浅谈松果腺褪黑素与肾脏.docx

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浅谈松果腺褪黑素与肾脏

浅谈　　长期以来，松果腺一直被认为是视觉系统的一个退化器官，自1958年lerner从牛的松果腺提取物中分离出一种能使蛙皮肤褪色的物质，并命名为褪黑素（melatonin,mt）后，松果腺的功能才重新引起人们的兴趣。

40年来，有关松果腺的研究成指数增加。

mt除具有抑制性腺、甲状腺、肾上腺功能及镇静、镇痛等作用外［1］，近年还发现，它与炎症免疫过程密切相关，参与神经-内分泌-免疫网络的调节作用，并且是炎症免疫的高位调节点之一［2］。

可以说，体内众多器官系统均受到这个内分泌器官的调节和影响。

肾脏是机体内重要器官之一，具有排泄、调节和内分泌功能。

临床上，各种原因所导致的肾损害极为常见。

目前，常见肾损害之一的肾小球肾炎，其病因和发病机理尚未明了，亟待深入研究［3］。

晚近，有人注意到［4～11］，mt与肾功能和肾脏疾病间具有较多的联系，我们从这方面的进展做一综述。

　　一、褪黑素与肾小球功能

　　lang等［4］于1981年首次提出了mt和肾脏的直接联系，他的实验结果表明大鼠肾组织内可能存在mt受体。

随后，有作者报道［5］，松果腺切除可诱导大鼠高血压，此时大鼠血浆mt水平降低，肾素水平增加，外源性补给mt则可逆转高血压，并使得血浆肾素水平下降；另外应用mt治疗原发性高血压患者，可降低患者血压［6］。

这些结果都表明了mt对血压具有调节作用。

　　mt和肾小球功能直接联系的实验是血浆mt水平变化可影响动物的肾小球滤过率（gfr）。

有人发现，澳大利亚母羊gfr夏天比冬天高2～2.5倍，但巴基斯坦母羊的情形则与之相反。

这些现象提示，季节和光照时间的差异可影响动物的gfr。

众所周知，松果腺mt的分泌有明显的节律性，且受季节、光照时间等因素的影响。

例如，一天之中，血浆mt水平昼低夜高，且午夜时有一峰值；一年之中，夏天光照时间长，血mt水平低，冬天光照时间短，故血浆mt水平高。

为了证实血mt水平的变化和gfr之间的联系，日本学者tsuda等［7］进行了深入研究，得出了以下结果：

（1）东京的母羊，夏天（6～8月）的gfr显著高于冬天，相应的母羊在夏天血mt水平明显低于冬天；

（2）在20℃时，依光照时间不同将动物分为三组，即明暗之比为24h∶0h、12h∶12h和0h∶24h组，持续时间均为1周，结果0h∶24h组gfr显著低于其它两组，此组的血mt水平亦最高；（3）更进一步，给三组大鼠连续静脉输注mt（20μg/h，每天16小时,共7天），在24h∶0h组，其gfr显著低于未输注组，但0h∶24h组，输注组与未输注组gfr相近。

这些研究证实了血mt水平的变化在不同季节、光照周期时诱发gfr改变中起了重要作用，但血mt浓度增加引起gfr降低的机理目前尚不清楚。

　　二、褪黑素与肾小管功能

　　正常人夜间钠、钾、氯和尿酸的排泄量仅为白天的50%，而松果腺mt的分泌节律是夜间显著高于白天。

以豚鼠为例［12］，午夜时血清mt为72.05±8.61pmol/l（n=15），中午时血清mt为50.34±5.64pmol/l（n=20），故推测mt浓度的改变可能是影响尿产物节律改变的原因之一。

进一步，richardson等［13］给叙利亚仓鼠皮下注射mt以观察其对水盐代谢的影响。

结果发现，给药组仓鼠摄水量增加，尿钠、钾浓度降低，其时血浆抗利尿激素（adh）较给药前下降99%，有趣的是垂体后叶adh含量却显著增加。

然亦有相反的报道，karppanen等发现切除大鼠松果腺后，尽管大鼠摄水量和尿量增加，但尿钠、钾排泄量降低。

这些相互矛盾的结果可能源于动物种类差异和（或）实验设计的不同。

　　肾脏和其它几种激素共同调节血液中多种离子的水平，其中肾小管的重吸收和分泌起主导作用。

实验证实，mt可调节血液中阳离子的水平［14］。

持续光照（功能性松果腺切除）大鼠，可改变血钠水平，增加血钙、镁和锌水平；给予mt则降低血清镁、钙和锌水平，不改变血钾、氯水平。

mt如何影响血清离子水平和肾小管功能，目前仍不清楚，可能的机理是：

（1）mt直接作用于下丘脑视上核和室旁核，抑制adh分泌和（或）合成；

（2）肾组织中存在mt受体，再经一系列受体后效应发挥其生物学作用。

　　三、褪黑素与慢性肾功能衰竭

　　慢性肾功能衰竭（crf）患者常表现各种内分泌紊乱和下丘脑-垂体轴功能抑制，如甲状腺功能异常、生长发育迟缓、性功能减退和胰岛素抵抗等。

另外，终末期肾脏疾病患者多伴有睡眠障碍、智力减退、自杀倾向以及细胞免疫功能减弱。

所有这些临床和生化改变，与mt平衡失调所引起的结果非常相似。

事实上，已有实验结果证实了两者间的联系。

南非医生viljoen等［9］检测了110例不同crf患者明相（上午7∶00～8∶00）血浆mt水平，结果发现，接受内科保守治疗和血液净化治疗的所有crf患者，其明相血浆mt水平明显增加，为正常人2倍以上，且与病人的内生肌酐清除率呈负相关。

作者推测血浆mt水平增加主要是由于肾脏的清除功能减退，肾移植成功后，则mt水平下降；进一步研究crf患者暗相的mt分泌节律发现，所有血透患者和大部分肾移植后患者其午夜时峰值缺如，可能的原因是夜间氮乙酰转移酶（nat）活性降低，后者是松果腺内mt合成限速酶。

但vaziri等［10，11］的结果则与viljoen等的报道相抵触。

他们研究了11个长期维持性血透患者明相血浆mt在血透前后的变化。

结果表明，crf患者在透析前（上午6∶00）和透析后（9∶00）其血清mt水平与正常人相比无显著性差异。

为了深入研究crf时mt的代谢异常，他们观察了促红细胞生成素（epo）对慢性肾衰大鼠mt分泌节律的影响。

结果发现，肾衰大鼠明相血清mt水平和暗相血清mt峰值水平及松果腺mt含量均明显降低，给予epo治疗后，在贫血纠正的同时，可部分纠正上述指标。

cfr时mt水平和节律异常的病理生理机制和此时mt补充的潜在价值尚需进一步研究。

　　四、褪黑素对肾损害的保护作用

　　迄今为止，有关mt保护肾损害的报道甚少，daniels等［15］研究mt是否能阻止四氯化碳诱导大鼠肝脂质过氧化损害时发现，给予大鼠腹腔内注射四氯化碳（5mg/kg）前30分钟和注射后60分钟，分别腹腔内给予mt（10mg），结果同未注射组相比，肾组织内脂质过氧化水平明显降低，表明mt可能具有较强的清除自由基能力。

事实上，mt的抗氧化作用、并作为一种新的自由基清除剂已经得到肯定［16～20］。

　　特殊的微病毒持续感染可诱发动物高丙球蛋白血症，免疫复合物沉积于肾、肝、肺和血管壁，导致多脏器损害，称之为aleutiandisease（ad）。

各种类型的水貂均易染此病，且患ad病的水貂死亡率甚高。

给某些野生型和半野生型水貂预防性应用mt后，可使水貂的感染率降低；即使部分动物感染了ad，其肝、肾、肺损害程度亦明显减轻，感染后的死亡率下降［8］。

这一保护作用的机制目前尚不清楚，可能与mt的清除自由基、调节机体免疫功能等有关。

　　五、松果腺褪黑素影响肾脏机能机制的研究

　　1.肾组织内褪黑素受体：

过去的数十年内，有关mt的研究多局限于功能水平；直到vakkuri等成功地合成了2-碘褪黑素，继之合成碘标褪黑素（2-125iiodomelatonin）后，使得人们转而研究mt的作用部位［21～23］。

碘标褪黑素与最初使用的氚标褪黑素（3h-melatonin）相比，具有比放射活性高、特异性强、敏感度高的优点，两者的比放射活性分别为2200和2220mbq/mmol，最低可检出mt结合位点数量分别为0.1fmol/mg蛋白和0.1pmol/mg蛋白。

因此使用碘标mt后，相继在鸟类、哺乳类动物和人类的中枢神经系统如脑、垂体和视网膜等部位发现了mt结合位点。

随后又在外周组织如免疫系统、生殖系统、肠道、血管等部位证实了它的存在［24］。

　　前已述及，mt与肾脏的病理和生理过程密切相关。

mt的中枢和外周结合位点的存在，使人们考虑到肾组织内可能存在mt结合位点。

事实上，近年来，song等［12，23，24］先后在鸡、鸭、豚鼠等肾组织内发现了mt结合位点，且位点与配体的结合具有饱和性、时间依赖性、特异性和可逆性等特点。

按最大位点结合数量的多少顺序排列为鸭、鸡和豚鼠。

以鸭肾结合位点的研究为例，体外结合试验表明，碘标mt与鸭肾结合位点的结合可稳定2～3小时。

结合后2小时，加入非标记mt可以使碘标mt与位点分离，分离速度与结合速度相同。

饱和性研究证实，配体与位点结合的kd值为44.6±4.4pmol/l，bmax值为6.43±0.60fmol/mg蛋白。

药理学试验表明，mt、2-碘褪黑素、6-氯褪黑素、6-羟基-5-羟色胺及氮乙酰-5-羟色胺均可抑制碘标mt与其位点的结合。

这些特点符合受体的基本特性。

有趣的是鸭和鸡肾mt结合位点的数量明相时显著高于暗相。

这与一些文献报道的中枢mt结合位点的昼夜变化相一致，但与mt分泌的昼夜节律正好相反。

这种受体数量的变化是由mt分泌波动引起抑或受组织细胞本身改变影响尚待进一步探讨。

另外，与鸟类截然不同的是哺乳类动物豚鼠肾组织mt结合位点的数量无昼夜时相的变化。

这一差异的原因可能是源于不同的种族和（或）不同的受体类型，亦需深入研究。

　　song等［12］研究豚鼠肾内碘标mt受体分布时发现，89.7%mt受体位于肾皮质，10.3%位于髓质，亦即肾内mt受体呈不均一性，皮质远远大于髓质，前者为后者8倍以上；肾组织mt受体分布的亚细胞水平研究显示：

细胞核占59.3%、线粒体占22.3%、微粒体占18.3%、胞浆内则未发现mt受体。

类似的发现亦见于兔和人胚胎肾组织［25，26］。

这种不均一分布的生理意义目前尚不清楚，pang等认为一个可能的意义是影响肾素分泌，进而调节肾小球及肾小管功能。

　　dubocovich等［21］根据mt受体与配体结合的亲和力和药理学特性的不同，将哺乳类动物脑组织的mt受体分为两种类型，一种是高亲和力受体（ml-1），另一种是低亲和力受体（ml-2）。

pang等［27］则认为，鸟类和哺乳类动物肾组织内的mt受体为ml-1型。

进一步研究［21，24］5-氧-3-硫三磷酸鸟苷（gtprs）对肾组织内碘标mt受体的影响时发现，mt受体与g蛋白偶联，cgmp可能是mt受体的第二信使，并且依照不同动物肾内mt受体对gtrrs的不同反应分为三个亚型，影响mt与配体结合kd值者为ml-1α亚型，影响bmax者为ml-1β亚型，对两者都影响则为ml-1γ亚型。

据此，鸡肾内mt受体为ml-1γ亚型，豚鼠肾组织和人胚胎肾hek293细胞表面为ml-1α亚型。

最近，song等［260］已克隆出豚鼠肾内mt受体，其本质是一种分子量为37000的蛋白质，定位于肾皮质近端小管外膜，与血浆g蛋白偶联，同脑组织内的mt受体本质相同。

　　总而言之，进一步研究mt受体的病理生理作用，mt受体的详尽细胞内信号传递系统，不同环境条件下mt受体的调节将是未来mt受体研究的方向。

　　2.褪黑素的抗自由基作用：

肾损害的自由基学说认为，各种致病因素作用于肾组织，使其产生反应性氧化代谢产物，如超氧化阴离子（o2-）、过氧化氢（h2o2）和一氧化氮（no）等。

这些反应性氧化代谢产物是肾损害的重要介质。

正常肾组织具有抗氧化防御系统，能清除或中和反应性氧化代谢产物。

当反应性氧化代谢产物产生过多，超越组织细胞清除能力时，它将成为一种致病介质。

这些介质可直接或间接毁损细胞膜结构，导致溶酶体释放，细胞死亡；抑或增加dna突变，引起功能性蛋白质合成误差，从而形成各种急性或慢性肾损害。

　　mt本身具有强大的清除自由基作用［16～20］。

poeggeler证实［20］，mt是一种oh-自由基清除剂，其清除能力是谷胱甘肽的4倍，甘露醇的14倍。

pieri［25］比较了mt与维生素e的清除自由基能力，发现mt清除h2o2的能力是维生素e的2倍，是迄今为止最有效的亲脂性抗氧化剂。

除上述体外实验外，一些体内实验亦证实了mt的抗氧化作用。