药理学教案第35章 肾上腺皮质激素类药物.docx

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药理学教案第35章肾上腺皮质激素类药物

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第三十五章肾上腺皮质激素类药物

肾上腺皮质激素----肾上腺皮质所分泌的甾体类化合物

一、研究发展

1855年ThomasAddison报道：

Addison’s病

1896年Osler猪肾上腺甘油提取物

1901年分离出肾上腺皮质激素（AD）

1920’s区分AD与Adrenocorticalhormones

1929年PrincetonLab制备出可靠提取物

1937年合成去氧皮质酮

1948年制备可的松并用于临床

1950‘sACTH作为药物用于临床

二.分类：

①盐皮质激素②糖皮质激素③性激素（含氮激素）

三.肾上腺皮质激素的分泌与调节：

 1每日分泌总量10mg。

2昼夜节律性。

3生成、分泌与调节。

     下丘脑--垂体前叶--肾上腺皮质束状带----糖皮质激素 

四、化学结构及构效关系

基本结构：

甾核----必需有：

C3=OC4-5双键、C11=O或―OHC20=O才具

         有生理活性。

构效关系：

①与生理功能关系

②糖与盐区别C1-2、C6―F或-CH3、C17C16--OH对三大物质代谢作用强对

 水盐代谢影响小。

如:

氟轻可的松、氟轻松、

分子中引入脂肪酸，成为酯如：

倍他米松戊酸酯、丙酸倍他米松脂溶性强。

③抗炎、水盐代谢作用与结构之间关系。

[体内过程]

1.吸收：

脂溶性大po、注射以吸收，1-2h―Cmax,持效8-12hBPCR为90%

其中80%与转运蛋白结合（CBG），10%与血浆白蛋白结合,t1/2=80-144’

雌激素→转运蛋白↑→而游离型浓度减少→ACTH→游离型浓度恢复。

2.代谢及排泄：

肝内代谢C3=OC4-5双键还原灭活。

甲亢、与酶诱导剂合用加速灭活。

 肝、肾功不全时，转运蛋白少--游离型↑---作用强。

T1/2延长。

可的松、泼尼松在肝中→氢化可的松、泼尼松龙发挥作用------用氢化可的

   松、泼尼松龙，减轻肝脏负担。

[药理作用及作用机制]

           1、对代谢的影响

①糖代谢

促进糖异生、抑制其分解及机体对葡萄糖的利用。

促进成糖氨基酸和脂肪酸合

成葡萄糖。

--------久用诱发高血糖。

②蛋白质代谢

促进蛋白质分解、抑制蛋白质合成。

引起负氮平衡，用药后可引起胸腺萎

缩，骨质形成障碍。

-------肌肉萎缩、皮肤变薄。

骨质疏松、延缓伤口愈

合、抑制婴幼儿生长发育、胎儿畸形。

长期治疗需合用蛋白质同化类

激素。

③脂肪代谢：

促进脂肪分解，抑制其合成、并使脂肪再分布---满月脸、水牛背

-----引起高胆固醇血症、形成向心性肥胖。

④核酸代谢：

诱导合成特异性mRNA、RNA及蛋白质，影响代谢。

⑤水和电解质代谢促进肾小管对钠的吸收，排钾作用弱、减少小肠对钙

吸收，↓肾小管对钙重吸收，促进尿钙排泄。

利尿作用增加肾小球滤过率、抗抗利尿激素作用，

        减少肾小管对水的冲吸收

           2、允许作用允许作用：

糖皮质激素对有些组织无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条

件，称为允许作用（permissiveaction）-----可增强儿茶酚胺的缩血管作用和

胰高血糖素的血糖升高作用。

           3、抗炎作用：

强、抑制多种炎症：

物理性、化学性、免疫性、感染性、无菌性

     炎症。

      初期：

减少各种炎症因子释放、收缩血管、减轻渗出、水肿、炎症细胞浸润。

缓解红、肿、热、痛的症状。

后期：

抑制胶原蛋白、粘多糖的合成，抑制毛细血管、成纤维细胞增生肉芽组织

增生。

-------------①延缓创面愈合。

②防止粘连、瘢痕形成。

[作用机制]

糖皮质激素的受体由800个氨基酸残基组成的直链多肽，其结构可分为三部分：

1.激素结合区：

位于受体的羧基端，功能：

与受体结合、与HSP90-HSP70-亲免

                疫蛋白结合。

2.DNA结合区：

即反应区：

位于受体的中央部分，由两个锌原字各连接四个半胱

               氨酸残基，折叠成两个指状结构，插于靶基因DNA双螺旋结构深

               部识别特异的基因序列并与之结合。

激活基因转录。

反应区调节基因转录分为两种：

一种为诱导基因转录，可促进某些核糖

     核酸酶的基因表达。

另一种为抑制基因转录。

3.受体的N端：

功能多样化，参与其他基因转录，调节基因转录，能与受体抗体

    结合-----即免疫反应区。

也与受体复合物向核内移行有关。

快速作用机制：

如：

反馈性抑制ACTH释放在数秒或几分钟即可发挥作用。

抗

                   过敏。

抑制胰岛素分泌及增加胰高血糖素作用可被分妥拉明阻断。

①通过细胞膜上受体发挥作用（此受体已被克隆）

②通过影响细胞膜上钙离子及其他阳离子通道。

使细胞内氧化磷酸化偶联解体

 ③从受体解离下来HSP90-HSP70-亲免疫蛋白激活某些信号通路产生效应

激素+GR→受体构型改变-HSP90-HSP70-亲免疫蛋白解离下来，暴露出反

应区→受体复合物进入细胞核与靶启动因子结合→影响基因转录而发挥作用

（1）对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响

①诱导脂皮素1的生成→抑制PLA2，使炎症介质PGE2、PGI2和LTs减少。

    ②抑制诱导型NO合酶和环氧酶2（COX-2）的表达。

---抑制相关介质产生。

    ③诱导降解缓激肽的酶，促进缓激肽灭活。

    ④诱导生成可抑制组织胺、缓激肽等引起血管扩张的蛋白质----血管皮素

    ⑤稳定溶酶体膜

（2）.对细胞因子及黏附分子的影响

抑制IL-1、2、6、8TNFα,抑制黏附分子如:

E-选择素及ICAM-1的表达。

及其效应的发挥。

（3）对炎细胞凋亡的影响，诱导细胞

           4、免疫抑制和抗过敏作用：

①对免疫系统的多个环节有抑制作用。

治疗量抑制细胞免疫，大剂量抑制体液

 免疫。

干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂和增殖，阻断致敏T淋巴细胞所诱导

 的单核细胞和巨噬细胞的聚集

使淋巴细胞DNA降解；减少淋巴细胞中的RNA聚合酶，抑制其RNA、

DNA及蛋白质的合成；诱导淋巴细胞凋亡----胸腺萎缩；--------抑制器官

移植后排斥反应、迟发型过敏反应。

抑制核转录因子NF-B活性----一种转录调节因子，能调节基因的表达；

过度激活促进多种炎症因子生成，

②抗过敏作用，减少过敏介质：

组织胺、5-HT、缓激肽的释放。

           5、抗休克作用

      ①抑制炎症因子PGE2、PGI2和白三烯的产生

      ②稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的生成，兴奋心脏，心力加强

      ③大剂量扩张血管降低血管对CA类所血管物质的敏感性。

改善血液循环。

      ④提高机体对细菌内毒素的耐受力，降低机体对内毒素的反应性。

           6、其它作用：

①退热作用强、持久。

减少内生致热原的释放，抑制体温中枢对致热原的

 反应，稳定溶酶体膜。

②刺激骨髓造血，使RBC、Hb、PBC、中性粒细胞↑，但降低其游走、吞噬

 功能,减少炎症浸润。

纤维蛋白原增加---凝血时间缩短。

淋巴细胞、嗜

 酸性、嗜碱性粒细胞减少。

③中枢兴奋：

失眠、激动、诱发精神病、癫痫、儿童惊厥。

④促进胃酸、维蛋白分泌、胃粘膜自我保护和修复能力减弱-----久用诱发

 溃疡。

⑤抗维生素D减少钙的吸收、抑制蛋白质合成、抑制骨胳的钙化抑制生长

 发育。

[作用机制]

激素+GR→受体构型改变-HSP90-HSP70-亲免疫蛋白解离下来→受体

 复合物进入细胞核与靶启动因子结合→影响基因转录而发挥作用。

[临床应用]

           1.严重感染或炎症

（1）严重急性感染

在应用有效抗菌药物同时，可用糖皮质激素作辅助治疗如：

    中毒性菌痢、流脑、重症伤寒、中毒性肺炎、急性粟粒型结核等：

迅速减

    轻毒血症。

防止心脑肾损害，有助于度过危险期。

（2）防止炎症后遗症:

结核性脑膜炎、胸膜炎、心包炎、腹膜炎损伤性关节炎、睾丸炎、烧伤等重要部位炎症：

早期应用：

减少渗出，减轻炎症反应。

并可预防恢复期产生粘连、和瘢痕

           挛缩引起的严重功能障碍。

（3）眼科应用：

虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、视神经炎-----角膜溃疡禁用

（4）病毒感染抗炎不抗菌，抑制免疫、降低抵抗力可引起感染扩散。

一

   般不用  危及生命的重症慎用。

           2.自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病

（1）自身免疫性疾病：

风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、红斑

    狼疮、肾病综合症可缓解症状。

多发性皮肌炎---首选药物与其它药合用

（2）过敏性疾病：

荨麻诊、过敏性皮炎、输液反应、血清病、顽固性哮喘、

 过敏性休克-----首选肾上腺素及抗组织胺药，重症加激素

（3）器官移植：

术前1-2dpo100mg术后60mg/d急性排斥反应用ivd,

控制后改为口服一般与环孢菌素A、雷帕霉素合用。

           3.抗休克治疗：

感染中毒性休克首先用足量抗生素，再用皮质激素―

大剂量、短疗程，突击疗法，扩张血管改善微循环，减轻血管基底

膜及内皮细胞的损伤，防止DIC发生。

利用其抗炎、抗免疫、抗毒

作用。

心源性休克+强心苷；失血性休克应补充血容量。

           4.血液病儿童急性淋巴性白血病、粒细胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜。

停药后易复发

           5.局部应用湿疹、接触性皮炎、牛皮癣，肛门瘙痒等。

皮质激素抑制细胞有丝分

     裂，减少细胞增殖。

可减少粘连及瘢痕形成。

但应用不当可引起皮肤变薄、甚至

     萎缩。

面部及其他暴露部位不宜用抗增生太强的皮质激素。

           6.替代疗法：

慢性肾上腺皮质功能不全----多发生在肾上腺皮质次全切手术后、自

      身免疫性疾病、出血、创伤等。

艾滋病人。

急性肾上腺皮质功能不全----多发生在严重感染败血症、双侧肾上腺外伤、

     静脉血栓、出血性疾病。

或慢性遇到应急情况、垂体功能减退、长期用激素

      突然停药。

先天性肾上腺增生症

轻症用小剂量，重症加用盐皮质激素。

[不良反应]

1.长期大量使用引起的不良反应

①消化系统并发症胃、十二指肠溃疡、出血穿孔。

少数诱发胰腺炎、脂

肪肝。

②诱发或加重感染肺结核、淋巴结核、脑结合、肾结核等迎合用抗结核

药。

白血病、再障、肾病综合症、因降低机体抵抗力而复发。

③类肾上腺皮质功能亢进综合症：

（柯兴综合症）

表现为：

满月脸、水牛背、皮肤变薄、多毛、低血钾、高血压、糖尿病

用降压药、降糖药、采用低盐、低糖、高蛋白饮食。

④心血管系统并发症血脂升高、高血压、动脉硬化等。

⑤肌萎缩，骨质疏松、骨折、伤口难愈合延缓生长发育、胎儿畸形等。

⑥其它：

诱发青光眼、精神病、癫痫

2.停药反应

（1）医源性肾上腺皮质功能不全症（阿狄森氏病）-----久用减量过快或突

    然停药引起

表现为：

疲乏无力、发热、恶心、呕吐等，此时如遇应急情况感染、创

          伤、手术、分娩等，可引起肾上腺皮质危象-----心悸、低血压、

          低血糖、昏迷、休克等。

此时用大剂量糖皮质激素治疗。

原因：

系血浆中长期高浓度的皮质激素----反馈性抑制作用使----肾上腺萎缩

        久用要逐渐减量停药。

肾上腺皮质功能的恢复：

垂体ACTH分泌需3-5个月，肾上腺皮质对

ACTH反应性的恢复需要6-9个月甚至1-2年。

（2）反跳现象：

减量过快或突然停药使病情复发、或尚未控制的病情加重。

[禁忌症]

严重的精神病、癫痫、活动性溃疡、薪近手术和创伤恢复期、骨折、皮质

功能亢进症、严重高血压、糖尿病、孕妇。

抗菌药物不能控制的病毒及真菌感染：

如：

水痘、麻疹、带状疱疹、深部

真菌感染等。

[用法与疗程]

   1.大剂量突击短程疗法

       2.一般剂量中长期疗法（每日晨给药发、隔日晨给药法------用中效类）

停药指征：

减量至基础需要量，病情稳定者

疗效不好者、不良反应严重者

3.小剂量替代疗法 

第二节盐皮质激素

醛固酮（aldosterone）

去氧皮质酮

促进肾运曲小管、集合管对Na+再吸收，伴有Cl-、水重吸收，促进K+,H+排出

氟氢可的松

特点：

1、抗炎作用是氢化可的松的15倍，用于多种皮肤病

2、对糖代谢作用为氢化可的松的10倍，替代疗法用于辅助氢化可

   的松

3、对水盐代谢作用为氢化可的松的100---125倍

4、全身用药作为盐皮质激素用。

            治疗慢性肾上腺皮质功能减退症（阿狄森氏病）用作替代疗法。

皮质激素抑制药

米托坦（mitotane）

使皮质束状带及网状带萎缩和坏死-----血中可的松减少

应用：

皮质癌术后辅助治疗或不能手术的患者

美替拉酮（metyrapone）

抑制11-羟化酶，而抑制氢化可的松的合成

应用：

肾上腺皮质瘤所致肾上腺皮质功能亢进

 检测垂体前叶释放ATCH功能