性激素类药物.ppt

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性激素类药物2008年5月甾环5-胆甾烷胆甾烷5-粪甾烷粪甾烷CholestaneCoprostane别系别系:

A/B反式反式正系正系:

A/B顺式顺式构象绝大多数天然甾类命名黄体酮Progeterone睾酮Testosterone雌二醇EstradiolPregn-4-ene-3,20-dione17-hydroxy-androst-4-en-3-oneEstra-1,3,5（10）-triene-3,17-diol强心苷类甾环的结构区别卡烯内酯Cardenolide（植物来源）蟾二烯羟酸内酯Bufadienolide（动物来源）C3和C14-羟基A/B和C/D顺式,B/C反式R可以是甲基/羟甲基/醛基,羧基活性降低C17为内酯环性激素l由男女性腺所分泌,肾上腺及胎盘也有少量产生l属类固醇（甾体）激素l包括雄激素，雌激素和孕激素l受垂体前叶促性腺激素卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）控制,后者受丘脑促性腺释放素（GNRH）及循环中性激素浓度的影响l直接或间接与生殖有关的组织结构的发育和维持性激素的临床应用l性激素的人工合成品和衍生物l两性性腺功能不全所致病症l某些妇科疾病l恶性肿瘤l生育调节雄激素l促进男性性器官发育和维持第二性症l增加蛋白质合成，具有蛋白同化作用l促进骨骼生长，刺激骨髓造血功能l抑制垂体促性腺激素分泌l抗雌激素作用内源性雄激素1931年1934年1935年雄激素l主要由睾丸分泌,肾上腺及卵巢也少量分泌l睾酮（T）在靶组织中还原成雄激素活性更强的二氢睾酮（DHT）l二者都易被肝脏降解l临床应用的为人工合成的睾酮衍生物睾酮/雌二醇/黄体酮的生物合成孕烯醇酮17-羟化酶17-羟基孕烯醇酮黄体酮酶去氢表雄酮酶脱氢酶雄烯二酮芳构酶雌酮睾酮芳构酶R.D.Bruno,Bioorg.Med.Chem.15（2007）50475060体内来源:

胆固醇孕烯雌酮制药工业:

薯蓣皂素合成雄激素17位羟基酯类雄激素l丙酸睾酮作用同睾酮，由于酯极性比游离睾酮小，肌内注射后吸收缓慢,故作用持久。

l十一酸睾酮作用同睾酮，由于其17位酯化的碳酸链长，增加了在脂质溶媒中的溶解，注射后药物释放进入循环慢，作用持久,为长效雄激素。

口服有效，吸收迅速，45小时血药浓度达峰值。

临床应用l男性性功能低下症l无睾症，隐睾症l功能性子宫出血，子宫肌瘤l转移性乳腺癌，卵巢癌l男性青春期发育迟缓l再生障碍性贫血l老年性骨质疏松l睾丸切除术后及更年期不良反应l女性男性化，痤疮，多毛，声音变粗l男性性欲亢进，精子生成受抑制，睾丸萎缩l胆汁淤积性黄疸，肝损害，水钠潴留l儿童长期应用可影响生长发育17位烃基化睾酮l甲基睾酮作用与睾酮相似，由于17羟基由仲醇变为叔醇，不易代谢，其口服有效。

舌下给药更有效。

l氟羟甲睾酮口服比睾酮更有效，半衰期约10小时。

临床应用及不良反应l男性性功能低下l男性青春期发育迟缓l女性晚期乳腺癌l长期大量使用可引起胆汁淤积性肝炎，出现黄疸。

同化激素l一类蛋白同化作用较强，雄激素作用较弱的睾酮衍生物l男性化的不良影响较雄激素小，特别是女子男性化l临床用于治疗消耗性疾病，手术后恢复，增加体重等l体育竞赛违禁药品大力补，康复龙，康力龙去氢甲睾酮（大力补）l蛋白同化作用强于雄激素样作用，孕激素样活性小l能促进蛋白质合成，抑制蛋白质异生，增进食欲，使肌肉生长，体重增加l促进钙磷在骨中沉积，加速骨骼生长l促进组织新生和创伤修复l降低血清胆固醇临床应用l慢性消耗性疾病l骨质疏松症l严重感染及烧伤引起的负氮平衡l促进早产儿和未成熟儿生长l骨折不易愈合l高胆固醇血症l产后衰竭司坦唑醇（康力龙）l蛋白同化作用强，为甲睾酮的30倍，雄激素活性仅为其四分之一l能促进蛋白质合成，抑制蛋白质异生l降低血清胆固醇，甘油三酯水平l促进钙磷在骨中沉积，减轻骨髓抑制l男性不良反应小l主要用于预防遗传性血管性水肿羟甲烯龙（康复龙）l蛋白同化作用为甲睾酮的4倍l雄激素活性为甲睾酮的39l主要用于再生障碍性贫血l正常治疗剂量可出现肝功能障碍和黄疸l肝功能不全者禁用诺龙，诺乙雄龙，乙烯雌醇19去甲雄激素（10位无甲基）l19去甲睾酮的同化活性与丙酸睾酮相同，但其雄激素活性要低得多l苯丙酸诺龙蛋白同化作用为丙酸睾酮的12倍，雄激素活性仅为其二分之一l诺乙雄龙和乙烯雌醇是有效的口服同化激素，前者比19去甲睾酮有更高的同化激素与雄激素的活性比。

而后者的活性是前者的712倍临床应用及不良反应l严重烧伤，慢性腹泻，大手术后蛋白质分解和损失过多的消耗性疾病l骨折后不易愈合和骨质疏松症l早产儿，儿童生长发育迟缓和营养不良l女性可出现轻微男性化如痤疮，多毛症，声音变粗等l长期使用可引起黄疸和肝功能障碍雄激素拮抗剂l雄激素受体拮抗剂拮抗二氢睾酮DHT对雄激素受体的作用，阻断和减弱雄激素在其敏感组织的效应可用于治疗痤疮、女子男性化、前列腺增生和肿瘤形成l雄激素合成抑制剂5还原酶抑制剂：

抑制该酶将睾酮转化为DHT，有效降低血浆和前列腺组织中DHT浓度，可用于治疗良性前列腺增生，如非那利得。

17羟化酶抑制剂：

该酶的作用是将孕烯醇酮转化为去氢表雄酮，为合成睾酮提供前体，可用于治疗雄激素相关疾病如前列腺癌。

雄激素受体拮抗剂环丙孕酮奥生多龙氟他胺比卡鲁胺环丙孕酮醋酸酯l与DHT竞争性结合雄激素受体l具有孕激素活性，并抑制促性腺激素分泌l用于治疗痤疮，男性秃发，女性多毛症及男性化症状l也用于青春期早熟，前列腺增生，前列腺癌及抑制性欲氟他胺l为非甾体类雄性激素拮抗药，可与雄激素竞争雄激素受体，并与之结合成受体复合物，进入细胞核内与核蛋白结合，从而抑制依赖性雄激素的肿瘤细胞生长l适用于前列腺癌l常见有男性乳腺发育、溢乳，有出现轻度的恶心、呕吐、失眠和疲劳。

偶见性欲减退，暂时性肝功能异常等。

比卡鲁胺l一个较新的非甾体抗雄激素药物，抑制雄性激素在细胞核受体部位上的结合或吸收，作用特异性强l口服有效，给药方便，耐受性好，且有较长的半衰期l左旋体药理活性强于其消旋体l已用于晚期前列腺癌的单独治疗或联合治疗l康士得（Casodex,比卡鲁胺Bicalutamide50mg）是2000年9月在我国上市的一种特异性，非类固醇类抗雄激素药物。

该药由阿斯利康制药有限公司研制，是全球销售量最大的抗雄激素类药物。

l与现存的抗雄激素制剂相比，康士得50mg与促性腺激素释放激素类似物（LHRHa）或外科去势手术联合治疗不仅在疗效上而且在耐受性方面都有显著的优势。

与传统治疗氟他胺LHRHa比较，在随访160周时,康士得LHRHa可延长中位生存时间32周，降低死亡风险13%。

在耐受性方面，康士得由于副作用而停药的发生率更低，其腹泻和肝损的发生率低于传统药物氟他胺。

康士得的生物利用度不受食物,肾功能及年龄的影响，每日一次口服，使用更方便。

因此，康士得50mg是晚期前列腺癌联合治疗的首选。

不良反应l精子生成受抑制，并引起不育。

此可逆l产生异常精子，男性乳房永久性增大l大剂量可影响肝功能，出现黄疸，肝损害5还原酶抑制剂非那利得非那利得度他雄胺度他雄胺5还原酶抑制剂l表15-还原酶抑制剂的上市概况-药物名称商品名研发与上市公司首次上市时间上市国家-非那雄胺保列治、非那利得美国MerckSharp&Dohme1992年7月美国FinasterideProscar、Propecia依立雄胺爱普列特、爱普立特中国江苏扬州制剂药公司2001年12月中国Epristeride度他雄胺英国GlaxoSimithKline2003年6月美国DutasterideAvolve、Avodart-*正在开发和临床研究中的型和型5ARI包括法国PirreFabre公司的Permixon、澳大利亚Novogen公司研制的Phenoxodoil。

非那利得（非那雄胺）l一种合成4-氮甾体激素化合物。

由美国默沙东公司于90年代研制开发l新的一类5-还原酶特异抑制剂，能不可逆地抑制将睾酮代谢成更强效的雄激素双氢睾酮l用于治疗良性前列腺增生，使增大的前列腺缩小，改善尿流以及改善良性前列腺增生带来的症状l97年FDA批准用于治疗雄激素性脱发（AGA）又称男性型脱发（MPHL），适用于41岁以下的男性效果好，对41岁以上的男性效果差，对早期轻到中型效果好。

不良反应l性欲降低l男性乳房发育l精液量减少l使血清前列腺癌指标降低l男性胎儿生殖道异常依立雄胺（爱普列特）爱普列特l对人体前列腺中占优势的型还原酶具有选择性与专一性抑制作用l治疗良性前列腺增生效果良好，安全、副作用少；可明显改善患者的排尿症状，缩小前列腺体积，增加尿流率，减少残留尿量l本属史克公司在研药物，其在国外尚未上市，2001年在中国上市DutasteridelGSK公司的dutasteride在瑞典获准，用于中到重度良性前列腺肥大（BPH）的治疗和急性尿潴留预防及避免BPH病人手术l与同类治秃药非那甾胺相比，在直径英寸的圆圈范围内，服用毫克Dutasteride后，毛发增长根；而服用毫克“”后，毛发只增长根雌激素l主要由卵巢和胎盘产生，肾上腺皮质和睾丸也产生少量l雌二醇是活性最强的天然雌激素，雌酮和雌三醇是雌二醇的活性代谢物l临床应用的是雌二醇人工合成品及其酯类衍生物雌激素l促进女性性器官,第二性症及乳腺的发育和维持l影响子宫和副性器官某些功能,如月经等l影响促性腺激素分泌,增强子宫收缩及对催产素的发应l维持钙代谢,影响骨生长l调节脂代谢临床应用l雌激素不足时的替代治疗和绝经期综合症l避孕（与孕激素合用）l恶性前列腺癌和绝经后妇女的恶性乳癌l发育迟缓或性腺功能减退（与生长素或促性腺激素合用）不良发应l胃肠道功能紊乱l肝肾功能损害l性欲改变,月经紊乱l大剂量抑制骨骼发育l抑制排卵l增加子宫内膜癌的危险内源性雌激素雌二醇l口服后经肝脏代谢而失效l微囊制剂（Estrace）表面积大，吸收快，口服有效l透皮制剂（Estraderm）使激素缓慢持续释放，分布于全身，比口服由更恒定的血药浓度l肌内注射吸收好l阴道栓剂也有效临床应用l卵巢功能不全或雌激素不足引起的功能性子宫出血l原发性闭经l绝经期综合症l严重的不良反应主要是子宫内膜过度增生雌三醇l类似于其它雌激素的作用l选择性作用于子宫颈，阴道和会阴，对子宫内膜影响较小l用于治疗和预防绝经期综合症，子宫炎，老年性阴道炎l其琥珀酸钠盐肠胃外给药可治疗出血和血小板减少症妊马雌酮ConjugatedEstrogensl一种由马尿中得到或由雌酮和孕烯雌酮合成而来的雌酮硫酸钠和孕烯雌酮硫酸钠混合液，并含母马分泌的其它类型雌激素l作用和用途类似其它雌激素l口服有效，不易被肝脏灭活，不良反应小外源性雌激素雌二醇酯类衍生物l雌二醇的酯类前药，属长效肌肉注射药物l在体内缓慢水解释放雌二醇，作用同雌二醇。

戊酸雌二醇和环戊丙酸雌二醇作用可持续34周l临床应用和不良反应同雌二醇炔雌醇及其醚l此类药物由于在雌二醇17位引入乙炔基，抑制了肝脏首过代谢，口服活性强l与孕激素合用作避孕药l用于治疗绝经期综合症，绝经后病症及雌激素不足所致的各种病症l不良反应同雌二醇尼尔雌醇l雌三醇衍生物，口服长效雌激素l3位引入环戊醚增加了亲酯性，胃肠道易吸收，并很快进入脂肪组织而缓慢释放发挥长效作用l17位引入乙炔基增加了雌激素活性，为炔雌醚的3倍l作用与雌三醇相同，选择性作用于子宫颈和阴道l主要用于绝经期综合症非甾类雌激素l人工合成的雌激素，作用和用途同雌二醇l口服经胃肠道吸收，储存于脂肪组织缓慢释放，作用温和持久l植物雌激素存在于多种豆科植物中，具有类雌激素样作用，但不良反应轻微抗雌激素类药l选择性雌激素受体调节剂（SERMs）SelectiveEstrogenReceptorModulatorsl雌激素受体下调剂EstrogenReceptorDownregulatorsl芳香酶抑制剂AromataseInhibitorsLetrozoleFadrozole孕激素（黄体酮）l天然存在的孕激素，由黄体合成和分泌l具有准备和维持妊娠的功能l具有在妊娠期间抑制排卵的功能l在体内易被代谢，口服活性低l临床应用不多合