抗非小细胞肺癌药物克唑替尼的合成.ppt

抗非小细胞肺癌药物克唑替尼的合成.ppt

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抗非小细胞肺癌药物克唑替尼抗非小细胞肺癌药物克唑替尼的合成的合成参考文献：

BangYJ.Thepotentialforcrizotinibinnon-smallcelllungcancer：

aperspectivereviewJ.TherapAdvancesMedOncol，2011，3（6）：

279.1研究背景01药物介绍02合成设计0304作者介绍201作者介绍作者介绍3崔景荣教授学习经历：

-中国科学技术大学,学士,1980-1985-中国科学技术大学,硕士,1985-1988-美国俄亥俄州立大学，博士，1989-1992奖项荣誉：

-the38thNationalInventoroftheYearbyIntellectualPropertyOwnersAssociation（2011）-WomanWorthWatchingbyDiversityJournal（2012）;AmericanChemicalSocietyHeroofChemistry（2013）-PfizerWorldwideR&DAchievementAwards（2006and2012）-PfizerInnovationAward（2011）-CABSK.FongAwardforLifeSciences（2013）402研究背景研究背景5研究背景癌症已经成为发展中国家及发达国家沉重的经济负担。

癌症已经成为发展中国家及发达国家沉重的经济负担。

肺癌作为发病率和死亡率増长最快、对人群健康和生命肺癌作为发病率和死亡率増长最快、对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一威胁最大的恶性肿瘤之一最新流行病学显示，全球约有最新流行病学显示，全球约有1.41千万新发癌症病例，千万新发癌症病例，其中新发肺癌的人数为其中新发肺癌的人数为180万，占癌症发病率的万，占癌症发病率的13，是，是癌症中发病率最高的病种，也是全球男性、发达国家女癌症中发病率最高的病种，也是全球男性、发达国家女性癌症死亡率最高的病种，在发展中国家女性死亡率仅性癌症死亡率最高的病种，在发展中国家女性死亡率仅次于乳腺癌。

中国的肺癌死亡率居于亚洲首位，男性为次于乳腺癌。

中国的肺癌死亡率居于亚洲首位，男性为29.1/100,000，女性为，女性为14.5100,0006各地区不同性别的肺癌发生率702药物介绍药物介绍8药物介绍克唑替尼（克唑替尼（CrizotinibCrizotinib）是一种口）是一种口服的治疗服的治疗NSCLCNSCLC的靶向药物，该药是的靶向药物，该药是以棘皮动物微管结合蛋白与间变淋巴瘤以棘皮动物微管结合蛋白与间变淋巴瘤激酶形成的融合基因（激酶形成的融合基因（EML4-ALKEML4-ALK）为靶）为靶点的药物。

该药点的药物。

该药20112011年被美国年被美国FDAFDA批批准用于治疗间变性淋巴瘤激酶（准用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）ALK）阳阳性的性的NSCLCNSCLC晚期患者晚期患者化学结构式见右图化学结构式见右图，性状为白色至，性状为白色至浅黄色粉末。

浅黄色粉末。

分子式：

分子式：

C21H22Cl2FN5O分子量：

分子量：

450.349作用机制克唑替尼是克唑替尼是ATPATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制竞争性酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制c-c-Met/Met/肝细胞生长因子受体（肝细胞生长因子受体（EGFR）GFR）和和ALKALK两种酪氨酸激酶，两种酪氨酸激酶，MetMet蛋白酪氨酸激酶是肝细胞生长因子蛋白酪氨酸激酶是肝细胞生长因子（HGF）（HGF）的细胞表面受体。

亦可抑的细胞表面受体。

亦可抑制他们的致癌变异体制他们的致癌变异体c-Met/HGFRc-Met/HGFR突变变异体或突变变异体或ALKALK融合蛋白。

融合蛋白。

参考文献：

BangYJ.Thepotentialforcrizotinibinnon-smallcelllungcancer：

aperspectivereviewJ.TherapAdvancesMedOncol，2011，3（6）：

279.10Met/HGFMet/HGF信号通路的活化可引起多种生物效应促进肿瘤发展信号通路的活化可引起多种生物效应促进肿瘤发展.EML4-ALKEML4-ALK融合基因，表达产生的融合蛋白引起了酪氨酸激酶的持续活化并激活下游融合基因，表达产生的融合蛋白引起了酪氨酸激酶的持续活化并激活下游MAPKMAPK通路、通路、P13K/AKTP13K/AKT通路、通路、JAK/STAT3JAK/STAT3等通路，导致了细胞发生一系列等通路，导致了细胞发生一系列变化而具有致癌性。

变化而具有致癌性。

克唑替尼对多种酪氨酸激酶均有抑制，如上图所示克唑替尼对多种酪氨酸激酶均有抑制，如上图所示11药物介绍克唑替尼与克唑替尼与C-MET的结合位点的结合位点参考文献：

J.JeanCui,*MichelleTran-Dube,HongShen,etalStructureBasedDrugDesignofCrizotinib（PF-02341066）,aPotentandSelectiveDualInhibitorofMesenchymalEpithelialTransitionFactor（c-MET）KinaseandAnaplasticLymphomaKinase（ALK）J.J.Med.Chem.2011,54,634263631203合成设计合成设计131.SU11274SU11274作为作为c-METc-MET激酶抑制剂，这是克唑替尼的起点激酶抑制剂，这是克唑替尼的起点2.PHA-665752c-METc-MET激酶的体内外抑制活性很好。

但是，成药性很差激酶的体内外抑制活性很好。

但是，成药性很差（溶解性差，高代谢清除率，低渗透性），需要设计更小、低脂性的（溶解性差，高代谢清除率，低渗透性），需要设计更小、低脂性的抑制剂抑制剂参考文献：

J.JeanCui,*MichelleTran-Dube,HongShen,etalStructureBasedDrugDesignofCrizotinib（PF-02341066）,aPotentandSelectiveDualInhibitorofMesenchymal_x0001_EpithelialTransitionFactor（c-MET）KinaseandAnaplasticLymphomaKinase（ALK）J.J.Med.Chem.2011,54,6342636314合成设计左图：

左图：

PHA-665752与与c-METKD的共晶结构的共晶结构参考文献：

J.JeanCui,*MichelleTran-Dube,HongShen,etalStructureBasedDrugDesignofCrizotinib（PF-02341066）,aPotentandSelectiveDualInhibitorofMesenchymal_x0001_EpithelialTransitionFactor（c-MET）KinaseandAnaplasticLymphomaKinase（ALK）J.J.Med.Chem.2011,54,6342636315设计新的设计新的c-MET抑制剂抑制剂163-苄氧基的优化苄氧基的优化175号位的结构修饰号位的结构修饰185号位的结构修饰号位的结构修饰195号位的结构修饰号位的结构修饰20路线图路线图参考文献：

J.JeanCui,*MichelleTran-Dube,HongShen,etalStructureBasedDrugDesignofCrizotinib（PF-02341066）,aPotentandSelectiveDualInhibitorofMesenchymal_x0001_EpithelialTransitionFactor（c-MET）KinaseandAnaplasticLymphomaKinase（ALK）J.J.Med.Chem.2011,54,634263631234521路线图路线图67891051122THANKFORYOUWATCHING感感谢谢观观看看