杂质研究.pptx

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药物杂质研究一一.概概述述1.杂质杂质定定义义、分、分类类及来源及来源2.杂质杂质研究的重要性研究的重要性3.目前目前杂质杂质研究存在的主要研究存在的主要问题问题1.杂质杂质定定义义、分、分类类及来源及来源杂质杂质定定义义任何影响任何影响药药物物纯纯度度的物的物质质ICH-药药物中存在的，化学物中存在的，化学结结构与构与该药该药物不一物不一致的任何成分致的任何成分1）有毒副作用的物有毒副作用的物质质2）本身无毒副作用，但影响本身无毒副作用，但影响药药物的物的稳稳定性和定性和疗疗效的物效的物质质3）本身无毒副作用，也不影响本身无毒副作用，也不影响药药物的物的稳稳定性和定性和疗疗效，效，但影响但影响药药物的科学管理的物物的科学管理的物质质杂质杂质分分类类有机有机杂质杂质、无机、无机杂质杂质、残留溶、残留溶剂剂有有机机杂杂质质包包括括工工艺艺中中引引入入的的杂杂质质和和降降解解产产物物等等，可可能能是是已已知知的的或或未未知知的的。

化化学学结结构构与与活活性性成成分分的的分分子子式式类类似似或或具具渊渊源关系源关系，通常称，通常称为为有关物有关物质质。

无机无机杂质杂质原料原料药药及制及制剂剂生生产产或或传递过传递过程中程中产产生的生的杂质杂质，通，通常是已知的。

常是已知的。

残留溶残留溶剂剂原料原料药药及制及制剂剂生生产过产过程中使用的有机溶程中使用的有机溶剂剂，一般，一般具有已知毒性。

具有已知毒性。

杂质来源杂质来源工艺杂质、降解产物等工艺杂质、降解产物等工工艺艺杂杂质质：

工工艺艺过过程程中中引引入入的的杂杂质质，包包括括反反应应物物、中中间间体体、副副产产物物、试试剂剂、催化剂等催化剂等降降解解产产物物：

由由药药物物降降解解产产生生，如如水水解解、氧氧化化、开开环环、聚聚合合等等反反应应产产物物，与与药药物的结构特征密切物的结构特征密切相关相关杂质结构杂质结构几何异构体几何异构体光学异构体光学异构体聚合物聚合物其他甾体其他甾体其他氨基酸其他氨基酸22.杂质研究的重要性杂质研究的重要性保证药品安全有效是药品研发及药品评价所要保证药品安全有效是药品研发及药品评价所要遵循的一个基本原则；遵循的一个基本原则；药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提提和基础；和基础；杂质研究是药物质量研究的一项重要内容；杂质研究是药物质量研究的一项重要内容；杂质研究及控制杂质研究及控制-是药品质量保证的关键要素之一是药品质量保证的关键要素之一三三.杂质杂质研究的基本思路研究的基本思路868创创新新药药杂质杂质研究的思路研究的思路969药药学研究学研究-杂质杂质的的预测预测,鉴鉴定定-分析方法的建立分析方法的建立-数据的数据的积积累累安全性研究安全性研究-对对毒理学和毒理学和临临床用床用样样品中品中杂质杂质毒性的毒性的评评估估,为为最最终产终产品中品中杂杂质质限度的确定提供安全性依据限度的确定提供安全性依据特点特点:

探索探索-完善完善-求求证证-提高提高阶阶段段性、多个循性、多个循环环、螺旋式上升螺旋式上升由由粗放到精粗放到精细细的的过过程程1070创创新新药杂质药杂质研究的一般研究的一般过过程程11711）1）原料原料药药合成工合成工艺艺路路线线和制和制剂处剂处方的研究和确定方的研究和确定;2）2）根据合成路根据合成路线线分析分析杂质杂质的的类类型型,初步确定初步确定杂质杂质的的结结构构;3）3）建立分析方法建立分析方法,进进行系行系统统,规规范的方法学范的方法学验证验证;4）4）确定毒理学研究用确定毒理学研究用样样品的批次品的批次,进进行毒理学研究行毒理学研究;5）5）根据早期研究的根据早期研究的结结果确定初步的限度果确定初步的限度;6）6）确定确定临临床研究用床研究用样样品的批次品的批次,进进行行临临床研究床研究;7）7）临临床床研研究究期期间间,进进一一步步优优化化工工艺艺,减减少少杂杂质质的的量量;积积累累多多批批大大规规模模样样品品的的试试验验数数据据;对对于于高高于于鉴鉴定定限限度度的的杂杂质质进进行行结结构构确确证证;专专注注可可能能因因杂杂质质引引发发的的不不良反良反应应;12728）8）综综合合药药学学,药药理毒理和理毒理和临临床研究的床研究的结结果制果制订订合理合理的的杂质杂质限度限度;完善完善质质量量标标准准;9）9）上市后上市后,如需要如需要进进行工行工艺变艺变更更,需需对对因工因工艺变艺变更更产产生的新生的新杂质进杂质进行毒理学研究的行毒理学研究的桥桥接接试验试验.7373仿制仿制药药杂质杂质的研究思路的研究思路特点特点:

主要是采用主要是采用桥桥接接的研究思路的研究思路,通通过质过质量量一致性一致性的确的确认认，桥桥接已上市接已上市药药品的安全有效性品的安全有效性结结果果研究基研究基础础：

拟拟仿仿产产品的相关信息（品的相关信息（质质量量标标准、准、实测实测结结果等果等为为研究工作的重要参考）研究工作的重要参考）研究目研究目标标：

杂质杂质水平不超水平不超过拟过拟仿仿产产品品基本考基本考虑虑结结合合杂质杂质研究指研究指导导原原则则要求、要求、拟拟仿仿产产品品的信息开展的信息开展研究工作研究工作四四杂质研究的主要内容杂质研究的主要内容原则：

结合在研产品具体的工艺以及产品原则：

结合在研产品具体的工艺以及产品的特点开展研究。

的特点开展研究。

1.杂质谱分析结合生产工艺及产品特点分析产品中可能产生的杂质，对产品中杂质的来源及结构情况有较为全面的了解2.建立合适的分析方法在杂质谱分析的基础上，有针对性地选择合适的分析方法，并对方法进行验证。

3.制定合理的限度综合药学、药理毒理及临床研究结果确定合理的杂质限度，保证药品的质量及安全性。

3.13.1杂质谱的分析杂质谱的分析ImpurityProfile（杂质谱）:

Adescriptionoftheidentifiedandunidentifiedimpuritiespresentinadrugsubstance.对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。

AA原料杂质谱分析原料杂质谱分析

（1）分析起始原料引入的杂质实例1：

氟尿嘧啶系氟胞嘧啶合成的起始原料或中间体中国药典（2010）采用HPLC法对氟尿嘧啶进行控制实例2奥沙利铂的合成中，草酸作为反应物EP6.0和BP2009均对其进行了控制。

（2）反应过程中产生的副产物实例3奥沙利铂合成过程中产生的杂质（3）降解产物分析药物中的不稳定基团和活泼基团,初步推测药物的降解途径和降解产物。

a.不稳定结构:

酯键（包括内酯）酰胺键（包括内酰胺）季铵键b.活泼基团:

酚羟基噻吩基吡啶基醛基实例4依那普利降解产物依那普利的结构中含有羧酸乙酯基，该基团易发生水解反应，生成羧基，即产生依那普利拉。

依那普利的结构中含有羧基，同时还含有氨基，它们易发生酰化反应生成内酰胺结构，即产生依那普利二酮哌嗪。

BB制剂中杂质谱分析制剂中杂质谱分析1.原料引入的杂质除降解产物及毒性杂质外，原料药中控制的杂质，制剂中一般不再控制。

2.制剂制备过程产生的杂质考察制剂制备前后杂质情况的变化3.原辅料配伍作用产生的杂质原料与辅料复方制剂各组分4.制剂贮藏条件下降解产物稳定性考察（加速/长期试验）实例6盐酸艾司洛尔注射液本品化合物结构主要为苯丙酸甲酯，酯类药物易水解，其在水溶液中不稳定，理论分析降解产物为苯丙酸和甲醇等。

实例7乳糖乳糖的结构中含有半缩醛羟基，它可以转化成醛式，这一结构特征可与含有伯胺类结构的化合物如苯胺类、氨基酸等发生缩和反应，生成腙与糖脎等衍生物，可见，乳糖与含有伯胺类结构的药物存在着配伍禁忌。

对于缺乏相关研究资料的情况，可以考虑进行主药与辅料/包材之间的相容性试验，例如，口服固体制剂，可以将主药和辅料按一定比例混合后，进行影响因素试验。

实例8奥沙利铂甘露醇注射液杂质A杂质B杂质C实例9复方阿司匹林片CC仿制药杂质谱的分析仿制药杂质谱的分析a.对拟仿药品质量标准进行分析b.部分品种的国家标准的中有已知杂质检查c.收入EP、BP、USP的品种，通过其质量标准，可得到更多的已知杂质信息知杂质信息d.杂质杂质谱与拟仿品一致或杂质种类较拟仿品少，谱与拟仿品一致或杂质种类较拟仿品少，各杂质含量各杂质含量不超过拟仿品不超过拟仿品试制品的杂质控制达到了研究目标试制品的杂质控制达到了研究目标e.杂质杂质谱与拟仿品一致或杂质种类较拟仿品少，谱与拟仿品一致或杂质种类较拟仿品少，但杂质含量但杂质含量超过拟仿品超过拟仿品改进工艺，降低杂质改进工艺，降低杂质含量含量f.杂质谱与拟仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；已知杂质含量超过拟仿品鉴定新杂质结构，分析产生新杂质的原因，改进工艺，降低杂质含量至鉴定限度以下有明确安全性数据的杂质，应降低其含量至安全范围，并在质量标准中进行控制。

超过质控限度的未知安全性杂质，应提供其安全性论证资料。

3.2分析方法的选择1.选择依据：

待测药品及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求2.目标：

专属、灵敏、准确、简捷。

3.分析方法各有局限，注意不同原理分析方法间的相互补充和验证。

A有机杂质分析方法1.化学法、光谱法、色谱法2.质量标准中普遍采用的方法高效液相色谱法（HPLC）薄层色谱法（TLC）气相色谱法（GC）毛细管电泳法（CE）注：

由注：

由于于各种各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证析时，应注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证-HPLC与TLC-HPLC与CE-反相HPLC系统与正相HPLC系统-HPLC不同检测器单一单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两种或两种方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两种或两种以上的方法互为补充，控制杂质。

以上的方法互为补充，控制杂质。

HPLC法：

专属、灵敏、准确、简捷a.外标法外标法（杂质对照品法）定量准确，需杂质对照品b.加加校正因子的主成分自身对照法校正因子的主成分自身对照法对校正因子进行严格测定，仅适用于已知杂质的控制c.不不加校正因子的主成分自身对照法加校正因子的主成分自身对照法前提是假定杂质与主成分的响应因子基本相同，有一定误差d.峰面积峰面积归一化法归一化法因各杂质与主成分响应因子不一定相同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内、仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不相同等因素，可产生较大误差。

TLC法法杂质对照品法杂质对照品法主成份自身对照法主成份自身对照法杂质斑点颜色与主成份斑点颜色一致的情况杂质斑点颜色与主成份斑点颜色一致的情况理想的定量方法已知杂质对照品法+未知杂质不加校正因子的主成分自身对照法已知杂质对主成分的相对响应因子在0.9-1.1范围内时，可以用主成分的自身对照法计算含量；超出0.9-1.1范围时，宜用杂质对照品法计算含量，也可用加校正因子的主成分自身对照法。

对于无机杂质，各国药典都收载了经典、简便而又行之有效的检测方法。

对于成熟生产工艺的仿制，采用药典收载的方法进行质量考察及控制。

对于采用新生产工艺生产的新药，鼓励采用离子色谱法及电感耦合等离子发射光谱质谱（ICP-MS）等分析技术B无机杂质的分析方法1.不挥发性无机杂质-炽灼残渣药典尚未收载的无机杂质（如磷酸盐、亚磷酸盐、铝离子、铬离子等）的检测，可根据其理化特性，采用离子色谱法、原子吸收分光光度法、比色法等检测2.某些金属阳离子杂质（银、铅、汞、铜、镉、铋、锑、锡、砷、锌、钴与镍等）-重金属对某种（些）特定金属离子或上述方法不能检测到的金属离子作限度要求，可采用专属性较强的原子吸收分光光度法或经典比色法（如药典已收载的铁盐、铵盐、硒等的检查法）砷盐检测法3.硫酸根离子、氯离子、硫离子专专属性属性专属性系指在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）可能存在下，采用的分析方法能够正确鉴定、检出被