心血管活性物质与心血管疾病.ppt

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心血管活性物质与心血管疾病心血管活性物质与心血管疾病RoleofCardiovascularBioactiveSubstancesinCardiovascularDiseases北京大学医学部生理系北京大学医学部生理系北京大学第一医院心血管病所北京大学第一医院心血管病所唐朝枢唐朝枢一一.心脏和血管具有内分泌功能心脏和血管具有内分泌功能心脏和血管的：

内膜、中膜、外膜及心包各组织，心脏和血管的：

内膜、中膜、外膜及心包各组织，肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞、脂肪细胞、吞噬细胞等各种细胞。

肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞、脂肪细胞、吞噬细胞等各种细胞。

Endocrine,Paracrine,Autocrine,Intracrine.Homeostasisincardiovascularsystem.Renin-Angiotensin-Aldosteronesystem.ANP,BNPandCNPsystem.L-Arg/NOS/NOpathwayHeme/Hemeoxygenase/COpathwayAdrenomedullinCalcitoningenerelatedpeptide（CGRP）二二.反向功能研究反向功能研究（反向生物学反向生物学）-发现新的心血管活性物质发现新的心血管活性物质传统生传统生/药理学：

疾病状态药理学：

疾病状态内源活性物内源活性物受体受体和和/或生物学效应或生物学效应药物药物内源活性物内源活性物反向生反向生/药理学（药理学（II）：

）：

疾病状态疾病状态生物学效应生物学效应药物药物受体受体反向生反向生/药理学（药理学（IIII）：

）：

受体受体内源活性物内源活性物生物学效应生物学效应疾病状态疾病状态药物药物“一天一肽一天一肽”1.孤儿孤儿GG蛋白偶联受体蛋白偶联受体策略策略功能基因组研究的成功范例功能基因组研究的成功范例所谓孤儿所谓孤儿GG蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（oGPCRsoGPCRs）系指尚系指尚未找到天然配体的未找到天然配体的GPCRsGPCRs，通常所说的通常所说的oGPCRsoGPCRs不包括与各种嗅觉、味觉有关的和分不包括与各种嗅觉、味觉有关的和分布于梨骨鼻骨的受体，这类布于梨骨鼻骨的受体，这类oGPCRsoGPCRs在小鼠中在小鼠中多达多达12001200个左右。

个左右。

目前已从公用数据库中分离出目前已从公用数据库中分离出300300个左右的完个左右的完全开放式阅读框架，可编码已公认的全开放式阅读框架，可编码已公认的GPCRGPCR超超家族成员。

其中家族成员。

其中191191个归类于已知的受体，可被个归类于已知的受体，可被约约7070个已知的配体激活；个已知的配体激活；108108个为个为oGPCRsoGPCRs。

对人类基因组核苷序列进行分析，预计可发现对人类基因组核苷序列进行分析，预计可发现200-500200-500个个oGPCRsoGPCRs。

oGRCRsoGRCRs与已知的与已知的GPCRsGPCRs间氨基酸序列的相同间氨基酸序列的相同性有限，一般低于性有限，一般低于45%45%。

1）G-21的配体为的配体为5-HT1A（1988）2）RDC7的内源性配体为腺苷的内源性配体为腺苷A1.RDC8配体为腺苷配体为腺苷A2（1991）3）ORL1的配体为的配体为17肽的肽的Nociceptin/orphaninFQ（1994）4）HNFAG09配体为过敏毒素配体为过敏毒素C3a（1996）5）GHSR（growthhormonesecretagoguesreceptor）内内源性配基源性配基Ghrelin（1999）6）hGR3/GRP10内源性配体为下丘脑的泌乳刺激素释放肽内源性配体为下丘脑的泌乳刺激素释放肽（1998）7）降钙素受体样受体降钙素受体样受体（CRLR）是钙调素基因相关肽受体和是钙调素基因相关肽受体和肾上腺髓质素受体的共同组成成分（肾上腺髓质素受体的共同组成成分（1998）oGPCRoGPCR策略的应用策略的应用8）Orexinl及及Orexin2受体（受体（HPRAJ70）其配体为其配体为Orexin/Hypocretin（1998）9）APJ配体配体Apelin（1998）10）trh2配体为甲状腺素释放激素（配体为甲状腺素释放激素（TRH）（）（2000）11）CysLT1（HMTMF81、HG55）和和CysLT2（HG57）的配体的配体均为过敏性反应中生成的有生物活性的脂类慢反应物质半胱氨酸均为过敏性反应中生成的有生物活性的脂类慢反应物质半胱氨酸白三烯（白三烯（2000）12）GPR38的配体为的配体为Motilin（1998）13）GPR24，SLC-1受体的配体为黑色素浓集激素受体的配体为黑色素浓集激素（MCH）（）（2000）14）GPR14、SENR受体的配体受体的配体UrotensinII（1999）15）Edg1、Edg3、Edg5和和Edg8配体为鞘氨醇配体为鞘氨醇-1-磷酸磷酸（2000）16）Edg2、Edg4和和Edg7配体为配体为溶血磷脂酸溶血磷脂酸（2000）17）.Allatostatin-样受体配体为样受体配体为Ser-Arg-Pro-Tyr-Ser-Phe-Gly-Leu-NH序列的八肽（序列的八肽（1999）18）.GPCR97受体配体为组胺受体配体为组胺H3（1999）19）.CCR10（GPR2）配体为配体为CC化学趋化因子化学趋化因子ESKine和趋化和趋化因子因子CCL27（2000）20）.KIAA0001配体为配体为UDP-葡萄糖，以及类似物葡萄糖，以及类似物UDP-半乳糖、半乳糖、UDP-葡萄糖醛酸、葡萄糖醛酸、UDP-N-乙酰氨基葡萄糖（乙酰氨基葡萄糖（2000）21）FM-3、FM-4或或TGR-1受体配体为神经介素受体配体为神经介素U（2000）22）.格卵巢癌格卵巢癌G蛋白受体（蛋白受体（oGR1）配体为鞘胺醇磷脂酰胆碱配体为鞘胺醇磷脂酰胆碱（2000）23）.HG31、NPGPCR、AF119815或或EP884387配体为神经肽配体为神经肽类类FF（2000）2.几种新发现的心血管活性肽几种新发现的心血管活性肽

（1）UrotensinII（1999）目前已知最强的内源性缩血管物质目前已知最强的内源性缩血管物质-参与高血压心肌肥大的发病：

心肌参与高血压心肌肥大的发病：

心肌UIIUII受体最大受体最大结合力及受体亲和力增强。

结合力及受体亲和力增强。

促进平滑肌增殖促进平滑肌增殖UIIUII可以通过可以通过Ca2+Ca2+、PKCPKC、MAPKMAPK等途径等途径调节细胞调节细胞增殖调节细胞调节细胞增殖激活血管外膜激活血管外膜L-L-ArgArg/NO/NO系系统统与其它活性物质的相互作用与其它活性物质的相互作用促进内皮素表达促进内皮素表达升高升高ADMADM水平水平抑制抑制eNOSeNOS表达和活性表达和活性Peptides.2004;25:

1977-84.HeartVessels.2004;19:

81-8.ChinMedJ.2004;117:

37-41.ChinMedSciJ.2001;16:

231-5.Peptides.2002Sep;23:

1631-5.HeartVessels.2002;16:

64-8.（2

（2）生长素（生长素（ghrelinghrelin）（19991999）2828个氨基酸残基，是生长激素促分泌素受体的内源性个氨基酸残基，是生长激素促分泌素受体的内源性配体，调节机体生长发育、刺激糖异生、增加摄食、减少配体，调节机体生长发育、刺激糖异生、增加摄食、减少脂肪利用促进肥胖，被称为脂肪利用促进肥胖，被称为“终极代谢激素终极代谢激素”。

mRNAmRNA表达上调表达上调GhrelinGHSR放免水平升高放免水平升高受体最大结合力增强受体最大结合力增强心肌缺血时心肌缺血时ghrelinghrelin/GHSR/GHSR的变化的变化心功能增强心功能增强心肌损伤减轻心肌损伤减轻心肌氧耗改善心肌氧耗改善抗氧化抗氧化抑制抑制内皮素内皮素抗炎症抗炎症Circulation.2004;109:

2221-6.RegulPept.2005;129:

167-76.ActaPharmacolSin.2004;25:

1131-7.EurJPharmacol.2003;473:

171-6.ActaPharmacolSin.2003;24:

45-9.Prepro-IMD（57-92）（Human）Prepro-IMD（25-56）（Human）Prepro-IMD-53（95-147）-NH2（Human）IMDL/AM2（Human）IMDS（Human）（3）.3）.IntermedinIntermedin（20042004）ADMADM家系新成员家系新成员intermedinintermedin前体源的不同片段前体源的不同片段HumanHumanPreproPrepro-IntermedinIntermedinIntermedin1-53Intermedin1-53的心肌含量和受体结合测定的心肌含量和受体结合测定Intermedin1-53的强的强降压效应降压效应inratsPAPmmHgHRbpmMAPmmHg200200600002001minBilateralbaro-xIMDS（9nmol/kgi.v.）IMDS（9nmol/kgi.v.）BBRC2005,327:

713-9.intermedin1-53intermedin1-53的正性变力作用和心脏保护的正性变力作用和心脏保护效应效应intermedin1-53intermedin1-53的中枢血压调节作用的中枢血压调节作用Peptides2005,26:

501507.Peptides.2005,26:

1640-6.Peptides.2005Jul13;Epub（4）.Salusin（2003）Salusin-a（28AA）andB（20AA）RegulatoryPeptides2004;122:

191197正性正性心力作用心力作用心肌钙转运心肌钙转运心肌生长心肌生长（5）松弛素松弛素（Relaxin,RLX）松弛素由两条分别含有松弛素由两条分别含有2222和和3535个氨基酸残基的肽链组成，链内和链间为二硫键，其个氨基酸残基的肽链组成，链内和链间为二硫键，其位置与胰岛素分子的二硫键相似，是胰岛素样生长因子超家族的一员。

位置与胰岛素分子的二硫键相似，是胰岛素样生长因子超家族的一员。

RLXRLX的基因在人的基因在人及其他一些高等灵长动物体内有及其他一些高等灵长动物体内有33种类型，分别为种类型，分别为H1H1，H2H2，H3H3；啮齿动物存在两种啮齿动物存在两种RLXRLX类类型，分别为型，分别为RLX-1RLX-1（相当于相当于H2H2）和和RLX-3RLX-3（相当于相当于H3H3）。

）。

413bp-actinISOISO诱导的心肌损伤时表达升高诱导的心肌损伤时表达升高心肌羟脯氨酸含量外源性给予外源性给予RLXRLX改善心功能，改善心功能，改善心肌纤维化改善心肌纤维化ConISORLXLRLXHPeptide.26;1632-163933。

血管钙化发病的活性肽机制血管钙化发病的活性肽机制n血管钙化的活性肽机制:

并不直接作用于钙磷代并不直接作用于钙磷代谢的血管组织局部的旁分泌谢的血管组织局部的旁分泌/自分泌功能紊乱，自分泌功能紊乱，最终导致血管壁细胞向成骨细胞表型转化以形最终导致血管壁细胞向成骨细胞表型转化以形成血管钙化。

成血管钙化。

n血管壁细胞血管壁细胞AdrenomedullinAdrenomedullin（ADMADM）/ADM/ADMreceptorreceptor系统系统是抗血管钙化形成的重要防御体是抗血管钙化形成的重要防御体系，其机制可能与系，其机制