CTD申报资料模版Word格式.docx
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填充剂
黏合剂
中国药典2010年版
*********
二氧化硅
50
2.5
35.71
1.79
活性成分
助流剂
（2）本品无专用溶剂。
（3）本品采用PVC铝塑包装，外加聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋。
3.2.P.2产品开发
*********是德国拜耳开发上市的首个口服苷酶抑制剂，1990年首先在德国上市。
于1998年进入我国，商品名为“*********”。
我公司以“*********”为对照药品，研制了*********片，规格为50mg，按照国家药品注册分类，属于化学药第6类已有国家标准品种。
3.2.P.2.1处方组成
3.2.P.2.1.1原料药
*********化学名称为：
化学结构式为：
分子式：
分子量：
*********为白色或类白色无定形粉末，在水中极易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中极微溶解，在乙腈和丙酮中不溶。
本品应密封、避光、在阴凉处保存。
3.2.P.2.1.2辅料
“*********”处方中所用的辅料为：
微晶纤维素、淀粉、硬脂酸镁、二氧化硅。
本品处方参照“*********”，除加入粘合剂羟丙甲基纤维素外，其他辅料均与上市对照药“*********”一致，辅料相容性试验结果显示羟丙甲基纤维素对活性成分无明显影响。
3.2.P.2.2.1处方开发过程
为尽量保证研制品与上市药品安全、有效性一致，我们对上市样品进行了全面的考察及评价，并全面考察原料的性质。
（1）辅料相容性试验
取*********原料，分别与填充剂微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉；
崩解剂低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、；
粘合剂PVPK30、、HPC；
润滑剂硬脂酸镁、、磷酸二氢钙、按一定比例混合，分别置60℃、相对湿度为75%和4500±
500Lx强光条件下，于10天后取样测定，进行辅料相容性试验，选择不影响制剂特性的辅料，结果见表3.2.P.2.2-2。
表3.2.P.2.2-2辅料相容性试验结果
试验结果表明。
（2）上市样品考察及其结果评价
上市药品来源：
我们对上市样品进行了全面考察，结果见表3.2.P.2.2-2~表3.2.P.2.2-6，图3.2.P.2（见附件7）。
对照品来源：
中国药品生物制品检定所（批号：
100808-200501）,含量：
95.2%（按照干燥品计算）。
表3.2.P.2.2-2上市样品考察结果
考察项目
外观
片重（mg）
硬度（kg·
f）
溶出度（%）
标示量（%）
有关物质（%）
对照药品
类白色片
表3.2.P.2.2-3上市样品溶出曲线及均一性（溶出介质：
水）
时间（min）
5
10
15
20
30
45
1
54.32
93.56
101.5
104.5
105.0
103.5
2
54.38
93.18
102.3
103.1
103.8
3
54.57
93.20
102.2
102.9
4
54.65
93.07
101.9
105.2
104.6
54.51
94.33
102.1
104.9
104.4
103.6
6
94.85
104.3
100.8
平均溶出度（%）
93.70
101.8
104.7
103.3
RSD（%）
0.25
0.78
0.30
0.32
0.83
1.28
表3.2.P.2.2-4上市样品溶出曲线及均一性（溶出介质：
0.1mol/L盐酸）
54.27
71.31
77.32
77.75
81.41
77.02
48.13
71.11
76.54
76.69
80.13
78.61
46.66
71.05
76.77
76.99
79.77
77.25
45.04
71.04
77.72
75.12
78.89
77.45
44.85
70.55
76.62
75.17
74.79
76.68
44.48
70.98
76.38
74.14
76.20
76.86
47.24
71.01
77.84
75.98
78.53
77.31
7.85
0.36
0.67
1.81
3.22
0.89
表3.2.P.2.2-5上市样品溶出曲线及均一性（溶出介质：
pH6.8磷酸盐缓冲液）
61.19
93.89
111.9
106.0
106.2
61.27
94.65
97.55
103.2
61.18
94.18
97.05
102.7
60.60
93.55
97.07
105.9
61.15
94.95
97.13
106.1
95.14
97.21
103.4
61.09
94.39
99.65
102.6
0.40
0.66
6.02
0.10
0.99
0.65
结果评价及分析：
（3）制备方式的选择
本品每片含*********50mg，采用半干式颗粒压片工艺，先将微晶纤维素与淀粉混合均匀后，加1%羟丙甲基纤维素水溶液制粒，然后与主药与二氧化硅混合均匀，再加硬脂酸镁混合均匀，压片即得。
（4）黏合剂的选择
由于原料热敏且极易溶于水，在处方中占的比例很大，不宜采用湿法制粒，故采用原料外加的方式，即半干式颗粒压片法，先制备辅料颗粒，然后将药物粉末和空白颗粒混合后压片。
选择不同黏合剂，对微晶纤维素、淀粉制粒，分别考察空白颗粒的成型性以及流动性。
结果见表3.2.P.2.2-7。
表3.2.P.2.2-7黏合剂的选择
处方（500片）
7
8
淀粉（g）
硬脂酸镁
乙醇溶液（50％）（mL）
乙醇溶液（30％）（mL）
水（mL）
1%羟丙甲基纤维素水溶液
颗粒性状
结果分析：
（7）填充剂用量的选择
固定填充剂用量，以微晶纤维素、淀粉为填充剂，调整微晶纤维素与淀粉用量，以1%羟丙甲基纤维素水溶液为黏合剂制粒，外加原料药后压片，考察片剂的外观、可压性、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度。
结果见表表3.2.P.2.2-8。
表3.2.P.2.2-8填充剂用量的选择
9
11
微晶纤维素（g）
硬脂酸镁（g）
二氧化硅（g）
脆碎度
合格
崩解时限
6′44″
5′36″
4′28″
100.2
103.6
101.9
0.63
0.82
0.84
结果分析
（8）润滑剂用量的选择
在处方10基础上，调整硬脂酸镁的用量，考察润滑剂的用量，结果见表3.2.P.2.2-9。
表3.2.P.2.2-9润滑剂用量的选择
12
13
14
可压性
（10）处方优化
填充剂比例微调
在处方16的基础上，微调填充剂的比例，考察外观、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度，结果见表表3.2.P.2.2-11。
表3.2.P.2.2-11处方优化
处方（1000片）
18
19
3.2.P.2.2.2制剂相关特性
（1）溶出度比较研究
选择处方18，分别以水、0.1mol/L盐酸溶液和pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，测定溶出曲线，结果见表3.2.P.2.2-12～表3.2.P.2.2-14。
表3.2.P.2.2-12自制样品溶出曲线及均一性（溶出介质：
表3.2.P.2.2-13自制样品溶出曲线及均一性（溶出介质：
表3.2.P.2.2-14自制样品溶出曲线及均一性（溶出介质：
（2）影响因素比较研究
取处方18所制得的*********片以及上市样品适量，分别置培养皿中，置4500±
500Lx的强光、相对湿度为92.5%以及75%的干燥器、60℃烘箱的不同环境中，分别于5、10天后取样观察
表3.2.P.2.2-15自制样品影响因素试验（批号：
100405）
条件
时间（天）
含量（％）
有关物质（％）
溶出度
（％）
杂质A
最大未知单杂
总杂
60℃
黄色片
RH75%
4500±
500Lx
表3.2.P.2.2-16上市样品影响因素试验（批号：
117315）
3.2.P.2.3生产工艺的开发
（1）混合时间考察
取处方18试验中加入二氧化硅整粒后的颗粒，置混合器中，加*********原料，混合均匀后，再加入硬脂酸镁混合均匀，分别在加入硬脂酸镁后的5、10和15分钟在混合器中五个不同部位取样，考察原辅料最佳混合时间，结果见表3.2.P.2.3-1。
表3.2.P.2.3-1混合时间的考察
取样时间（min）
含量（RSD%）
混合情况评价
3.48
含量均一性良好
0.76
含量均一性较好
0.59
（2）硬度调节
选择处方18中总混后的颗粒，分别调整压力压片，考察片子不同硬度对溶出度的影响，结果见表3.2.P.2.3-2。
表3.2.P.2.3-2片子硬度考察
5～7
7～9
9～10
符合规定
4′40″
5′10″
6′12″
104.9
102.4
102.5
（3）烘干温度及烘干时间考察
由于本品的制备工艺初步设计为填充剂与黏合剂先制粒，再与主药和其他辅料混合，因此取制粒软材，过16目筛网，湿颗粒分别于55℃，65℃，75℃条件下干燥，考察物料最佳烘干工艺，结果见表3.2.P.2.3-3。
表3.2.P.2.3-3烘干温度及烘干时间的考察
烘干温度及时间
颗粒水分（%）
55℃
1hr
/
2hr
3hr
4hr
6.6
5hr
2.9
65℃
5.5
2.4
1.6
75℃
3.3
1.9
1.1
3.2.P.2.3.3生产工艺总结
3.2.P.2.3.4关键工艺参数控制
表3.2.P.2.3-6关键工艺参数控制表
3.2.P.2.3.5生产工艺变化汇总
表3.2.P.2.3-7生产工艺变化汇总
3.2.P.2.3.6批分析汇总
汇总了质量研究三批，稳定性三批（工艺验证批）的批号、生产时间、生产地点、批规模和分析结果，结果见表3.2.P.2.3-8。
表3.2.P.2.3-8批分析汇总
批号
生产日期
生产
地点
收率
（%）
样品用途
样品质量
含量（%）
杂质（%）
3.2.P.2.4包装材料/容器
（1）包材类型、来源及相关证明文件：
项目
包装容器
配件
包材类型
无
包材生产商
包材注册证号
包材注册证有效期
包材质量标准编号
包材相关证明文件见附件1。
（2）包材的选择依据。
同15#
（3）选用包材的支持性研究。
3.2.P.2.5相容性
3.2.P.3生产
3.2.P.3.1生产商
3.2.P.3.2批处方
生产规模产品的批处方组成及各成份执行的标准见表3.2.P.3.2。
表3.2.P.3.2生产规模产品的批处方组成
3.2.P.3.3生产工艺和工艺控制
（1）工艺流程图
（2）工艺描述：
（3）主要的生产设备
表3.2.P.3.3-1水处理及空调设备
表3.2.P.3.3-2固体制剂生产及包装设备
（4）拟定的大生产规模：
50万片。
3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制
表3.2.P.3.4-1关键步骤及其工艺参数控制范围
3.2.P.3.5工艺验证和评价
工艺验证方案，工艺验证报告、批生产记录样稿以和上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书参见附件2～5。
3.2.P.4原辅料的控制
表3.2.P.4原辅料信息
成分
生产商
批准文号
3.2.P.5制剂的质量控制
3.2.P.5.1质量标准
表3.2.P.5.1质量标准方法控制列表
检查项目
方法
放行标准限度
货架期标准限度
性状
目测
鉴别
（1）薄层色谱法
（2）HPLC法
有关物质
HPLC法
含量均匀度
微生物限度
微生物限度检查法
含量
3.2.P.5.2分析方法
3.2.P.5.2.1性状
检查方法：
3.2.P.5.2.2鉴别
试验操作：
3.2.P.5.2.4含量均匀度
计算公式：
3.2.P.5.2.5有关物质
试验条件：
色谱柱：
XB-NH2（4.6*250mm，5μm）,月旭材料科技（上海）有限公司
VWD检测器，检测波长210nm
柱温：
35℃
流动相：
进样量：
系统适用性试验：
3.2.P.5.2.6溶出度
溶出介质：
1000ml水
转速：
每分钟75转
取样时间：
30分钟时
色谱条件：
ZORBAXEclipsePlusC18（4.6*250mm，5μm）安捷伦
3.2.P.5.2.7微生物限度
3.2.P.5.2.8含量测定
同有关物质项下
3.2.P.5.3分析方法的验证
方法学验证结果汇总：
表3.2.P.5.3-1有关物质方法学验证结果
验证结果
专
属
性
系统适用性试验
系统适用性试验溶液杂质能与主峰完全分离，
主峰理论板数大于2000
辅料干扰试验
辅料未出峰，不干扰本品有关物质测定
强制降解试验
检测限
重复性试验
本方法测定*********的重复性良好
中间精密度试验
本方法测定*********的中间精密度良好
溶液稳定性
供试品溶液在室温下12h内基本稳定
耐用性
表3.2.P.5.3-2溶出度方法学验证结果
漏槽试验
转速和时间的选择
最终选择75转/分，经30min取样来测定溶出度
空白辅料干扰试验
空白辅料无干扰
线性范围
*********浓度在0.01mg～0.11mg/ml范围内线性良好
回收率试验
回收率为100.7%，说明该方法准确度良好
稳定性试验
供试品溶液在6小时内基本稳定
溶出曲线及均一性
本品且批内批间溶出均一性较好，与上市样品的溶出曲线基本一致
表3.2.P.5.3-3微生物方法学验证结果
细菌、霉菌及酵母菌
试验组回收率均大于70%，细菌、霉菌及酵母菌可用平皿法计数
控制菌
试验组可检出大肠埃希菌，阴性对照组未检出金黄色葡萄球菌
表3.2.P.5.3-4含量测定方法学验证结果
*********在2.02～20.51mg/ml范围内线性良好
进样精密度试验
6次进样RSD为0.60%，说明仪器的精密度良好
6份样品含量RSD为0.12%，本方法重复性良好
中间精密度良好
3.2.P.5.3.1样品信息
表3.2.P.5.3-5方法验证用样品信息
制剂
批号
批量
试制日期
试制地点
自制
原研
3.2.P.5.3.2性状
取本品，自然光下目测，结果见表3.2.P.5.3-6。
表3.2.P.5.3-6性状检查结果
100405
100406
100407
参照***将本品的性状拟定为：
本品为类白色或淡黄色片。
3.2.P.5.3.3鉴别
照含量测定项下的色谱条件，分别量取供试品溶液以及对照品溶液各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；
结果见表3.2.P.5.3-8及图3.2.P.5.3-16。
表3.2.P.5.3-8样品保留时间对照表
样品
对照品
117315
保留时间
16.446
16.434
16.423
16.405
16.394
3.2.P.5.3.4检查
1、有关物质
1.1仪器、试药及色谱条件
仪器：
岛津LC-20AT，SPD-20A液相色谱仪
色谱工作站：
LC-solution
检测波长：
210nm
流速：
2.0mL/min
试剂：
乙腈：
美国Tedia试剂公司，色谱纯；
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