骨髓增生异常综合征Word下载.docx
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40%～70%的MDS有克隆性染色体核型异常，多为缺失性改变，以+8、-5/5q-、-7/7q↑-、-20q↑-最为常见。
3．病理检查：
正常人原粒和早幼粒细胞沿骨小梁内膜分布，MDS患者在骨小梁旁区和间区出现3～5个或更多的呈簇状分布的原粒和早幼粒细胞，称为不成熟前体细胞异常定位（abnormallocalizationofimmatureprecursor，ALIP）。
4．造血祖细胞体外集落培养：
MDS患者的体外集落培养常出现集落“流产”，形成的集落少或不能形成集落。
粒单核祖细胞培养常出现集落减少而集簇增多，集簇/集落比值增高。
【诊断】
根据患者血细胞减少和相应的症状，及病态造血、细胞遗传学异常、病理学改变、体外造血祖细胞集落培养的结果，
MDS的诊断不难确立。
虽然病态造血是MDS的特征，但有病态造血不等于就是MDS。
MDS的诊断尚无“金标准”，是一个除外性诊断，常应与以下疾病鉴别：
1．再生障碍性贫血（AA）：
常须与RA鉴别。
RA的网织红细胞可正常或升高，外周血可见到有核红细胞，骨髓病态造血明显，早期细胞比例不低或增加，染色体异常，而AA无上述异常。
2．阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）：
也可出现全血细胞减少和病态造血，但PNH检测可发现CD55↑+、CD59↑+细胞减少，Ham试验阳性及血管内溶血的改变。
3．巨幼细胞性贫血：
MDS患者细胞病态造血可见巨幼样变，易与巨幼细胞性贫血混淆，但后者是由于叶酸、维生素B↓（12）缺乏所致，补充后可纠正贫血，而MDS的叶酸、维生素B↓（12）不低，以叶酸、维生素B↓（12）治疗无效。
4．慢性粒细胞性白血病（CML）：
CML的Ph染色体、BCR-ABL融合基因检测为阳性，而CMML则无。
【治疗】
MDS尚无满意的治疗方法，MDS国际预后积分系统（IPSS）是依据患者血细胞减少的数量、骨髓中原始细胞比例及染色体核型评价预后，是指导治疗的一个基本工具，低危0分；
中危-1（Int-1）0.5～1分；
中危-2（Int-2）1.5～2分；
高危≥2.5分。
对于低危或者Int-1级患者治疗主要是改善生活质量，采用支持治疗、促造血、诱导分化和生物反应调节剂等治疗，而Int-2级和高危组MDS主要是提高存活，采用AML的联合化疗方案和造血干细胞移植。
1．支持治疗：
对于严重贫血和有出血症状者可输注红细胞和血小板。
粒细胞减少和缺乏者应注意防治感染。
长期输血者应注意使用除铁治疗。
2．促造血治疗：
能使部分患者改善造血功能。
可使用雄激素，如司坦唑醇、11-庚酸睾丸酮等；
造血生长因子，如G-CSF、红细胞生成素
（Epo）等。
3．诱导分化治疗：
可使用全反式维A酸和1,25-（OH）↓2-D↓3，少部分患者血象改善。
造血生长因子（如GCSF联合Epo）也有诱导分化剂作用。
4．生物反应调节剂：
沙利度胺及其衍生物对5q↑-综合征有较好疗效。
免疫抑制治疗低危组MDS目前尚有争论。
5．去甲基化药物：
MDS抑癌基因启动子存在DNA高度甲基化，可以导致基因缄默，去甲基化药物5-氮杂胞苷能够减少患者的输血量，提高生活质量，延迟向AML转化，但对总生存率没有影响。
地西他滨作用机制与5-氮杂胞苷类似，CR率约14%。
6．联合化疗：
对于脏器功能良好的MDS患者可考虑联合化疗，如蒽环类抗生素联合阿糖胞苷，预激化疗部分患者能获一段缓解期。
MDS化疗后骨髓抑制期长，要注意加强支持治疗和隔离保护。
7．异基因造血干细胞移植：
这是目前唯一能治愈MDS的疗法。
由于MDS多为老年患者，移植相关死亡率偏高，低危患者既往较少移植。
近来随着降低强度的非清髓性造血干细胞移植技术日益成熟，移植能用于更多低危MDS患者。
IPSS-Int-2和高危者，尤其是年轻、原始细胞增多和伴有预后不良染色体核型者首先应考虑是否移植。
【MDS预防的重要性】
MDS的预防有增强体质的作用，饮食起居的合理安排、适当的运动如太极拳之类锻炼，散步，可以自我调节身体的失衡。
MDS与情绪密切相关，情绪乐观、精神愉快对防病极有意义。
饮食得宜，可以养生、延年益寿，且可防病。
在疾病治疗过程中或治疗后，通过饮食调理可避免疾病的进一步发展或复发，而有利于身体康复。
肝气郁结与MDS的发病关系密切，有资料提出MDS发病前有长达半年以上的较严重的精神刺激。
因此提倡虚怀若谷，胸襟开阔，提高修养，在疾病调治过程中亦非常关键。
【MDS治疗新希望】
运用中西医结合的优势治疗在临床治疗的血液病病人中收到了很好的治疗效果。
治愈率和有效率都在95%以上，病情都得到了明显缓解和治愈。
“促进细胞逆转法”、“激发骨髓造血法”、“增加免疫固本法”血液病治疗的特色三法为白血病、再生障碍性贫血、血小板减少性紫癜等血液病患者带来福音。
【MDS预防】
一直以来，感染都是血液病患者需特别谨慎的症结，粒细胞减少或缺乏和免疫功能下降是发生感染的危险因素。
1．注意个人卫生：
保持口腔清洁，进食前后用温开水或漱口液漱口。
宜用软毛牙刷，以免损伤口腔粘膜引起出血和继发感染。
如有粘膜真菌感染可用氟康唑或依曲康唑涂擦患处。
勤换衣裤，每日沐浴有利于汗液排泄，减少发生毛囊炎和皮肤疖肿。
保持大便通畅，便后用温水或盐水清洁肛门，以防止肛周脓肿形成。
2．观察感染的早期表现：
每天检查口腔及咽喉部，有无牙龈肿胀，咽红、吞咽疼痛感，皮肤有无破损、红肿，外阴、肛周有无异常改变等，发现感染先兆时，及时处理。
3．严格执行无菌操作技术：
进行任何穿刺前，必须严格消毒。
各种管道或伤口敷料应定时更换，以免细菌生长。
【MDS临床特点】
本病起病多隐袭，临床表现多样化，缺乏特殊表现，常以贫血、出血和感染就诊，部分病人可无症状，在体检过程中被发现。
1．出血：
半数以上的患者有出血，但早期的出血症状较轻，多为皮肤黏膜出血，牙眼出血或鼻蛆，因不严重，无需特别处理，女性患者很少出现月经过多；
但随疾病发展到晚期，出血趋势加重，脑出血成为患者死亡的主要原因之一。
2．贫血：
绝大多数患者以不同程度贫血症状为主要临床表现，如面色苍白、头晕、乏力、活动后心悸气短等。
3．感染：
因粒细胞减少和功能异常导致感染发生，病情初期较稳定，多无严重的感染与发热，后期较易合并感染。
由于免疫力低下，易引起潜在性脓肿以及化脓性关节炎、结核、绿脓杆菌性结膜炎、坏疽等不常见的感染。
霉菌感染在后期较普遍，败血症常为疾病终末期的合并症和主要的死亡原因。
4．体征：
部分患者肝、脾、淋巴结轻度肿大，可同时出现，也可单独出现，因肿大不显著易被忽略。
少数患者可有胸骨压痛，肋骨或四肢关节痛。
【MDS与白血病关系】
MDS又称白血病前期，是指某些因素损伤骨髓造血干细胞所引起的一组以骨髓病态造血、外周血中一系或数系血细胞减少及形态异常和免疫功能、止血功能障碍为主要表现的血液病。
从词义上看，骨髓增生异常综合症有最终进入白血病的含义，而且也的确有相当一部分骨髓增生异常综合症病人，最后发展为白血病。
骨髓增生异常综合症的发展趋势有3种：
1．发展为白血病，部分病人2年即进入白血病，而有些病人可持续10～15年甚至更久才发展为白血病。
2．长期处于骨髓增生异常综合症原状，而不发展为白血病。
3．部分患者在尚未进入白血病之前，已由于骨髓衰竭所致感染或出血等原因而死亡。
也有部分骨髓增生异常综合症病人经治疗后临床症状消失，血象，骨髓象恢复正常，即得到治愈。
目前，白血病的主要治疗手段有放化疗、中医药、骨髓移植，每种治疗手段都有治疗康复的患者，但要根据自己的实际情况选择治疗方案，临床实践证明采取中西医结合治疗疗效显著。
在当前的医疗条件下，中医中药突出的优势表现在以下三个方面：
其一，延长或阻止白血病的复发。
化疗结束后，即并达到临床治愈水平时，应用中药调节机体免疫水平，恢复免疫功能，可延长白血病的复发时间或阻止其复发。
在急性期时白血病需要及时应用化疗，其间可以中医、中药辅助治疗；
缓解期时，中医、中药的使用可以提高患者的生存质量，对延缓或阻止复发也有效。
其二，防止白血病多耐药。
白血病细胞对化疗是有耐受性的，细胞本身对毒物的排异机制一旦启动将会影响化疗药物对白血病细胞的作用。
医务工作者们在研究中发现，中医药可以恢复白血病细胞对化疗药的敏感性。
近年来中医药预防、逆转白血病（肿瘤）多耐药药性的临床应用研究已经取得了一些阶段性成果。
其三，预防白血病的相关并发症。
白血病的并发症一旦发生，治疗起来难度很大，耗费也惊人，但是如果从预防上下手则相对容易得多，不仅能够减轻患者身体上的痛苦，还能减轻患者的经济负担。
【MDS治疗与药物】
从MDS患者群体而言，MDS患者自然病程和预后的异质性很大，治疗必须个体化。
治疗决策不是单纯依靠根据骨髓中原始细胞的数量，而应主要依据国际预后积分系统（IPSS）危度，同时还需要结合患者的年龄、体能状态、病程进展快慢等进行综合评估。
目前国际上MDS的治疗的趋势是对于大多数病程平稳，以顽固性血细胞减少为主要表现，而基本上没有恶性表征的患者，特别是低危和高龄MDS患者，治疗目标是提高血细胞数量和保持较好的生活质量，支持治疗应是这些患者的主要甚至唯一治疗手段。
支持治疗包括：
1．输血治疗
2．祛铁治疗：
祛铁治疗的指征是IPSS中危或者中危-ⅠMDS患者，预计生存期较长，已经累计输入红细胞25个单位以上或者血清铁蛋白大于1500ug/L；
3．细胞因子治疗：
采用EFO±
G-CSF，应有研究证实每月红细胞输注量小于2单位，EPO水平小于500U/L的患者有效率可达74%。
迄今为止造血干细胞移植是唯一可能治愈MDS的手段，由于
MDS患者移植的死亡率较高，移植时机的掌握尤为重要。
此外，雷利度胺、5-氮杂胞苷以及地西他滨已经获得美国食品药品管理局的批准用于MDS的治疗。
4．其他治疗
（1）免疫抑制剂，如环孢素A和抗胸腺球蛋白；
（2）小剂量化疗，可用美法仑、阿克拉霉素以及鬼臼乙甙等；
（3）沙利度胺、三氧化二砷等尚处于试验阶段的药物。
MDS转化的AML中医病机特点和治疗对策
MDS转化AML发病机制主要是虚（气血阴精亏虚）、损（脏腑功能失调）、劳（伏邪髓毒蕴积化火）；
治疗采取综合治疗策略：
早期中医扶正培本；
联合小剂量诱导化疗，中晚期中医调理脾胃为主的扶正祛邪，保全胃气、注意戒忌贯穿始终。
MDS是一组起源于造血髓系定向干细胞或多能干细胞的恶性克隆性疾病，具有高度异质性。
主要特征是无效造血和高危演变为急性白血病（AML），病程中约30%转化为AML。
MDS一旦转化为AML，治疗变得极为困难。
因为该病具有以下几个特点：
（1）多为老年人。
MDS多累及中老年人，50岁以上的病例占50%-70%，除正常生理功能不同程度减低，常合并心、脑、肾等重要器官疾病；
（2）常见多种染色体异常及复杂核型异常；
（3）高耐药性：
多药耐药基因MDR1和P-糖蛋白多呈高表达，阳性率达
80%；
（4）高病死率：
MDS一旦转化为AML自然病程一般仅为3～6个月。
与原发的AML相比，高强度化疗的耐受性差，早期化疗相关死亡率高，而低强度诱导化疗也很难取得完全缓解，机体受损后出现各类并发症，恢复时间较长。
因此，与原发的AML相比，由MDS转化的AML因其治疗难度更大，预后较差，目前已归属难治性AML。
【病机特点】
MDS转化的AML属于中医学“髓劳”、“急劳”等范畴。
MDS一般病程较长，多由先天禀赋不足，和（或）后天劳倦饮食情志内伤，遇外感六淫、疫毒、药毒等外因诱发而病。
“邪之所凑，其气必虚”，邪正交争，早期尚以乏力头晕，劳累后加重为主，发展到急性白血病阶段，正虚邪实，机体正气逐渐消耗，气血亏损，久虚不复；
而邪毒蓄积转盛，损伤脏腑，伏于少阴，损经伤髓，肾水日枯，火炎于上。
清代姜礼《风劳臌膈四大证治》中阐述的“虚是气血不足，损是脏腑亏损，劳是火炎于上。
劳瘵者，即虚且损，复竭其力，而动于火以成其劳也”，正体现了其病机特点“由虚及损，终至劳瘵”。
1．虚——气血阴精亏虚
寇宗奭曰：
“夫人之生，以气血为本，人之病，未有不先伤其血气者”。
《黄帝内经》所言虚劳，“惟是气血两端”。
急性白血病早期阶段，骨髓中开始出现大量原始细胞，外周血中血红蛋白、血小板在原有的基础上逐步下降，白细胞尚未变化。
机体气血渐至枯耗，阴精亏损，全身虚弱症状更为明显，症见神疲乏力，言语轻微，白天嗜卧喜睡，动则心悸气短，或伴面浮肢肿，纳谷不馨，夜寐欠安。
“气血既亏，阴阳运行不能循度，动多窒滞”（《医门棒喝》），机枢不利，则气血郁滞，阴精更难化生。
气血阴精亏虚，进一步加重机体正气衰竭，阴阳失衡。
2．损——脏腑功能失调
“损者，虚之积”，“虚久至损”。
正气衰弱阴阳失衡的结果导致脏腑功能渐至失调。
五脏生克相连，皆受影响，其中肺、脾、肾受损更为突出
。
“虚损久病，俱是伤脾，则肺先受之”（《风劳臌膈四大证治》）。
肺为华盖，“五脏之天”，肺主气，属娇脏。
至急性白细胞中期阶段，气血严重耗伤，贫血进一步加剧，机体防御功能日趋衰退，极易外感，先伤其肺，临床上最常见表现为在贫血虚弱的基础上伴有咳嗽、咯痰，量多或少，气短气急等呼吸道症状。
肺金不保，犯及中州脾土。
脾胃为后天之本，水谷之海，五脏六腑气血阴液化生之源。
脾虚胃弱，受纳化生乏源，气血阴液告竭，症见面色灰滞，形体消瘦，肢软乏力，浮肿、食欲不振、大便失调、或溏或干。
“五脏之虚，穷必及肾”（《景岳全书》），肾主水藏精生髓。
气血虚衰，五脏亏损，日久必累及肾中阴阳，元阴元阳衰惫，则元气精血更无以化生，导致恶性循环。
从临床病理看，该阶段骨髓中原始细胞大量增殖，正常的造血功能受到严重抑制，外周血幼稚白细胞开始增多，血红蛋白、血小板开始进行性下降，心脑肾等重要器官的供血更显不足，全身虚损症状更为突出。
3．劳——伏邪髓毒蕴积化火
“虚劳一证，偏于阴虚者居多”（《吴医汇讲》），“阴虚更生内热，则损从骨髓肾始”（《医宗金鉴》）。
明代龚居中也指出：
“夫痨者劳也，以劳伤精气血液，遂至阳盛阴亏火炎痰聚”。
可见这一阶段的急性白血病具有病势凶险，症状笃重精髓萎竭，邪毒多从热化，最易伤营动血，顽固难愈等特征。
其临床特点何梦瑶在《医编》中作了充分的描述：
“虚损久为劳瘵，积热骨蒸，咳嗽吐血，肌肤甲错，面目黑暗无光，偏睡，声哑咽痛，颈生瘰疬，两胁疼痛，转筋拘急，或周身筋骨皆痛，夜梦鬼交，时多忿怒，五心烦热，头发做穗，面唇时红如敷胭脂，大便不调，小便淋浊，此肾水竭，肝血亏，无以治火始然。
”邪毒内蕴骨髓，留着不去，郁久则最易从热化火，煎灼津液，化生胶痰，真阴水枯，不能胜火，出现发热、肺萎；
邪毒燔灼，热入营血，血热内盛，或血中伏火，伤络动血，则见出血诸症；
亦或毒邪上扰清明，清窍昏朦。
伏邪髓毒，充斥体内，郁滞于肺、脑、血管、筋骨，正不遏邪，邪盛正衰，
机体免疫功能极度低下，表现为反复高热，骨痛，皮肤瘀斑，鼻衄呕血，呼吸困难，甚至神昏休克，危及生命，死亡率极高。
【治疗对策】
基于上述病机分析，由MDS转化的AML其特点是久病体虚，气血不足，正气亏损，渐至阴阳失衡，脏腑功能失调，伏邪髓毒蓄势转强，耗阴化火，衰竭机体，这一连续动态的演变反应了正邪交争、虚实交替的转化过程。
MDS转化AML属于难治性的造血系统恶性肿瘤。
中医认为，肿瘤乃因虚而得，因虚致实，整体为虚，局部肿块属实的疾病。
因此，对于该病应该采取综合治疗原则：
即早期中医扶正培本联合西医小剂量诱导化疗；
中晚期中医调理脾胃为主的扶正祛邪，保全胃气、注意戒忌贯穿始终。
1．早期中医扶正培本联合西医小剂量诱导化疗
疾病早期，虽有气血不足、正气虚弱之候，但伏邪髓毒尚未炽盛，骨髓刚出现一定比例的原始细胞，正气尚能抗邪。
此时虚宜早培，邪宜速祛。
抓住这一阶段的治疗时机，可以减缓白血病的进展，使疾病处于相对稳定状态，从而延长生存期，所以是治疗的关键时期。
单纯依靠中药来缓解白血病是不现实的，单纯依靠中高强度化疗也不能奏效。
因此，结合中医扶正而补虚以调节整体，同时联合西医小剂量化疗诱导白血病分化与凋亡而祛邪以针对局部（骨髓）。
只有中西医结合，才能取长补短，发挥中医整体调节的优势与西医局部抗癌的特长，在尽可能维持机休阴阳气血平衡的前提下，进行小剂量化疗，增强疗效，减轻毒副反应，改善预后。
（1）中医扶正培本：
根据气血亏虚之程度，权衡肺、脾、肾虚损之轻重，采用清金保肺，健脾益肾，调养气血之法。
《理虚元鉴》言：
“肺为五脏之天，脾之百骸之母，肾为性命之根，治肺治脾治肾，治虚之道毕矣。
”又说：
“一曰清金保肺，无犯中州之土。
一曰培土调中，不损至高之气。
一曰金行清化，不觉水自流长，遒合金水一致也。
”张景岳也提出：
“诸气之损，其治在肺；
饮食肌肉之损，其治在脾；
精髓之损，其治在肾
……”。
急性白血病早期骨髓原始细胞增殖，正常白细胞受益，中性粒细胞减少或缺乏，免疫功能低下，动则肺感外邪，出现呼吸道症状，故保护肺金，宣肃外邪，对预防和减轻感染尤为重要。
肾为阴阳之本，脾操生化之权，虚劳重在补脾肾，已成为共识。
健脾益肾，则填精生髓，化生气血，调达气机，以补养气血，促进骨髓造血细胞的增殖分化，有助于改善体质，提高机体抗病能力。
然扶正补虚过程中应重视两个方面的问题。
其一，先理顺脾胃。
“治损之道，惟其症难速愈，所以全赖扶助胃气为主也”（《医级》）。
“治虚劳者，需健顺脾胃，然后徐用本脏补药，无不成功，否则不效”（《赤水玄珠》）。
脾虚胃弱，滋肾填精等厚味之品难以消化吸收，徒增胃肠负担，反耗伤脾胃。
故补养之中，健脾和胃为先。
其二，久病则法宜徐缓，药宜平和。
所谓“久病者，阴阳渐入，扶元养正，宜用其平”（《寓意草》）。
虚损久病，阴阳渐有相谐之机，用药既不可过于补正以助邪，亦不可过于攻邪以伤正。
补阳者，不可以耗阴，滋阴者，不可以损阳。
故临床选方用药，宜人参润肺丸、紫菀散、大补元煎、养荣归脾汤、开胃填精汤、薯蓣丸、三才封髓丹、大补地黄丸等；
补肺之气阴常选用太子参、黄芪、玉竹、麦冬、百合、杏仁、川贝母、等甘凉柔润之品；
健脾和胃有黄芪、党参、白术、当归、茯苓、山药、黄精、炙甘草、陈皮等；
滋肾温阳宜选用熟地黄、山茱萸、山药、制何首乌、龟甲、牡丹皮、枸杞子、淫羊藿、补骨脂、菟丝子、杜仲等。
现代药理研究也证实，黄芪、党参、白术、茯苓、山药、熟地黄等中药可以诱导白血病细胞正常凋亡、预防白血病细胞耐药，还可以调节机体免疫功能、活化各种免疫细胞。
（2）西医小剂量诱导化疗：
临床小剂量诱导化疗方案常用以下几种：
（1）全反式维A酸或三氧化二砷或小剂量阿糖胞苷（每次10-15mg/m²
，皮下注射，1次/12h，14-21d为一疗程，间隔
14-21d重复）；
（2）三氧化二砷联合小剂量阿糖胞苷或三氧化二砷联合全反式维A酸；
（3）CAG方案：
阿糖胞苷10mg/m²
；
每12h皮下注射，共14d；
（4）阿柔比星每日7mg/m²
，共8d；
（5）G-CSF每天200ug/m²
，共14d。
如化疗过程出现相关不良反应，可以缩短疗程，甚至停药。
相对来讲，小剂量诱导化疗可以促进白血病细胞凋亡，抑制期增殖，治疗耐受性好，毒副反应少。
2．中晚期中医调理脾胃为主的扶正祛邪
疾病发展到中晚期，病势往往急转直下。
邪正交争，正虚邪实转为正不胜邪，元气耗伤，阴阳俱虚，脏腑功能衰竭，机体虚损症状日趋严重；
同时由于白血病细胞毫无遏制的增殖，髓毒亢盛，侵及遍身脏腑、筋骨、血脉，诸症丛生，变证百出，使此阶段的治疗变得极为困难。
虽然白血病在进展，但机体极度虚弱，已不能耐受化疗，如李中梓所言“虚而误攻，元气立脱，莫可挽救”。
因此，治疗不能单着眼于抑制消灭白血病细胞，更为重要的是调整已经严重失衡和因治疗带来的新的不平衡。
故求之中医扶正为主，扶正以祛邪的双向调节，重在平衡阴阳，保护脏器，尤为重视脾胃功能，遣方用药宜甘润平和，忌辛温燥烈或苦寒厚浊。
《慎斋遗书》中论虚损认为“……故杂症不必顾，久近亦不论，生死凶吉，只视胃脾二经”。
《皇帝内经》曰：
“阴阳形气俱不足者，调以甘药”。
唯用甘药调养脾胃，建立中气，保全胃气，尚有生机。
“有胃气者生。
无胃气者死。
……诸病若能食，势虽重尚可挽救”（《临证指南医案》）。
可见病情危重而复杂，调理脾胃，以简驭繁，是扶正祛邪的重点。
到疾病终末期，病势愈变愈重，正气渐至不支，临床可出现如李中梓所言“面红目赤，口舌破裂，手扬足掷，语言错妄”，“口鼻无气，手足厥冷”等格阴格阳证，所谓“至虚有盛候”。
虚之甚者，必致脱散，脱散之极，则正气消尽而亡。
此时“所重在命，不在乎病”（张景岳）。
邪气内入不必皆亡，而正气消尽势在必亡。
抢救急宜回阳救逆，收敛固托以保全胃气
，力争挽回败局。
3．病程戒忌
MDS转化的AML治疗困难，预后不良，中医属于正气亏耗，邪毒炽盛的虚损劳瘵之重病。
证有常变，治有经权。
临床审证施治，既要通常
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