在离体神经细胞 培养时发现氧浓度降低,神经存活率也降低,但神经 细胞的死亡可被IGF.1的治疗所逆转。万忠和等伸1研究显示,缺氧缺血性脑病新生儿 血清IGF.1水平在72h内和2628d均显著低于 对照组,病情越重其水平越低。也有研究结果显示, HIBD患儿急性期血清IGF.1含量比正常新生儿显 著降低,HIBD轻、中、重组间IGF-l水平均有明显差 异一J。李永富

8、等叫研究显示,新生儿窒息24h内 血液中IGF.1降低。张鸿掣发现成人脑梗死患 者的血清IGFl水平显著下降,其下降程度与脑梗 死的病灶大小及病情轻重相关。HIBD时血清IGF-1水平下降,而脑组织IGF-l 水平上升,可能与以下几个方面有关:(1HIBD后 外周循环中的IGF.1通过受损伤的血脑屏障迁移至 大脑,并选择性积聚在下丘脑和丘脑前核。当机体 发生HIBD时,体内的IGFl进行了重新分布,脑组 织为保护神经细胞发生应激反应,调集外周血中的 IGF一1进入CNS,参与内源性保护机制。(2HIBD 初期存在下丘脑.垂体轴功能紊乱,生长激素分泌减 少,导致血液中IGF一1含量降低。HIBD

9、后生长因子 需求增加,组织分布改变和代谢清除加速。三、IGF一1对HIBD保护作用的机制许多实验已证实经侧脑室给予IGF一1具有神经 保护效应,其机制可能与以下因素有关。1.抑制细胞凋亡:凋亡是HIBD神经元死亡的 主要方式,而IGF一1可以预防一氧化氮和N甲基D 门冬氨酸受体(N-methylDaspartate,NMDA介导的 脑毒性作用,从而减少皮层细胞的凋亡数。糖原合 成酶激酶3p(glycogen synthase kinase-313,GSK一3B 是细胞凋亡的关键因素,IGF.1的神经保护作用与 GSK-3J5活性降低有关,其可直接抑制GSK一3B的活 性【l 2。,从而抑制凋亡

10、,促进细胞存活。IGFl受体可 维持抗凋亡基因Bcl2的存在,阻止自杀基因的产主国堑生L叠盘查垫!旦生筮箜鲞箜!塑生2|。2.阻止细胞内钙离子超载:细胞内钙离子浓度 升高是引起细胞死亡的重要原因。缺氧缺血低灌注 引起能量衰竭时可导致钙泵受损,突触前神经元释 放大量的兴奋性氨基酸谷氨酸,同时伴突触后谷氨 酸的回摄取受损,致使突触间隙内谷氨酸增多,过度 激活突触后的谷氨酸受体。NMDA受体激活时, Ca2+内流3I,导致过蛋白酶、自由基等途径损伤神 经细胞,引起迟发性神经元死亡。IGF.1可能通过 钙调节蛋白调节Ca2+浓度,减少能量衰竭所致的 Ca2+平衡紊乱,保护损伤的脑细胞。3.促进红细胞生

11、成素(Erythropoietin,EPO生 成:EPO作为一种神经营养因子,可促进脑细胞分 化、存活和再生。有研究表明,IGF.1通过低氧诱导 因子l仅(Hypoxia upregulates hypoxia inducible factor,HIFlet发挥调节作用,促进EPO表达。 Di西caylioglu等纠进一步证明了IGF-1和EPO二者 的神经营养作用,其神经保护作用的机制与P13K Akt途径的激活有关。并提示可联合应用于脑损伤 的保护。4.对抗兴奋性氨基酸:脑缺血缺氧后,兴奋性 氨基酸是造成神经元死亡的关键因素。缺血时脑组 织谷氨酸脱羧酶免疫活性降低,IGF一1通过阻止Bax

12、 易位、线粒体细胞色素C的释放和c鹪p鹪e 9和3的 分裂,从而阻断谷氨酸介导的迟发型少突神经胶质 细胞死亡。Wood等4o在大鼠腩组织缺氧缺血后延 迟给予IGF-l时,能挽救未成熟鼠白质少突胶质细 胞凋亡和促进神经髓鞘形成。5.促进肾上腺皮质激素分泌:IGFs可兴奋垂 体一肾上腺轴,促进肾上腺分泌皮质醇,清除脂质过 氧化自由基,阻断自由基连锁反应而减轻缺血性脑 损害。6.促血管生成:IGFl具有类似血管内皮细胞 生长因子的作用,在体内外均可促进血管平滑肌细 胞增殖,从而起到营养损伤区神经细胞、减少细胞凋 亡的作用。四、IGF.1在HIBD动物模型的应用前景在缺氧缺血模型和中动脉阻塞(Midd

13、le cerebral artery occlusion,MCAO模型副中,脑组织缺氧缺血 l2h后经脑室内注入IGF一1能起到神经保护作 用。近年研究,短暂的MCAO显示,局部应用含 IGF一1(20g的稀释性海绵明胶浸润大脑半球l h 能改善大脑损伤,减少脱氧核苷酸转移因子介导的万方数据生旦堑生k登盘查垫!Q生筮!i鲞笙!塑dUTP和GSK-3p链的表达。在成年大鼠及新生大 鼠的研究中证明,IGF.1可以经外周途径进入大鼠 体内,并很快分布于脉络丛、脑实质、脑血管等 处6。加之缺血后血脑屏障受损,通透性增加,认 为IGF-l在脑缺血损伤后能通过血脑屏障。大鼠 HIBD后经鼻腔【171滴入I

14、GF一1可使损伤部位 Caspase 3表达显著下降,与脑室内注射的结果相 似,证明IGF一1可经鼻191进入脑实质,并通过抑制 损伤部位脑组织的细胞凋亡产生保护作用。Liu 等1在研究大鼠缺氧缺血模型时发现,用rhIGFl 经鼻内给药可以改善新生7d大鼠缺氧缺血后的神 经行为,显示rhlGF.1可能通过激活Akt信号转导系 统抑制了神经细胞死亡。综上所述,大量的动物实验证明1GF一1具有神 经营养作用,在颅脑损伤时能起到很好的神经保护 作用以及抗凋亡作用,从而提示IGF一1将来有可能 作为HIBD时的一种神经治疗药物而应用于临床。 临床观察结果发现,HIE患儿在发病24h之内,其 体内IGF

15、.1含量正处于最低水平,而自身IGF.1含 量的回升时闷远远晚于24h,并且患儿的病情越严 重,其IGF.1含鼍的恢复越延迟。这就提示我们, IGF.1可作为HIBD病情严重程度的一个监控方法, 为临床指导用药提供帮助。1 2】 3 4】参考文献Palles C,Johnson N。Coupland B,et a1.Identitlcation of gen商cvariants that influenee circulating IGF.1levels:a targeted searohstrategY.Hum Mol Genet,2008.17:14571464.Schlueter PJ,

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