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药剂学因素、生物学因素、首关效应　

（3）消化道外吸收：

从注射部位、皮肤粘膜、鼻粘膜、支气管或肺泡吸收

2．分布分布是指吸收入血的药物随血流转运至组织器官的过程。

影响药物分布的主要因素：

药物与血浆蛋白结合率、细胞膜屏障器官血流量与膜的通透性、体液pH和药物解离度、药物与组织的亲和力、药物转运体。

3.代谢药物在体内发生的化学结构改变，也称生物转化

（1）生物转化的方式与步骤

（2）生物转化的部位及其催化酶

（3）生物转化的影响因素：

遗传因素、环境因素、生理因素与营养状态、病理因素。

4.排泄排泄是指体内药物或其代谢物排出到体外的过程。

（1）肾排泄药物的机制及其影响因素：

肾小球滤过、肾小管分泌、肾小管重吸收。

（2）胆汁排泄及其影响因素

（3）肠道排泄及其它途径排泄

二、药代动力学基本原理

1．药代动力学的基本原理

（1）动力学模型：

开放性一室模型、开放性二室模型。

（2）消除速率过程：

一级动力学过程、零级动力学过程

2．主要的药代动力学参数及其临床意义

（1）半衰期

（2）表观分布容积

（3）血药浓度-时间曲线下面积

（4）生物利用度

（5）总体清除率

（6）稳态血药浓度与平均稳态血药浓度

第三章治疗药物监测与给药个体化

1．掌握治疗药物监测的定义及临床意义。

2．掌握需要进行治疗药物监测的药物种类。

3．熟悉治疗药物监测应注意的问题

一、治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoringTDM）

1．治疗药物监测的临床意义

（1）个体化给药

（2）药物过量中毒的诊断

（3）判断病人用药的依从性（依从性指病人是否遵医嘱用药）

2．血药浓度与药效的关系

3．需要监测的药物

（1）治疗指数低的药物

（2）具有非线性动力学特征的药物

（3）治疗作用与毒性反应难以区分

（4）肝肾心功能不全

（5）合并用药

4．治疗药物监测应注意的几个问题

（1）影响血药浓度与药效关系的因素

（2）血药浓度测定方法的建立和验证

（3）采血时间与方法

5．血药浓度测定的方法

二、给药个体化

1．个体化给药方案设计

（1）影响血药浓度的因素：

明确有效血浓度范围、掌握患者的个体化资料。

（2）给药个体化的步骤

2．根据血药浓度制定与调整给药方案

第四章临床药物效应动力学

1．掌握药物效应的量效关系、时效关系与时效曲线。

2．掌握影响药物作用的因素

3．熟悉药物的效应和作用、受体学说及其临床意义。

一、药物对机体的作用

药物的作用是增强或减弱机体原有的功能。

增强者称为兴奋（excitation），减弱者称为抑制（inhibition）。

药物对机体的作用具有两重性：

治疗作用和不良反应。

二、药物作用“量”的规律

1．量反应的量效曲线（gradeddose－responsecurve）呈对称的S型曲线。

2．质反应的量效曲线（quantaldose-responecurve）。

3．时效关系与时效曲线

三、药物特异性作用机制

1．作用于受体的药物：

激动药、拮抗药、部分激动药、反向激动药

2．受体反应性的变化：

受体脱敏、受体调节：

下调（downregulation），上调（upregulation）

3．受体理论与临床用药

四、影响药物作用的因素

（一）药物方面：

1．给药方案：

给药剂量、给药途径、给药时间和间隔时间

2．药物剂型

3．制药工艺

4．药物相互作用

（二）机体方面：

年龄、性别、营养状态、精神因素、疾病因素、遗传因素、生物节律。

（三）其他因素：

生活习惯、环境污染。

第五章药物的临床研究

1．掌握新药临床试验分期及各期的目的。

2．了解中国GCP的要点

1学时

一、药物临床试验质量管理规范：

中国GCP要点

二、药物临床试验分期及各期的研究内容、目的和设计原则

新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，某些类别的新药可以仅进行生物等效性研究。

Ⅰ期临床试验：

初步的临床药理学及人体安全性评价试验。

观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。

Ⅱ期临床试验：

随机、双盲、对照临床试验。

对新药有效性及安全性做出初步评价，确定适应症，推荐临床给药剂量、给药途径与方法、每日给药次数等，评价其不良反应并提供防治方法。

Ⅲ期临床试验：

扩大的多中心临床试验，是治疗作用确证阶段。

目的是进一步评价药物的有效性和安全性，为注册申请新药获得批准提供充分的依据。

Ⅳ期临床试验：

又称新药上市后监察。

是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应（注意罕见不良反应）。

第六章妊娠期和哺乳期妇女用药

1．掌握药物对孕妇和胎儿的影响。

2．掌握哺乳期妇女用药注意事项。

一、药物对妊娠妇女的影响

（一）妊娠期药动学特点

（二）妊娠期用药注意

妊娠期合理用药原则：

1．给育龄妇女用药，应考虑妊娠可能性；

2．对已孕妇女，在妊娠头3个月内应尽量不接触药物尤其是已确定或怀疑有致畸作用的药物；

3．若紧急情况必须用药时，应注意

（1）单药有效避免联用

（2）有疗效肯定的老药避免使用尚难确定是否对胎儿有影响的新药

（3）小剂量有效避免大剂量使用

（4）早孕期间避免使用C类、D类药物

（5）若病情急需，要应用肯定对胎儿有害的药物，应先终止妊娠，再用药。

（三）分娩期合理用药

镇痛药、麻醉药、子宫收缩和抑制药的临床应用。

二、药物对胎儿的影响

（一）胎盘对药物的代谢和转运

（二）胎儿药物代谢动力学特点

（三）药物对胎儿的损伤

1．致胎儿生长发育迟缓

2．药物的致畸作用：

美国FDA根据动物实验和临床实践经验得到的药物对胎儿致畸危险性，把药物分为A、B、C、D、X5类

有致畸作用的药物：

苯妥英钠、巴比妥类、碳酸锂、已烯雌酚、避孕药、链霉素、四环素类、维生素A类、抗凝药、抗恶性肿瘤药、糖皮质激素、抗甲状腺素、酒精、吸烟等。

三、哺乳期妇女用药

1．药物的乳汁转运

2．哺乳期妇女用药注意

1）药物对泌乳的影响

2）乳汁中药物对乳儿的影响

相当多的药物可通过乳汁转运，被乳儿吸收后，可能对其产生影响。

哺乳期妇女应禁用抗肿瘤药、抗甲状腺药、苯二氮卓类、抗抑郁药、抗癫痫药、喹诺

酮类药物

3）哺乳期妇女用药注意事项：

严格掌握用药适应症；

选择适当的用药时间；

必须要用可能对新生儿有影响的药物时，应暂停哺乳。

第七章新生儿及儿童用药

1．掌握新生儿及儿童用药注意事项。

2．熟悉新生儿及儿童不同发育阶段的用药特点。

一、新生儿及儿童不同发育阶段的用药特点

（一）新生儿对药物反应的特点

脏器功能发育不全，酶系统发育尚未成熟，药物代谢及排泄慢。

随出生时体重、胎龄及生后日龄的改变，药物代谢和排泄速度变化很大。

病儿之间个体差异大。

病理状态下，患儿各项功能均减弱。

（二）药物对新生儿的影响

1．可引起新生儿溶血、黄疸或核黄疸

2．可引起新生儿高铁血红蛋白血症

3．某些抗生素对新生儿可产生不良影响

4．阿司匹林可致新生儿出血倾向

5．新生儿皮肤较薄，应用易吸收的外用药可产生全身毒性。

（三）婴幼儿期用药特点

（四）儿童期用药特点

二、新生儿及儿童用药注意事项

1．及早明确诊断有助合理用药

2．防止抗菌药物及糖皮质激素的不合理使用

3．选择适宜的药物剂型及给药途径

4．严格掌握用药剂量

5．注意给药时间和间隔

6．重视用药的依从性

第八章　老年人的临床用药

1．掌握老年人安全合理用药原则。

2．熟悉老年人药动学、药效学特点。

一、老年人生理、生化功能的变化

神经系统、内分泌系统、心血管系统、呼吸系统、消化系统功能、免疫系统、泌尿系统功能的改变。

二、老年人药代动力学特点

1．药物吸收：

胃酸缺乏、胃排空速度减慢、胃肠及肝血流量减少、胃肠道内液体量减少，药物吸收减少。

2．药物分布：

老年人细胞内液减少，总体液量减少，而脂肪增加；

血浆蛋白减少；

药物游离浓度增高。

3．药物代谢

老年人肝重量减轻，肝血流减少，肝微粒体酶活性降低，对药物代谢减慢，t1/2延长

4．药物排泄

老年人肾组织进行性萎缩，肾小球滤过率下降，肾血流减少，肌酐清除率降低，对药物的排泄能力减低，易蓄积中毒。

三、老年人药效学特点

1．神经系统改变对药效学的影响

2．心血管系统功能改变对药效学的影响

3．内分泌系统改变对药效学的影响

4．免疫系统改变对药效学的影响

四、老年人安全合理用药

（一）用药原则

合理：

明确诊断、权衡利弊、正确选药。

简明：

简化治疗方案，用药种类少、用法简单。

适量：

起始量一般用成人量的1/3～1/2,，经肾排泄的按肌酐清除率估算。

安全：

警惕药物相互作用，减少不良反应。

（二）注意事项

1．慎重、合理选药，用药方案简明。

2．提高老年人对医嘱的依从性

3.控制疗程，及时停药

4．注意烟、酒、茶和饮食对药物的影响

第九章遗传药理学与临床合理用药

1．掌握遗传药理学的定义和研究内容。

2．熟悉遗传药理学在临床药物治疗和新药开发中的意义。

一、定义：

遗传药理学是研究机体遗传因素（DNA的多态性）对药效学和药动学影响的学科，主要集中研究引起药物反应个体和群体差异的变异基因。

二、遗传药理学的主要研究内容

1．阐明遗传因素在药物代谢和反应差异中的作用及其机制。

2．阐明引起药物不良反应的遗传变异。

3．查找药物新基因。

4．阐明基因组中与药物相关的蛋白及其功能及编码基因。

5．对人群进行遗传学和分子生物学方面的流行病学研究，发现并阐明与药物反应变异相关的候选基因。

6．阐明药物反应蛋白和相关基因在疾病发生等方面的作用。

三、药物代谢酶的基因多态性

（一）药物氧化代谢酶的基因多态性

细胞色素P450酶系基因多态性：

细胞色素P450酶系（cytochromep450,CYP450）由一群基因超家族编码的酶蛋白组成。

它参与临床上90%以上的药物代谢。

因此，P450基因多态性是造成不同个体药物代谢差异的基础。

1．CYP2C9

2．CYP2C19

3．CYP2D6

4．CYP3A

（二）药物代谢转移酶基因多态性

1．HMNT基因多态性

2．TPMT基因多态性

三、药物转运体基因多态性

1．ABCB1转运体

2．有机阴离子转运体

3．有机阳离子转运体

四、药物受体的基因多态性

1．β受体的基因多态性

2．AT1受体的基因多态性

3．组胺受体的基因多态性

4．5-HT受体的基因多态性

五、遗传药理学和临床合理用药

（一）遗传药理学在临床药物个体化治疗中的意义

1．针对病人基因型选择合适的药物

2．针对病人的基因型选择个体化剂量

3．早期发现疾病的遗传性易感因子，及早预防发病和进行有效治疗。

（二）遗传药理学在新药开发中的应用意义

1．开发针对性强、对特定疾病和特定人群更安全有效的药物。

2．发现药物新作用靶点，开辟新药设计新途径。

3．改善新药开发和新药临床试验过程，减少参试人数量。

4．提高新药研制成功率。

5．降低新药开发成本和医疗费用。

第十章药物不良反应监测与药物警戒

1．掌握药物不良反应的概念及常用分类。

2．掌握药源性疾病的概念、诊断和处理原则。

3.掌握药物警戒的概念及主要工作内容

4．熟悉药物不良反应发生的原因。

5．熟悉药物不良反应监测系统。

第1节药物不良反应的定义和分类

一、药物不良反应的定义

1．药物不良反应（AdverseDrugReaction，ADR）的定义

WHO：

为了预防、诊断、治疗疾病或调节人体的生理功能，人在正常用法用量下服用药物所出现的非期望的有害反应。

2．药物不良事件（AdverseDrugEvent,ADE）

治疗期间所发生的任何不良医学事件，不一定与用药有因果关系。

二、药物不良反应的分类

（一）按照药物不良反应的性质分类

（二）药物不良反应的传统分类

（三）药物不良反应的新分类法

三、药物不良反应的发生原因

（一）药物方面

1．药理作用

2．药物的制剂工艺、杂质

3．药物的剂量、剂型和给药途径

4．药物相互作用

（二）机体方面

1．种族和民族差异

2．性别、年龄

3．个体差异

4．患者的病理状态

（三）其他因素

第2节药物不良反应报告和监测

（一）我国的药物不良反应监测体系

（二）药物不良反应报告程序

（三）药物不良反应报告范围

（四）药物不良反应监测方法

（五）药物不良反应监测的意义

第3节药源性疾病

一、药源性疾病的分类

1．量效关系密切型

2．量效关系不密切型

3．长期用药致病型

4．药后效应型

二、诱发药源性疾病的因素

1．患者因素

2．药物因素

三、药源性疾病的诊断和处理原则

依据病史、用药史、临床表现，询问过敏史、家族史，排除药物以外的因素，经必要的实验室检查作出诊断。

治疗原则：

找出致病药物，停用并促其排出；

症状严重时，要进行对症治疗；

对已确认的致病药可选用特异性拮抗剂。

第4节药物警戒（pharmacovigilance，PV）

一、定义

与发现、评价、理解和预防药物不良事件或其他任何与药物相关问题有关的科学研究与活动。

二、药物警戒的主要工作内容

1．早期发现未知药品的不良反应及其相互作用。

2．发现已知药品的不良反应增长趋势。

3．分析药品不良反应的风险因素和可能机制。

4．对风险／效益评价进行定量分析，发布相关信息，促进药品监管和指导临床用药。

三、药物警戒的目的

1．评估药物的效益、危害、有效及风险，以促进安全、合理、有效的用药。

2．防范与用药相关的安全问题，提高患者在用药、治疗及辅助医疗方面的安全性。

3．教育、告知病人药物相关的安全问题，增进涉及用药的公众健康与安全。

第十一章药物相互作用

[目的要求]

1．掌握药物相互作用的概念及对临床治疗的影响。

2．熟悉药物在药代动力学、药效动力学方面的相互作用。

3．熟悉药物相互作用引起的严重不良反应。

4．掌握预防不良药物相互作用的方法。

[教学时数]

[教学内容]

一、药物相互作用的概念及对临床治疗的影响

药物相互作用（druginteractions）：

指病人同时或在一定时间内先后应用两种或两种以上药物所产生的复合效应，使药物的疗效发生变化或产生不良反应。

药物相互作用对临床治疗的影响:

药物的作用加强或减弱:

加强指疗效提高或毒性增加；

减弱指毒性减小或疗效降低。

疗效提高和毒性减小称为临床期望得到的药物相互作用。

毒性增加和疗效降低称为不良的药物相互作用

二、药物代谢动力学方面的相互作用

（一）影响药物的吸收

1．pH的影响

2．离子的作用

3．胃肠运动的影响

4．肠吸收功能的影响

5．间接作用

（二）影响药物的分布

1．竞争血浆蛋白结合位点

2．改变药物的组织分布量

（三）影响药物的代谢

1．酶诱导（enzymeinduction）

药酶诱导剂：

苯巴比妥、水合氯醛、格鲁米特、甲丙氨酯、苯妥英、扑米酮、

卡马西平、保泰松、尼可刹米、利福平、螺内酯等可加速某些药物的代谢，减弱其疗效。

2．酶抑制（enzymeinhibition）

药酶抑制剂：

氯霉素、异烟肼、环丙沙星、红霉素、甲硝唑、咪康唑、酮康唑、西咪替丁、奥美拉唑、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类、保泰松、胺碘酮、维拉帕米、哌醋甲酯、丙戊酸钠等可抑制某些药物的代谢，增强其疗效或产生不良反应。

（四）影响药物的排泄

1．干扰药物从肾小管分泌

2．影响药物从肾小管重吸收

三、药效动力学方面的相互作用

1．协同作用

2．拮抗作用

四、药物体外的相互作用

配伍禁忌、药物与容器的相互作用、赋形剂对药物作用的影响

五、药物相互作用引起的严重不良反应

1．心血管系统不良反应

2．呼吸系统不良反应

3.血液系统不良反应

4.神经系统不良反应

5.肾脏的不良反应

六、不良药物相互作用的预防

1.详细了解病史

2.减少联合用药的种类和数量

3．尽量避免联合应用易导致严重不良相互作用的药物

4．充分考虑遗传因素、疾病或病理情况对药物相互作用的影响

5．不宜频繁更换药物

6．应用容易引起相互作用的药物时，应特别注意，必要时进行治疗药物监测。

第十二章药物滥用和药物依赖性

[目的要求]

1．掌握药物滥用、药物依赖性的概念。

2．掌握具有依赖性药物的分类。

3．掌握药物依赖性的治疗措施。

4．熟悉药物滥用的管制与防治。

[教学时数]

[教学内容]

一、概念

1．药物滥用（drugabuse）：

非医疗目的反复使用具有依赖性潜能的精神活性物质的行为。

2．药物依赖性

药物依赖性（drugdependence）是指药物与机体相互作用造成的一种精神状态,有时也包括身体状态,表现出一种强迫性地定期用该药的行为和其他反应,为的是要体验它的精神效应,有时也是为了避免断药引起的不舒适。

同一个人可以对一种以上的药物产生依赖性。

药物依赖性分为精神依赖性和生理依赖性两类：

1．精神依赖性（psychicdependence）

药物对CNS作用所产生的一种特殊的精神状态（欣快、愉悦、满足）。

滥用者表现为对药物强烈的心理渴求（craying）。

这种不能自制的强烈欲望驱使用药者产生觅药行为（drugseekingbehavior）和用药行为（drugtakingbehavior）。

2．生理依赖性（physicaldependence）

具有依赖性特征的药物经过反复使用所造成的一种病理性适应状态，必须有足量的依赖性药物维持，机体才能保持正常状况。

若突然停药，生理功能紊乱，产生戒断综合征（abstinencesyndrome）。

3．交叉依赖性（cross-dependence）

人体对一种药物产生依赖性时，使用该药所引发的戒断症状可被另一性质相似的药物所抑制，并维持原已形成的依赖状态。

二、具有依赖性特性药物的分类

1．麻醉药品（narcoticdrugs）：

阿片类、可卡因类、大麻类。

2．精神药物（psychotropicsubstances）:

：

镇静催眠药、中枢兴奋药、致幻剂。

3．其它：

烟草、酒精、挥发性有机溶剂。

三、致依赖性药物的依赖性特征

四、药物滥用的危害

五、药物滥用的管制与防治

1．国际管制战略

2．我国的药物滥用管制办法

六、药物依赖性的治疗

治疗目标：

从依赖状态变成无毒状态，并维持无毒状态。

完整的阿片脱瘾包括：

脱毒或控制戒断症状；

身体康复和心理康复；

预防复吸。

第十三章治疗神经系统疾病的药物

1．掌握不同类型脑血管疾病的治疗原则。

2．掌握各类癫痫的合理选药。

3．熟悉抗帕金森病药、抗老年痴呆药的临床应用。

4学时

第1节缺血性脑血管病的药物治疗

一、短暂性脑缺血发作的药物治疗

（一）发病机制

（二）临床表现

（三）选药原则

1．首选抗血小板药

2．频繁发作的颈内动脉系统、无房颤的患者可选巴曲酶降解纤维蛋白。

3.经抗血小板治疗后仍频繁发作者可考虑加抗凝治疗。

4.伴房颤者选华法林长期口服以预防发作。

5.对于有危险因素者，尤其有出现脑梗死者，应长期服用抗血小板药治疗。

6.可加用钙通道阻滞药或改善脑供氧的药。

二、动脉粥样硬化性血栓性脑梗死的药物治疗

据患者具体情况实施以分型、分期为核心的个体化治疗。

三、脑栓塞的药物治疗

1.降颅压、脱水及利尿药

2.溶栓药

3.抗凝药

第2节出血性脑血管病的药物治疗

一、蛛网膜下腔出血的药物治疗

二、脑出血的药物治疗

脱水降颅压、减轻脑水肿；

调整血压；

防止继续出血；

减轻血肿造成的

继发性损害，促进神经功能恢复；

防治并发症。

第3节治疗癫痫的药物

一、癫痫发作的主要类型。

二、抗癫痫药的基本作用机制。

三、癫痫治疗的总则

1.按照发作类型选药

2.治疗方案的制定和执行：

尽量单一用药；

从小剂量开始；

逐渐增量；

最好监测血药浓度；

换药时应先加用替换药，再渐停老药；

不可突然停药。

3.密切注意不良反应

4.孕妇用药应特别