最新药品GMP检查指南生物制品.docx

最新药品GMP检查指南生物制品.docx

《最新药品GMP检查指南生物制品.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《最新药品GMP检查指南生物制品.docx（115页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

最新药品GMP检查指南生物制品

最新药品GMP检查指南（生物制品）

一．机构与人员

[检查要点]

药品生产和质量管理的组织机构对做好药品生产全过程监控至关重要；适当的组织机构及人员配备是保证药品质量的关键因素；人员的职责必需以文件形式明确规定；培训是实施药品GMP工作中的重要环节。

0402生物制品生产企业生产和质量管理负责人是否具有相应得专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并具有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。

1．主管生物制品生产企业的生产和质量管理的企业负责人应具备医药及生物学等方面的专业知识和实践经验才能确保其在生产、质量管理中履行职责。

生物制品是药品的一大类别。

生物制品是应用普通的或以基因工程（GeneticEngineering）、细胞工程（CellEngineering）、蛋白质工程（ProteinEngineering）、发酵工程（FermentationEngineering）等生物技术获得的微生物（细菌、噬菌体、立克次体、病毒、寄生虫等）、细胞及各种动物和人源的组织和体液等生物材料制备，其制备过程是生物学过程和无菌操作过程，并用于预防、治疗、诊断疾病的药品。

我国目前生产和使用的生物制品有200多种，各生物制品生产企业所生产的品种各不相同，基于生物制品起始原辅材料、生产制备过程及质量控制等的固有特性，细菌类或病毒类疫苗（包括毒素、类菌素、抗毒素及抗血清等）生产企业的生产和质量管理负责人应具备细菌学或病毒学、生物化学、分子生物学、免疫学、流行病学等方面的专业知识；细胞因子及其他活性生物制剂生产企业，应具备生物化学、免疫学、分子生物等方面的专业知识；DNA产品生产企业，应具备现代生物技术、分子生物学、遗传学、免疫学等方面的专业知识；体内及体外诊断试剂生产企业应具备生物学、免疫学、生物化学等方面的专业知识；血液制品生产企业，应具备生物化学、分析生物学、病毒学等方面的专业知识。

2．本项规定应具备的相应专业知识，也不可机械地局限到一个人所学的具体专业学科。

例如：

医学、药学、生物学专业的，通过学习和培训可以过得和掌握分子生物学、细菌学、病毒学、免疫学等方面的专业知识和实践经验；化学或其他学科专业的通过学习和培训同样可以获得和掌握生物学、分子生物学和微生物学等专业知识和实践经验。

实践经验的多与少，也不能仅看从事工作的年限，关键在于学习和掌握的程度，学以致用，学习和掌握了相应专业知识是手段，最终目的是运用学习和掌握i的专业知识和实践经验，确保在生产、质量管理中发现问题和解军问题。

0702从事生产制品制造的全体人员（包括清洁人员、维修人员）是否根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业（卫生学、微生物学等）和安全防护培训。

1．生物制品生产企业人员均进行专业培训。

“全体人员”不仅包括所有从事制品生产和质量检验操作的生产、质量检验人员，也包括进入车间和在实验室从事清洁及维修工作的所有清洁、维修人员和其他辅助人员，还包括进入车间和实验室调查、监督及处理问题的企业领导及其相应部门管理人员，以上人员都必须接受培训，了解和熟悉该企业所生产制品的基本特性和注意事项。

2．“全体人员”，除进行专业培训外，还必须进行安全防护培训。

有些生物制品是采用天然的或人工改造的微生物（包括细菌、病毒等）或动物及人源组织、体液为起始材料，这些生物活性材料，如不按规定进行特定操作和处理，对接触者有一定的感染危险性，甚至危及其生命健康，还可能污染环境，严重的可造成重大的灾难性事故。

因此，对生物制品生产企业“全体人员”，特别是进入省查车间，有可能接触感染材料的人员，必须进行相应生物安全防护教育和培训，务必使进入生产车间或检验室的所有人员，了解什么地方有感染危险存在、接触后如何消毒处理、如何处理突发事故（如：

感染行为、生物倾斜、接触人体、溅入眼内等），以确保生产和人员安全。

二．厂房与设施

[检查要点]

药品生产的厂房与设施是实施药品GMP的先决条件，其设计布局和建造应能有效避免交叉污染和差错事故，便于清洁及日常维护。

*2201生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等加工或灌装是否同时在同一生产厂房内进行。

本项所举的生物制品生产中涉及到的专业术语均有特定含义，而且又是关系到高危致病因子的安全生产和防护的重大问题，必须明确该项规定的具体要求：

1．凡用于疫苗、毒素、类毒素、抗毒素、抗血清、DNA重组产品等生产用菌种、毒种、工程菌种、细胞、工程细胞均为生产用菌、毒种和细胞。

生产用菌、毒种和细胞须经国家药品监督管理部门批准，除此之外的其他菌、毒种及细胞，均为非生产用菌、毒种及细胞。

为了确保生产的安全、有效，只有经检定符合要求并经国家药品监督管理部门批准的上述生产用菌、毒种及细胞才能进入生产车间，其他非生产用菌、毒种及细胞一律不得进入生产车间。

2．如该疫苗生产车间或重组产品生产车间，需交替生产不同制品，必须进行有效清洁、消毒和验证后，后一种制品生产用的菌种或毒种或生产用细胞才能进入车间。

3．强毒细菌及病毒株与弱毒细菌及病毒株，决不允许混放在一起，亦不允许同时在同一实验室内进行检定实验，更不允许在同一生产车间内进行强毒和弱毒的疫苗生产制备。

强毒与弱毒是指用于生产的细菌或病毒株，为毒力和致病力截然不同的两类菌、毒株。

例如：

用于生产乙型脑炎灭活疫苗是采用从自然界分离的毒力强、能使人致病、抗原性好的乙型脑炎病毒株制备，经甲醛或其他灭活剂杀死活病毒制成灭活疫苗。

一般生产灭活疫苗所用毒力强的菌株及病毒株为强毒株（StrongToxixityStrain）。

乙型脑炎减毒活疫苗，是采用人工减毒，并证明其残留致病力很低，毒力稳定并保留自然相应免疫原性的乙型脑炎减毒疫苗株来制备生产疫苗。

一般生产减毒活疫苗所用毒力弱的菌株及病毒株为弱毒株或减毒株（AttenuatedStrain）。

4．疫苗生产的活生物体阶段与灭活后死生物体阶段的生产操作区在车间布局时必须严格分开，决不允许在同一生产区域既生产“活毒”，又生产“死毒”。

死毒与活毒是指用强毒的细菌或病毒株制备灭活疫苗的两个生产阶段。

灭活疫苗生产时，第一阶段是采用从自然界分离的毒力强、抗原性好的强毒细菌菌株或病毒株进行大规模培养制备。

制备出的细菌原液或病毒原液以及使用过的培养设备和器材含有大量的活细菌或活病毒体，称之为“活毒”（LiveMicroorganism），这些活培养物具有致病性，必须在规定的相互独立的洁净区生产区进行制备。

在第二阶段，细菌原液或病毒原液收获后加入一定量甲醛或其他适宜灭活剂，在规定温度和时间内将活细菌或活病毒全部杀死，变成对人体安全、不含活生物体的死菌液或死病毒液，称之为“死毒”（InactiveMicroorganism）。

5．类毒素生产的有毒活素性阶段与脱毒后脱去毒素性阶段的两个生产操作区域在车间布局及空调净化系统等方面都是必须严格分开的，不允许在同一生产区域，既生产脱毒前制品，又生产脱毒后制品。

脱毒前和脱毒后是指类毒素的不同生产阶段。

第一阶段，将产毒素菌株（如破伤风梭菌、白喉杆菌等）在其适宜条件下进行繁殖培养，使其生产出大量外毒素。

毒素对人体是有致病性的，这一生产阶段称之为“脱毒前”。

毒素经加入一定量甲醛或其他适宜脱毒剂，在规定温度和时间内，将毒素脱去毒性，变成为类毒素，类毒素失去罗勒毒素的致病性，但保存相应抗原性和免疫原性。

对人体安全的类毒素称之为“脱毒后”。

6．血液制品生产车间与疫苗、抗血清制品不能共用，其生产厂房必须为独立的建筑物。

血液制品（BloodProducts）是由健康人血浆或特异免疫人血浆分离、提取得血浆蛋白组分或血细胞组分制品，有人血白蛋白、人血免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重组的）、红细胞浓缩物等。

由于血液制品使用人血浆作原料，可能存在经血液传播疾病的潜在危险性，从而影响其他产品，反之，其他各类制品也可能对血液制品有用现行的检验方法无法鉴别或检出的潜在影响。

*2202生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与或毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等贮存是否严格分开。

[解释说明]

因为生物制品是采用天然或基因工程等人工改造手段而获得的微生物细胞及各种动物和人源组织、液体为原材料制备的，这些材料与无机物不一样，都是生物活性物质，其成分含有丰富的蛋白质、酶、血浆等营养物质，因此菌种一般在2~8摄氏度保存；不同病毒的菌种，有的可在-40摄氏度~-70摄氏度保存，有的要在液氮存放；细胞要冻于-130摄氏度以下；血液制品的原料血浆需在-20摄氏度以下冰冻保存等等。

不同生物制品的中间体（包括原液及半成品），血液制品的不同组成都分别规定有其适宜存放温度。

生物制品的成品只有存放于上述规定的温度下才能保持其固有生物活性，才能避免污染。

在生物制品生产过程中，除细菌、病毒和细胞培养一般需要在35~37摄氏度外，其余操作制备过程，各种制品还有各自规定的最适的温度。

血浆的分离提取要在低温乙醇反应罐内进行，细菌及病毒疫苗的纯化宜在2~8摄氏度进行，重组产品的过滤、纯化、提取应在2~8摄氏度冷柜内进行。

1．为确保生物制品生产的安全有效性，避免造成差错或重大事故，要求以下各项贮存要严格分开，不允许混合贮存。

1.1生产用菌、毒种、与非生产用菌、毒种；

1.2生产用细胞与非生产用细胞；

1.3强毒与弱毒的菌、毒种；

1.4死毒与活毒的细菌原液和病毒原液；

1.5脱毒前与脱毒后的制品；

1.6减毒活疫苗与灭活疫苗；

1.7预防用生物制品、基因重组制品的种子三级批；

1.8原液、半成品和成品

2．血液制品各工序中间品要专库保存。

*2203不同种类的活疫苗的处理，灌装是否彼此分开。

1．不同种类的细菌活疫苗和不同种类的病毒活疫苗，不允许同时在同一生产车间进行生产。

无论是细菌类减毒活疫苗（如：

卡介苗、鼠疫活疫苗、炭疽活疫苗等），还是病毒类减毒活疫苗（如：

麻疹活疫苗、脊髓灰质炎活疫苗、风疹活疫苗等），在生产制备全过程中（生产用菌种或毒种启开------复苏-------扩增培养-------发酵罐培养或转瓶培养------菌液或病毒液收集------细菌原液或病毒原液配制-------贮存------灌封------真空冷冻干燥等）都是处于活生物体状态（即都含有大量的活细菌或病毒），并且这些活疫苗在规模化生产制备过程中，所生产出的减毒活细菌数量或病毒数量是极其巨大的，因此，不允许同时在同一生产车间进行生产。

2．有些活疫苗所采用的生产用菌、毒种的生物学特性相接近，且其生产工艺及所用培养基或细胞基质相接近（例如麻疹、风疹、腮腺炎疫苗），需要在同一车间进行交替生产时，必须在一种活疫苗生产、灌封完成后，进行有效的消毒和清洁，清洁消毒效果经验证证明是彻底的、可靠的，然后才能在该生产车间进行后一种活疫苗的处理。

3．本项中所说“活疫苗处理”的“处理”，是指各种类减毒活疫苗、菌苗的生产制备全过程。

*2004强毒微生物操作区是否与相邻区域保持相对负压，是否有独立的空气净化系统，排出的空气是否循环使用。

1．“强毒微生物”是指在我国卫生部颁布的《中国医学微生物菌种保藏管理办法》中规定的“一类、二类”菌种和毒种。

菌种分类是根据其危害性决定（包括实验室感染和感染后发病的可能性、症状轻重及愈后情况、有无致命危险及有效的防止实验室感染方法、用一般的微生物操作坊法能否防止实验室感染、我国有否此种及曾否引起流行和人群免疫力等情况）。

依其危险程度的大小，我国的菌种分为四类。

（1）一类：

实验室感染机会多，感染后发病的可能性大，症状重并能危及生命，缺乏有效的预防方法，传染性强，对人群危害性大的烈性传染病，包括国内未发现或虽已发现，但无有效防治方法的烈性传染病。

如：

鼠疫耶尔森氏菌，霍乱弧菌（包括EI-tor弧菌）；天花病毒、黄热病毒（野毒株）、新疆出血热（克里米亚刚果出血热）病毒、东、西方马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、拉沙热（Lassa）病毒、马堡（Marburg）病毒、埃波拉（Ebola）病毒、猴疱疹病毒（猴B病毒）；粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、杜波氏组织胞浆菌。

（2）二类：

实验室感染的机会较多，感染后症状较重及危及生命，发病后不易治疗及对人群危害较大的传染病毒种。

如：

土拉弗朗西丝氏菌、布氏菌、炭？

芽胞菌、肉毒梭菌、鼻疽假单胞菌、类鼻疽假单胞菌、麻风分枝杆菌、结核分枝杆菌；狂犬病病毒（街菌），森林脑炎病毒，流行性出血热病毒，国内尚未发现病人，在国外引起脑脊髓炎及出血热的俄其他虫媒体病毒，登革热病毒，甲、乙型肝炎病毒；各种立克次体（包括斑疹伤寒、Q热）；鹦鹉热、鸟疫衣原体、淋巴肉芽肿衣原体；马纳青霉菌、北美芽生菌、副球孢子菌、新型隐球菌、巴西芽生菌、烟曲霉，着色霉菌。

（3）三类：

仅具一般性危险，能引起实验室感染机会较少，一般的俄微生物实验室采用一般实验技术能控制感染或有对之有效的免疫预防方法的菌种。

如：

脑膜炎奈瑟氏菌、肺炎链球菌、葡萄状球菌、链球菌、淋病奈瑟氏菌及其他致病性奈瑟氏菌，百日咳博特氏菌、白喉棒杆菌及其他致病性棒杆菌、流感嗜血杆菌、沙门氏菌，志贺氏菌、致病性大肠埃希氏菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、空肠弯曲菌、副溶血性弧菌、变形杆菌，李斯特氏菌、铜绿色绿脓假单胞菌气肿疽梭菌、生产荚膜梭菌、破伤风梭菌及其他致病梭菌；钩瑞螺旋体、梅毒螺旋体，雅司螺旋体；乙型脑炎病毒、脑心肌炎病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒以及未列入一、二类的其他虫媒病毒、辛德毕斯（Sindbis）病毒、滤泡性口炎病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、脊髓灰质炎病毒、腺病毒、柯萨基（A及B组）病毒、艾柯（ECHO）病毒及其他肠道病毒、疱疹类病毒（包括单纯疱疹、巨细胞、EB病毒、水痘病毒）、狂犬病固定毒、风疹病毒；致病性支原体；黄曲毒，杂色曲毒，梨孢镰刀菌、蛙类霉毒、放线菌属、奴卡氏菌属、石膏样毛癣菌（粉型）、孢子丝菌。

（4）四类：

生物制品、菌苗、疫苗生产用各种减毒、弱毒菌种及不属于上述一、二、三类的各种低致病性的微生物菌种。

（5）对通过分子生物学方法生产的新菌株，应按其原始亲本中的最高类别对待。

（6）不允许进行两个菌株完整基因组的重组试验。

2．第一类和二类“强毒微生物”，实验室感染机会多，感染后发病的可能性大症状重，并可能危及生命名，是对人群危害性较大的传染病的菌、毒种。

为确保“强毒微生物”操作区操作的活生物体不向外扩散逃逸，在建造“强毒微生物”操作间或生产制备间时，必须设置气闸和缓冲区，与其相邻区域保持相对负压，并建立处理突发事故的相应规程和有效措施。

（1）该操作实验室可与其他用途房屋设在一栋建筑物中，但必须自成一区；该区通过适当措施与公共走廊或公共部分隔离。

（2）进入生物安全防护实验室，必须通过缓冲通道，通道设两道连锁门，在缓冲间进行更衣。

（3）生产一类及二类强毒的操作间安装II级或II级以上生物安全柜，一类及二类强毒微生物操作在上午安全柜内进行。

（4）操作区应设有高压灭菌锅或化学清洁装置等对废弃物进行原位清毒处理。

（5）如需送至生物安全防护区外进行焚烧的污物和废弃物须放置于密封袋，并装入密闭容器内直接送至焚烧炉内焚烧。

（6）相对实验操作间外部，操作间内部保持负压，相对压强以-30Pa~-40Pa为宜，缓冲间相对压强以-15Pa~-20Pa为宜。

（7）生物安全防护操作区的通风空调系统应为直排系统，不得采用部分回风循环系统。

（8）为确保操作区的气流由“清洁”区域流向“污染”区域，不应采用上送上排的通风设计。

（9）操作区送风应经过初、中、高三级过滤。

（10）操作区的排风必须经过高效过滤和经验证的灭活方法进行处理，如火焰灭活或消毒剂灭活，以不低于12m/s的速度直接向空气中排放。

（11）生物安全柜排出的经内部高效过滤或灭活处理的空气可通过系统排风管直接排至大气中。

（12）生物制品生产过程忠的生物安全防护应按照“微生物和生物医学实验室生物安全通用准则”办理。

*2205芽胞菌制品操作区是否与相邻区域保持相对负压，是否有独立的空气净化系统，排出的空气是否循环使用，芽胞菌制品的操作直至灭活过程完成之前使用专用设备。

1．有些细菌在一定条件下变成圆形或卵圆形的小体，称之为芽胞。

医学研究发现，某些需氧芽（如炭疽氧孢菌）和厌芽胞菌。

（如肉毒酸菌、破伤风梭菌等厌芽胞菌），在对其生长繁殖不利条件下，诸如营养物质缺乏，特别是氮源或碳源营养物质都缺乏，代谢产物逐渐增加，译码繁殖体的基因组受到抑制，而译码芽胞有关成分的基因组则被激活，致使原来的杆菌或梭状菌体变成圆形或卵圆形小体，称为芽胞。

芽胞携有完整的核质、酶系统及合成菌体成分的各种结构，并保存细菌的全部生命必需物质，在适宜条件下可以发芽又形成细菌的繁殖体。

芽胞菌在对其不利生存条件下形成芽胞，而使芽胞菌生存下来的这种固有特性是其他细菌所没有的。

细菌的芽胞（GemmaBacteria）是微生物中对外周环境抵抗力最强的生命单元，芽胞在自然界可存活数十年之久，一般细菌在70~80摄氏度热水中迅速死亡，而芽胞菌在100摄氏度可以耐受2小时以上；在70%乙醇中可存活20年；低温核干燥对芽胞菌几乎无任何影响。

高压蒸汽灭菌和焚烧是杀死细菌芽胞的最有效手段。

2．由于芽胞菌对温度、湿度、紫外线、化学消毒剂具有很强的抵抗力，一般通用的消毒灭菌方法不能将其杀死，因此，只有在专用生产车间或实验室对其进行操作处理，使用专用设备和专用器具、物料，除此之外，没有其他切实可行的办法。

（1）生产炭疽杆菌、破伤风梭菌、肉毒梭菌等芽胞菌的建筑物须与其他生物制品生产厂房分开。

（2）芽胞菌操作区与相邻区域保持相对负压。

（3）芽胞菌操作区须有独立空气净化系统，不得采用部分回风循环空气净化系统。

（4）芽胞菌制品的操作直至灭活完成之前必须使用专用设备。

（5）芽胞菌制品生产操作中需重复使用的物料和用具必须与其他制品生产所用的物料分开。

（6）芽胞菌菌种保存和处理须有安全防护措施和操作规程等。

*2206各类生物制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统等设施是否符合特殊要求。

1．本项中“各类生物制品生产过程中涉及高危致病因子的操作”的“高危致病因子”是指本《检察指南》的2204项第一款，按“中国医学微生物菌种保藏管理办法”所规定的第一类和第二类细菌和病毒。

2．生物制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统、人流、物流应全部分开。

3．“其空气净化系统等设施的特殊要求”，详见本《检查指南》的2204项第2款所述的要求。

*2207生物制品生产过程中使用某些特定活生物体阶段的设备是否专用是否在隔离或封闭系统内进行。

1．“某些特定活生物体”是指

（1）可能有病原微生物的动物脏器组织；

（2）《中国医学微生物菌种保藏管理办法》中所规定的第一类和第二类强毒细菌和病毒；

（3）《中国医学微生物菌种保藏管理办法》中所规定的第一类和第二类强毒细菌和病毒的培养物；

2．对于上述活生物体：

（１）培养和操作所用培养设备及盛装容器和离心、粉碎、过滤及纯化等设备须专用；

　　　　　（２）生产操作间的建造及设施，空气净化系统须符合２２０４项第２款的要求。

　　　　　　　　　　只有这样，才能确保这些强毒细菌和病毒活生物体，只局限于规定的隔离或封闭系统内，不致扩散或逃逸出来。

*2208卡介苗生产厂房和结核菌素生产厂房是否与其他食品生产厂房严格分开，卡介苗生产设备要专用

卡介苗（BacillusCalmette&Guerin,BCG）是采用减毒的卡介菌制备的减毒活疫苗，是给广大婴幼儿皮内注射接种的4种EPI制品之一，以预防结核菌感染。

1．卡介苗生产需独立建筑物和厂房。

2．卡介苗生产厂房必须与结核菌类制品生产车间严格分开。

3．卡介苗、结核菌类制品生产厂房要与其他制品生产厂房分开。

4．卡介苗、结核菌素的生产设备要专用。

*2209炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品是否在相应专用设施内生产。

1．本《检查指南》2205项中已陈述：

炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌等在一定条件能形成芽胞，芽胞对外界环境抵抗力极强，用一般常规清洁消毒方法不能将其杀灭，因此，生产炭疽、肉毒及破伤风芽胞菌制品必须在其专用生产厂房内进行。

2．生产炭疽、肉毒及破伤风芽胞菌制品的生产设备亦必须专用。

*2210设备专用于生产孢子形成体，当加工处理一种制品时是否集中生产，某一设施或一套设施中分期轮换芽胞菌制品时，在规定时间内是否只生产一种制品。

基于炭疽等芽胞菌的特性（见2205项）

1．凡芽胞菌生产均须使用专用设备。

2．芽胞菌生产车间只能专用，其他制品不能也不允许利用芽胞菌生产车间来进行生产。

3．因为目前对芽胞菌灭菌最有效的方法是高压蒸汽灭菌，对生产车间和专用设备的彻底灭菌十分困难。

因此，芽胞菌类制品生产最好安排在一定时间内集中生产。

4．如要在芽胞菌生产车间分期轮换生产下一个芽胞菌制品，必须对生产车间所用专用设备和器材进行彻底高压蒸汽灭菌，必要时应对芽胞菌进行间歇灭菌（即第一次灭菌处理后，将消毒品放置37摄氏度孵放一定时间，使芽胞体繁育成繁殖体，再进行第二次高压蒸汽灭菌），这样才能将全部芽胞体杀死。

5．高压蒸汽消毒灭菌和间歇灭菌法均进行验证。

*2211生物制品生产的厂房与设施是否对原材料、中间体和成品存在潜在污染。

1．所有用于生产的设备，包括蒸汽灭菌柜、干烤箱、空气过滤系统、水处理系统、除菌过滤及超滤设备、洗瓶及灌封系统、冻干机等均应定期进行维修、保养和验证。

这些维修和验证工作须得到质量检验部门的认可，以确保最大限度降低潜在污染。

生产设备的配置和维修应在重新装配好后再进行消毒灭菌，以防止在设备重新装配过程中发生污染。

2．洁净区内卫生设备的清洁和灭菌尤其重要，应按规定要求对生产区卫生设备进行经常性彻底清洁。

需要消毒的地方，应选择多种消毒方法交替进行以避免生产耐药菌株。

3．在生产车间或隔离区域进行活生物体操作的过程中和结束后，对有可能污染的区域和物品，应及时原位消毒清洁，以防止污染扩散。

4．生物制品生产过程中生产的污物和废弃物，特别是带有活生物体的污染物，如不能原位消毒处理，需运送到别处消毒时，须放置在密闭容器内，用专用运输工具走污物通道，以避免污染扩散和交叉污染。

*2212聚合酶链反应剂（PCR）的省查和检定是否在各自独立的建筑物中进行，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。

1．为避免靶DNA扩增时形成的气溶胶所造成的交叉污染，聚合酶链反应试剂（PCR）生产车间应远离PCR检查实验室，应在PCR试剂生产车间外的建筑物内设置PCR检查或检测实验室。

（！

）聚合酶链反应：

对于极微量的靶DNA，运用相应的引物、DNA聚合酶和寡核苷酸，则可将DNA扩增，理论上可无限度扩增放大。

引物可以识别靶DNA，以单链DNA为模板合成一条新的DNA链，使目的靶DNA的拷贝数大大增加，从而使病毒或微生物DNA分子较易检测出来，这种核酸检测技术称之谓聚合酶链反应（PCR）。

PCR技术是利用现代生物技术方法在分子水平上对疾病进行诊断，其灵敏度极高。

（2）PCR技术对目的靶DNA识别的检测灵敏度虽然极高，可以在分子水平上对极微量检测对象------靶DNA进行识别和检测，但是对参与聚合酶链反应各种试剂纯度要求极高，试剂初度不高，尤其含有有机物