年产亿贝诺酯片剂车间基本工艺设计Word下载.docx
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（1）剂量正确，片剂内药品剂量和含量均依据厨房要求，含量差异较小，病人按片服用正确；
药片上又可压上凹纹，能够分成两半或四分，便于取用较小剂量而不失其正确性；
图1-1片剂制备工艺步骤
（2）质量稳定，片剂在通常运输贮存过程中不会破损或变形，主药含量在较长时间内不变。
片剂系干燥固体剂型，压制后体积小，光线、空气、水分、灰尘对其接触面积比较小，故稳定性影响通常比较小；
（3）服用方便，片剂无溶媒，体积小，所以服用便利，携带方便；
片剂外部通常光洁美观，色、味、臭不好药品能够包衣来掩盖；
（4）便于识别，药片上能够压上主药名和含量标识，也能够将片剂染上不一样颜色，便于识别；
（5）成本低廉，片剂能用自动化机械大量生产，卫生条件也轻易控制，包装成本低。
但片剂也有缺点：
如儿童和昏迷不醒病人不易吞服；
制备贮存不妥时会逐步变质，以致在胃肠道内不易崩解或不易溶出；
含挥发性成份片剂贮存较久含量下降。
1.1.2片剂分类
（1）压制片----经过压制而成且无特殊包衣。
（2）糖衣片----该片外包糖衣。
（3）薄膜衣片----该片表面覆盖一薄层水溶性或胃溶性物质。
（4）肠溶衣----该片包肠衣。
（5）压制包衣片----经过把已压好片剂加入一个特制压片机中，将另一个颗粒压成一层包在前述片剂外。
（6）缓释片----指口服给药后在机体内释药速率受给药系统本身控制，而不受外界条件影响。
（7）溶液片----用于制备特殊溶液片剂。
（8）泡腾片----含有碳酸氢钠及有机酸等赋形剂制成内服或外用片剂。
（9）压制栓或压制插入片----如甲硝唑用片系由甲硝唑压制而成。
（10）口含片和舌下片----这些片剂小，平滑，呈椭圆形。
用于口腔后应该缓慢溶解或溶蚀。
（11）分散片----是一个遇水可快速崩解形成均匀粘稠混悬液或快速崩解成均匀分散片剂。
（12）咀嚼片----是一个在口腔嚼碎后下咽片剂。
1.1.3片剂规格和质量[2]
片剂生产和储藏期间均应符合“中国药典”下列相关要求：
a）原料和辅料应混合均匀，小剂量或含有毒性药片剂，可依据药品
性质用适宜方法使药品分散均匀。
b）凡属挥发性或遇热分解药品，在制片过程中应预防受热损
失。
制片颗粒应控制水分，并预防成品在贮存期间潮解、发霉、变质或失效。
c）凡含有不适臭味、刺激性、易潮解或遇光易变质药品，
制成片剂后可包糖衣或薄膜衣。
d）外观应完整光洁，色泽均匀，应有适量硬度，以免在包装，
贮运过程中发生碎片。
e）除另有要求外，片剂应密封贮存。
1.1.4片剂质量检验
a）外观性状：
片剂表面应色泽均匀、光洁，无杂斑，无
异物，并在要求使用期内保持不变。
b）片重差异：
应符合现行药典对片重差异程度要求，见
表1-1。
c）硬度和脆碎度：
反应药品压缩成形性，通常能承受
30-40N压力即认为合格。
d）崩解度：
通常口服片剂崩解度检验见表1-2。
检验方
法见《中国药典》。
e）溶出度或释放度：
溶出度检验用于通常片剂，而释放度检验用于缓控释制剂。
f）含量均匀度
表1-1《中国药典》要求片重差异程度
片剂平均片重（g）
片重差异程度（%）
<
0.30
≥0.30
±
7.5
5.0
表1-2《中国药典》要求片剂崩解时限
片剂
一般片
浸膏片
糖衣片
薄膜包衣片
肠溶包衣片
崩解时限（min）
15
60
人工胃液中2h不得有裂缝、崩解或软化等，人工肠液中60min全部溶或崩解并经过筛网
1.2贝诺酯片介绍[3]
【曾用名】：
扑炎痛片
【外文名】：
BenorilateTablets
【结构】：
【性状】：
本品为白色片。
【药理毒理】
本品为对乙酰氨基酚和阿司匹林酯化物。
属非甾体类抗炎解热镇痛药，具解热、镇痛及抗炎作用，其作用机制基础同阿司匹林及对乙酰氨基酚关键经过抑制前列腺素合成而产生镇痛抗炎和解热作用。
作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚长。
急性毒性试验结果：
大鼠经口LD50为10000mg/Kg，腹腔注射LD50为1830mg/Kg；
小鼠经口LD50为mg/Kg，腹腔注射LD50为1255mg/Kg。
【药代动力学】
口服后以原形吸收，吸收后很快代谢成为水杨酸和对乙酰氨基酚。
原形药T1/2约为l小时。
深入在肝中代谢，关键以水杨酸及对乙酰氨基酚代谢产物自尿中排出，极小量从粪便排出。
水杨酸T1/22～3小时，对乙酰氨基酚T1/21～4小时。
【适应症】用于感冒引发鼻塞流涕、头痛、发烧、关节痛。
【使用方法用量】
（1）成人常见量口服。
通常解热、镇痛，每次1-2片，一日3-4次。
（2）小儿常见量口服。
3个月-1岁，按体重一次每千克体重25mg，一日4次；
1-2岁，一次1／2片，一日4次：
1-2岁，一次1/2片，一日4次，3-5岁，一次1片；
一日3次，6-12岁，一次1片，一日4次。
【不良反应】
（1）胃肠道反应较轻，可有恶心、烧心、消化不良及便秘，也有报道引发腹泻者。
（2）可引发皮疹。
（3）可引发嗜睡、头晕及定向障碍等神经精神症状。
（4）在小儿急性发烧性疾病，尤其是流感及水痘患儿有引发瑞氏综合征（Reye）危险。
中国尚不多见。
（5）长久用药可影响肝功效，并有引发肝细胞坏死报道。
（6）长久应用有可能引发镇痛药性肾病。
【禁忌】肝肾功效不全，阿司匹林对乙酰氨基酚过敏者和其它非甾体抗炎药引发过哮喘、鼻炎及鼻息肉综合征者禁用。
不满3个月婴儿禁用。
【注意事项】
（1）本品为对症诊疗药，用于解热连续使用不超出3天，用于止痛不超出5天，症状未缓解请咨询医师或药师。
（2）不能同时服用其它含有解热镇痛药药品（如一些复方抗感冒药）。
（3）服用本品期间不得饮酒或含有酒精饮料。
（4）儿童、孕妇及哺乳期妇女应在医师指导下使用。
（5）肝肾功效不全及有严重胃、肠溃疡病史者慎用。
（6）如服用过量或出现严重不良反应，应立即就医。
（7）对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。
（8）本品性状发生改变时严禁使用。
（9）请将本品放在儿童不能接触地方。
（10）儿童必需在成人监护下使用。
（11）如正在使用其它药品，使用本品前请咨询医师或药师。
【孕妇及哺乳期妇女用药】尚不明确。
【儿童用药】
【老年患者用药】老年人应用本品时，疗程不宜长于5天，以防肾脏受损。
【药品相互作用】
（1）本品不应和口服抗凝药（如华法林和肝素）同时使用。
（2）如和其它药品同时使用可能会发生药品相互作用，详情请咨询医师或药师。
【药品过量】用量过大时，有些患者可发生耳鸣或耳聋。
【检验】
溶出度取本品，照溶出度测定法（附录XC第二法），以1％十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶剂，转速为每分钟90转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液1ml,加水稀释至50ml,摇匀，作为供试品溶液；
另取贝诺酯对照品20mg,精密称定，加无水乙醇溶解，并稀释至50ml,摇匀，取1ml,加0.025％十二烷基硫酸钠溶液稀释至50ml，作为对照品溶液。
取上述两种溶液，照分光光度法（附录ⅣA），在240nm波优点分别测定吸收度，计算出每片溶出量。
程度为标示量65％，应符合要求。
【含量测定】[4]
取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于贝诺酯15mg），置100ml量瓶中，加无水乙醇适量，振摇，微温，使贝诺酯溶解后，放冷，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，照分光光度法（附录ⅣA），在240nm波优点测定吸收度，按C17H15NO5吸收系数（Ｅ1％1cm）为745计算，即得
第二章处方设计及工艺
2.1贝诺酯片处方设计
2.1.1处方
处方系指医疗和生产部门药剂调制一项关键书面文件，是药品制剂生产基础和依据。
依据相关参考文件[5]进行处方设计以下：
贝诺酯250g
淀粉56.6g
羟丙基纤维素20g
糊精56.6g
羧甲基淀粉钠16g
微粉硅胶0.8g
共制1000片
规格：
0.25g
2.1.2处方分析[5]
表1-3处方分析
序号
名称
用途
备注
1
贝诺酯
主药
为对乙酰氨基酚和阿司匹林酯化物。
属非甾体类抗炎解热镇痛药，具解热、镇痛及抗炎作用。
2
羟丙基纤维素
黏合剂
本品为工业级纤维素醚一个，关键用途为聚氯乙烯生产中做分散剂，系悬浮聚合制备PVC关键助剂。
3
淀粉
稀释剂
崩解剂
有玉米淀粉，马铃薯淀粉，小麦淀粉，其中常见玉米淀粉。
淀粉性质稳定，可和大多数药品配伍，吸湿性小，外观色泽好，价格廉价，但可压性较差，所以常和可压性很好糖粉，糊精，乳糖等混合使用。
4
糊精
淀粉水解中间产物，在冷水中溶解较慢，较易溶于热水，不溶于乙醇，含有较强粘结性，使用不妥会使片面出现麻点，水印及造成片剂崩解或溶出迟缓；
假如在含量测定时粉碎和提取不充足，将会影响测定结果正确性和重现性，所以常和糖粉，淀粉配合使用。
5
羧甲基淀粉钠
羧甲基淀粉钠（CMS）是变性淀粉代产品，属醚类淀粉，是一个水溶性阴离子高分子型化合物。
通常使用是它钠盐，又称（CMS-Na）形状:
白色或黄色粉末，无臭、无味、无毒、热易吸潮。
溶于水形成胶体状溶液，对光、热稳定。
不溶于乙醇、乙醚、氯仿有机溶剂。
6
微粉硅胶
润滑剂
因为微粉硅胶含有粒度小、孔容大、表面活性强特点，从而在啤酒、食用油生产过程中做稳定剂过滤剂，涂料油化生产过程中做消光剂，塑料薄膜生产中做开口剂，日用化工生产中做高级填充剂，制药行业做助流剂等
2.1.3辅料选择标准
任何药剂在制备过程中全部要选择部分辅料。
在片剂处方中除主药粉末外，还常常依据需要加入稀释剂、润滑剂（或助流剂）、崩解剂等附加剂。
因为剂型原因对药品吸收及生物利用度等有很大影响，片剂中药品及添入附加剂均能影响片剂崩解及主药释放、吸收。
所以辅料是制备片剂关键材料，它不仅是原料赋形基础，还因为本身含有性质，对片剂制备工艺、稳定性、安全性、产品质量、疗效等相关键影响。
选择辅料通常基于以下标准：
a）加入辅料应增加药品物理及化学稳定性。
b）辅料和药品混合后所得混合物料应有合适流动性和分散性。
c）选择辅料应能提升最少不妨碍制剂药效。
d）辅料加入不会增添制剂毒副反应，最好能改善制剂质量。
第三章工艺步骤
3.1设计概述
3.1.1课题名称
课题名称：
年产16亿贝诺酯片剂车间工艺设计
3.1.2设计依据[6]
本设计以片剂车间生产实习现场观察学习和搜集数据为基础，以中国药典和相关材料作为依据，同时参考已经有SFDA和制药行业实施《医药设计技术要求》、《药品注册管理措施》、《医药工程设计文件质量特征和质量评定实施细则》、《GMP》等多个设计规范。
3.1.3设计内容
（1）文字部分：
设计任务书、设计说明书。
（2）图纸部分：
工艺步骤框图、车间平面部署图。
3.1.4设计标准：
（1）本设计为片剂车间，在设计中严格遵照《GMP》和《洁净厂房设计规范》等标准进行设计。
（2）对设备选择，应考虑其是否能够完成生产任务，且含有节能高效，经济方便，实用可行，符合GMP生产等优点。
（3）为确保控制区洁净度要求，采取全封闭空调系统。
（4）遵守防火，安全，卫生，环境保护，劳动保护等相关规范制度。
（5）严格质量管理制度，推行质量责任制，严格工艺设计质量[12]。
3.2工艺步骤介绍
制剂工艺步骤是以确保实现处方功效主治为目标，紧紧围绕功效主治要求，对药品处理标准、方法和程序所作最基础要求。
它决定着制剂质量优劣，也决定着该制剂大生产可行性和经济效益。
工艺步骤选择要依据药品性质、制剂剂型和药品类别要求、生产可行性、生产成本等原因来决定。
片剂制备方法有三种：
粉末直接压片、干颗粒压片和湿颗粒压片。
粉末直接压片法含有省时节能，工艺简单，工序少，适适用于湿热不稳定药品等突出优点，但也存在粉末流动性差，片重差异大，粉末压片轻易造成裂片等弱点，致使该工艺应用受到了一定限制。
湿法制粒颗粒含有外形美观，流动性好，耐磨性较强，压缩成形性好等优点，但对于热敏性，湿敏性，极易溶性等无了物料可采取其它方法。
干法制粒压片法常见于热敏性物料，遇水易分解药品，方法简单，省时省工，但采取干法制粒时，应注意因为高压引发晶型转变及活性降低等问题。
此次设计中，贝诺酯片制备工艺条件是淀粉糊精制成软材,和羟丙基纤维素混合，12目尼龙筛制湿粒,60℃～65℃烘干,12目整粒,然后和羧甲基淀粉钠、微粉硅胶混匀后压片片采取湿颗粒压片，质检,包装。
依据以上标准，在符合GMP要求条件下，此次设计中，控制工艺条件为全封闭空调控制系统，洁净区洁净度要求为300000级，工艺步骤图附后。
各关键工段选择和设计以下：
3.2.1粉碎[7]
粉碎关键是借助机械力将固体物料微粉操作过程。
起粉碎作用机械力有冲击力（impact），压缩力（compression），研磨力（attrition或rubbing）和剪切力（cutting或shear）。
在药品生产过程中，原辅料通常均需粉碎，使物料含有一定粒度，以满足制剂生产需要。
粉碎可减小粒径，增加比表面积，这对于制剂加工操作和制剂质量相关键意义，粉碎是药品制剂工程一个关键单元操作，①它有利于增加难溶性药品溶出度，提升吸收和生物利用度，从而提升疗效。
②有利于改善药品流动性，促进制剂中各成份混合均匀，便于加工制成多个分计量剂型。
③有利于提升制剂质量。
④有利于药材中有效成份提取。
粉碎方法有单独粉碎和混合粉碎，干法粉碎和湿法粉碎，低温粉碎，闭塞粉碎和自由粉碎，开路粉碎和闭路粉碎之份。
此次设计中采取混合粉碎，可使粉碎和混合操作同时进行，混合粉碎还可提升粉碎效果。
粉碎器械类型很多，依据粉碎原理，有机械式和气流式粉碎机之分，可依据对粉碎产物粒度要求和其它目标选择适宜粉碎机。
3.2.2筛分
筛分是将不一样粒度混合物料按粒度大小进行分离操作。
筛分法是借助筛网将物料进行分离方法。
筛分法操作简单，经济而且分级精度较高，是在医药工业中应用最广泛分级操作之一。
筛分目标是为了取得有较均匀粒度物料。
这对药品质量和制剂生产顺利进行全部相关键意义。
筛分药筛按制作方法分冲眼筛、编织筛两种，因为所包含原辅料硬度全部不大，设计中选择编织筛。
3.2.3混合
混合就是把两种以上组分物质均匀混合操作。
混合操作以含量均匀一致为目标。
混合过程是以细微粉体为关键对象，含有粒度小，密度小，附着性、凝聚性、飞散性强等特点。
混合结果影响制剂外观质量及内在质量。
合理混合操作是确保制剂产品质量关键方法之一。
混合机理有三种：
对流混合在机械转动下固体粒子群体产生大幅度位移时进行总体混合。
剪切混合因为粒子群内部力作用结果，在不一样组分区域间发生剪切作用而产生滑动面，破坏粒子群凝聚状态而进行局部混合。
扩散混合相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置而进行局部混合。
混合影响原因有：
a）物料粉体性质影响。
b）设备类型影响。
c）操作条件影响。
3.2.4制粒
制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态下物料经加工制成含有一定形状和大小粒状物操作，它片剂生产中关键步骤之一，制粒作为粒子加工过程，几乎和全部固体制剂相关。
压片前通常应将原辅料混合均匀并制成颗粒，目标是①确保片剂各组分处于均匀混合状态；
②制成密度均一颗粒，使有良好流动性，以确保片剂重量差异符合要求；
③合理组方，使颗粒含有良好压缩成型性，能够压成有足够强度片剂等。
3.2.5干燥
干燥是利用热能使物料中湿分（水分或其它溶剂）汽化，并利用气流或真空带走汽化湿分而取得干燥产品操作。
干燥除去湿分多数为水，通常见空气作为带走湿分气流。
用于物料干燥加热方法有：
热传导，对流，热辐射，介电等，而对流加热干燥是制药过程中应用最普遍一个，简称对流干燥。
3.2.6整粒，总混
制粒过程中制成湿颗粒因为含有水分和粘性成份，在干燥过程中发生粘结成团，造成干颗粒粒径过大，影响颗粒流动性，从而影响压片质量，所以要经过整粒设备使干颗粒形成粗细比较均匀且易于流动药品颗粒。
整粒要求颗粒过20目钢丝筛。
3.2.7压片
通常干燥过颗粒需经过处理，颗粒在箱式干燥器干燥过程中有相互粘接而接块现象时，需经摇摆式制粒机用适宜筛网过筛；
用流化床干燥颗粒通常无粘连成块现象。
依据需要，在干燥颗粒中加入崩解剂、润滑剂、助流剂等混合均匀，可用V型混合设备。
计算片重即可压片。
片重计算方法多采取测定并求得颗粒和相关辅料混合物中关键含量后，再求片剂理论片重，即
片重=每片主药含量/颗粒混合物中主药百分含量
压片是用压片机将物料和适宜辅料压制加工成片状制剂过程。
压片机直接影响到制品质和量，其结构类型很多，但其工艺过程及原理全部近似。
压片方法通常有制粒压片和粉末直接压片两种。
片剂形状由冲模决定。
上，下冲工作端面形成片剂表面形态，模圈孔大小即为药片大小。
按冲模结构形状可划分为圆形，异形（包含多边形和曲线形）。
3.2.8包装
包装是片剂生产中最终一道工序，是产品关键组成部分，包含内包装、中包装、外包装、说明书等。
片剂通常均应密封包装，以防潮、隔绝空气等以预防变质和确保卫生标准合格；
一些对光敏感药片，应采取避光容器。
通常分为多剂量包装和单剂量包装。
本设计采取单剂量包装。
包装成品可有多个形状，本设计采取泡罩式包装。
是用优质铝箔为背景材料，后面上可印上药品名称、使用方法、用量等。
用聚氯乙烯制成泡罩，将片密封于泡罩内。
单剂量包装方法很好，它不因在应用时启开包装而对剩下药片产生影响，并可预防片和片之间摩擦和碰撞等。
（1）内包装、外包装
内包装采取铝塑包装，外包装采取纸盒及纸箱。
（2）标签、说明书
依据药品管理法要求：
药品包装必需根据要求贴有标签并附有说明书。
标签或说明书上必需注明药品品名、规格、生产企业、同意文号、产品批号、关键成份、适应症、使用方法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。
标签应色调鲜明，字迹清楚，易于分辨，预防混淆。
说明书应印有药品关键成份、药理作用、毒副反应等。
（3）包装设计
药品包装由容器和装潢两部分组成。
容器包含到选择材料和造型。
装潢关键是指标签和说明书颜色、图案、形状及文字。
从部位讲，药品包装可分为单包装、中包装、外包装。
依据贝诺酯片使用方法和用量，决定此次设计采取单剂量包装容器，选择泡罩式包装。
12片/板，2板/小盒，每盒中含说明书一份；
外包装为纸箱，1000盒/箱，每箱中含出厂合格证一张。
3.2.9储存
贝诺酯片应遮光，密封，在干燥处保留。
第四章物料衡算
物料衡算是全部工艺计算基础，经过物料衡算能够确定选择设备容积、台数、关键尺寸，同时能够进行热量衡算、管路尺寸计算等。
4.1物料衡算基础[8]
物质质量守恒定律是物料衡算基础，即进入一个系统全部物料必等于离开系统全部物料，再加上过程中损失量和在系统中积累量。
∑G1=∑G2+∑G3+∑G4
式中：
∑G1—输入物料量总和；
∑G2—输出物料量总和；
∑G3—物料损失量总和；
∑G4—物料积累量总和。
当系统内部积累量为零时，上式能够写为：
∑G1=∑G2+∑G3
4.2物料衡算基准
（1）对于间歇式操作过程,常采取一批原料进行计算；
（2）对于连续式操作过程,能够采取单位时间产品数量或原料量为基准进行计算。
物料消耗结果应列成原材料消耗定额和消耗量表，在计算时应把原料、辅料及关键包装材料一起算入[13]。
4.3物料衡算条件
年产量：
16亿片
十二个月按300个工作日计算，天天三个班次，每班实际工作7小时。
处方：
1000片
贝诺酯250g
淀粉56.6g
糊精56.6g
羟丙基纤维素20g
羧甲基淀粉钠16g
微粉硅胶0.8g
4.4物料衡算范围
在进行物料衡算时，常常会碰到比较复杂计算。
为了计算方便，通常要划定物料衡算范围。
依据衡算目标相和对象不一样，衡算范围能够是一台设备、一套装置、一个工段、一个车间、一个工厂等。
衡算范围一旦划定。
即可视为一个独立体系。
凡进入体系物料均为输入项。
离开体系物料均为输出项。
本设计以一个工段为单位进行计算。
4.5原辅料物料衡算
阿司匹林肠溶片产量：
16亿片/年
日产量：
÷
300=5333333片
班产量：
5333333÷
3=1777778片
损耗：
原辅料2%铝塑包装材料1%纸盒包装材料0.5%纸箱包装材料0.05%
设全部原辅料纯度为99.5%
颗粒收得率98%产品总收得率98%
依据贝诺酯片处
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