USP467溶剂残留Word文件下载.docx
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410
氯苯
3.6
360
氯仿
0.6
60
环己烷
38.8
3880
1，2-二氯乙烯
18.7
1870
1，2-二甲氧乙烷
1.0
100
N，N-二甲基乙酰胺
10.9
1090
N，N-二甲基甲酰胺
8.8
880
1，4-二氧六环
3.8
380
2-乙氧基乙醇
1.6
160
乙二醇
6.2
620
甲酰胺
2.2
220
己烷
2.9
290
甲醇
30.0
3000
2-甲氧基乙醇
0.5
50
甲基丁基（甲）酮
2-己酮
甲基环己烷
11.8
1180
二氯甲烷
6.0
600
N-甲基吡咯烷酮
5.3
530
硝酸甲烷
吡啶
2.0
200
环丁砜
四氢呋喃
7.2
720
1，2，3，4-四氢化萘
甲苯
8.9
890
三氯乙烯
0.8
80
二甲苯*
21.7
2170
*通常含有60%间-二甲苯，14%对-二甲苯，9%邻-二甲苯和17%乙苯
Ⅲ级残留溶剂
一般认为Ⅲ级残留溶剂（表3）对人体危害相比较Ⅰ级和Ⅱ级残留溶剂而言低毒、低风险。
Ⅲ级残留溶剂不包括制药行业任何已知正常可接受的对人体造成危害的溶剂。
不过，对许多Ⅲ级残留溶剂来讲，缺乏任何长期毒物或致癌方面的研究资料。
只有部分急性或短期研究资料显示该类溶剂低毒，基因毒性研究为阴性。
除另有规定外，Ⅲ级残留溶剂日摄入量不应超过50mg/天（相当于标准1项下5000ppm或0.5%）。
如个别章节Ⅲ级残留溶剂超过50mg/天，此溶剂应做鉴别和定量。
表3Ⅲ级残留溶剂
（GMP或其它原料药、赋形剂和药物制剂质量标准规定）
醋酸
庚烷
丙酮
乙酸异丁酯
苯甲醚
乙酸异丙酯
正丁醇
乙酸甲酯
2-丁醇
3-甲基-1-丁醇
乙酸丁酯
甲基乙基酮
叔丁基甲基醚
甲基异丁基酮
异丙基苯
2-甲基-1-丙醇
二甲基亚砜
戊烷
乙醇
1-戊醇
乙酸乙酯
1-丙醇
乙醚
2-丙醇
甲酸乙酯
乙酸丙酯
甲酸
其它残留溶剂
表4所列残留溶剂与原料药、赋形剂或药物制剂制造有关。
但缺乏足够建立PDE相关的毒物学资料。
有关该类溶剂详细的描述见相关个章节。
表4其它残留溶剂
（缺乏足够的毒物学方面的资料）
1，1-二乙氧基丙烷
甲基异丙基酮
1，1-二甲氧基甲烷
甲基四氢呋喃
2，2-二甲氧基丙烷
溶剂己烷
异辛烷
三氯醋酸
异丙醚
三氟醋酸
残留溶剂的鉴别、控制和定量
注意---下述无有机物的水在色谱图中产生不明显的色谱干扰峰。
Ⅰ级和Ⅱ级残留溶剂
水溶性物质
操作步骤A：
Ⅰ级标准储备液---精密吸取1.0mlUSPⅠ级残留溶剂混合物试液，至100ml容量瓶中，加9ml二甲基亚砜，再加水稀释至刻度，混匀。
精密吸取1.0ml至100ml量瓶中，加水稀释至刻度，混匀。
再精密吸取1.0ml至10ml量瓶中，加水稀释至刻度，混匀即得。
Ⅰ级标准溶液---精密吸取1.0mlⅠ级标准储备液，至适当体积的顶空瓶中，加5.0ml水，密塞，混匀。
Ⅱ级标准储备液---精密吸取1.0mlUSPⅡ级残留溶剂混合物试液，至100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，混匀。
Ⅱ级标准溶液---精密吸取1.0mlⅡ级标准储备液，至适当体积的顶空瓶中，加5.0ml水，密塞，混匀。
供试品储备液---取约250mg供试品细粉，精密称定，至25ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，混匀。
供试品溶液---精密吸取5.0ml供试品储备液至适当体积的顶空瓶中，加1.0ml水，密塞，混匀。
Ⅰ级系统适用性测试液---精密吸取1.0mlⅠ级标准储备液至适当体积的顶空瓶中，加5.0ml供试品储备液，密塞，摇匀。
色谱条件（见“气相色谱法[621]）---用氢火焰离子检测器，0.32mm×
30m熔融硅胶柱（包覆1.8μm固定相G43）或0.53mm×
30m大孔柱（包覆3.0μm固定相G43），以氮气或氦气为载气，流速约35厘米/秒，分流比1：
5。
先保持柱温40℃20分钟，然后以10℃/分钟升温至240℃并保持20分钟，进样室和检测器温度分别为140℃和250℃。
取Ⅰ级标准溶液、Ⅰ级系统适用性测试液和Ⅱ级标准溶液，分别进样，记录色谱图，Ⅰ级标准溶液中1，1，1-三氯乙烷的信噪比不低于5，Ⅰ级系统适用性测试液中各峰信噪比不低于3，Ⅱ级标准溶液中乙腈和二氯甲烷的分离度不低于1.0。
测试方法：
以表5所列顶空进样参数设置其中一种仪器参数，分别自顶空瓶中取Ⅰ级标准溶液、Ⅱ级标准溶液和供试品溶液，以顶空进样分别进样相同体积（约1.0ml），记录色谱图，计算主峰响应值。
如供试品溶液中任何主峰响应值大于或等于Ⅰ级标准溶液或Ⅱ级标准溶液中相应的峰值，以操作步骤B鉴定该峰，否则即判定供试品符合标准规定。
表5顶空操作参数设置
1
3
柱平衡温度（℃）
105
平衡时间（分钟）
45
转化室温度（℃）
85
110
载气：
氮气或氦气，压力适中
加压时间（秒）
30
进样体积（ml）
操作步骤B：
Ⅰ级标准储备液、Ⅰ级标准溶液、Ⅱ级标准储备液、Ⅱ级标准溶液、供试品储备液、供试品溶液以及Ⅰ级系统适用性测试液的制备方法同操作步骤A。
30m熔融硅胶柱（包覆0.25μm固定相G16）或0.53mm×
30m大孔柱（包覆0.25μm固定相G16），以氮气或氦气为载气，流速约35厘米/秒，分流比1：
先保持柱温50℃20分钟，然后以6℃/分钟升温至165℃并保持20分钟，进样室和检测器温度分别为140℃和250℃。
取Ⅰ级标准溶液、Ⅰ级系统适用性测试液和Ⅱ级标准溶液，分别进样，记录色谱图，Ⅰ级标准溶液中苯的信噪比不低于5，Ⅰ级系统适用性测试液中各峰信噪比不低于3，Ⅱ级标准溶液中乙腈和三氯甲烷的分离度不低于1.0。
如供试品溶液中涉及操作步骤A的主峰响应值大于或等于Ⅰ级标准溶液或Ⅱ级标准溶液中相应的峰值，再以操作步骤C鉴定该峰，否则即判定供试品符合标准规定。
操作步骤C：
Ⅰ级标准溶液、Ⅱ级标准溶液、供试品储备液、供试品溶液以及Ⅰ级系统适用性测试液的制备方法同操作步骤A。
标准溶液---精密吸取适量体积的操作步骤A和B需鉴定的相应组分USP对照品溶液，至适当体积的量瓶中，必要时用水定量稀释至表1或表2浓度限度值的1/100。
精密吸取5.0ml该液至适当体积的顶空瓶中，加1.0ml水，密塞，摇匀。
色谱条件（见“气相色谱法[621]）（注意：
如操作步骤A色谱测试结果低于操作步骤B中相应值，可采用操作步骤B中色谱条件）---用氢火焰离子检测器，0.32mm×
以表5所列顶空进样参数设置其中一种仪器参数，分别自顶空瓶中取标准溶液和供试品溶液，以顶空进样分别进样相同体积（约1.0ml），记录色谱图主峰响应值，以下列公式计算供试品中各残留溶剂浓度（ppm）：
4（C/W）（rU/rS）
式中C为标准溶液中USP对照品的浓度，ppm；
W为制备供试品储备液的供试品重量，g；
rU/rS分别为供试液和标准液中相应各残留溶剂的峰响应值；
水不溶性物质
Ⅰ级标准储备液、Ⅰ级标准溶液、Ⅰ级系统适用性测试液、Ⅱ级标准储备液、Ⅱ级标准溶液的制备以及色谱条件同“水溶性物质”操作步骤A的方法。
供试品储备液---取约250mg供试品细粉，精密称定，至25ml量瓶中，加二甲基甲酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀。
供试品溶液1---精密吸取5.0ml供试品储备液至适当体积的顶空瓶中，加1.0ml二甲基甲酰胺，密塞，混匀。
供试品溶液2---取约250mg供试品细粉，精密称定，至25ml量瓶中，加1,3-二甲基-2-咪唑啉酮溶解并稀释至刻度，摇匀。
测试方法:
以表5所列顶空进样参数设置其中一种仪器参数，分别自顶空瓶中取Ⅰ级标准溶液、Ⅱ级标准溶液、供试品1溶液和供试品2溶液，以顶空进样分别进样相同体积（约1.0ml），记录色谱图，计算主峰响应值。
如供试品溶液1主峰响应值大于或等于Ⅰ级标准溶液或Ⅱ级标准溶液中相应的峰值，再以操作步骤B鉴定该峰，否则即判定供试品符合标准规定。
如供试品溶液2二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺峰响应值大于或等于Ⅱ级标准溶液中相应的峰值，再以操作步骤B鉴定该峰，否则即判定供试品符合标准规定。
Ⅰ级标准储备液、Ⅰ级标准溶液、Ⅰ级系统适用性测试液、Ⅱ级标准储备液、Ⅱ级标准溶液的制备同“水溶性物质”操作步骤A的方法。
供试品储备液、供试品溶液1和供试品溶液2的制备同操作步骤A的方法。
色谱条件---同“水溶性物质”操作步骤B的方法。
以表5所列顶空进样参数设置其中一种仪器参数，分别自顶空瓶中取Ⅰ级标准溶液、Ⅱ级标准溶液、供试品1溶液和/或供试品2溶液，以顶空进样分别进样相同体积（约1.0ml），记录色谱图，计算主峰响应值。
如供试品溶液1涉及操作步骤A的主峰响应值大于或等于Ⅰ级标准溶液或Ⅱ级标准溶液中相应的峰值，再以操作步骤C鉴定该峰，否则即判定供试品符合标准规定。
如供试品溶液2二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺峰响应值大于或等于Ⅱ级标准溶液中相应的峰值，再以操作步骤C鉴定该峰，否则即判定供试品符合标准规定。
Ⅰ级标准溶液、Ⅰ级系统适用性测试液、Ⅱ级标准溶液的制备同“水溶性物质”操作步骤A的方法。
标准溶液的制备和色谱条件同“水溶性物质”操作步骤C的方法。
以表5所列顶空进样参数设置其中一种仪器参数，分别自顶空瓶中取标准溶液、供试品溶液1和/或供试品溶液2，以顶空进样分别进样相同体积（约1.0ml），记录色谱图主峰响应值，以下列公式计算供试品中各残留溶剂浓度（ppm）：
rU/rS分别为供试液1或供试液2和标准液中相应各残留溶剂的峰响应值；
如供试品中只有Ⅲ级残留溶剂，残留溶剂的检查见“干燥失重”[731]。
如干燥失重大于0.5%，必须附供试品水份测定结果（见水份测定法[921]）。
除另有规定外，以方法Ⅰa测定水份。
如有个别章节Ⅲ级残留溶剂限度大于50mg/天（标准1对应值为5000ppm或0.5%），则残留溶剂必须鉴别和定量，尽可能采用前述方法步骤，另外可采用经验证的方法步骤。
有关残留溶剂限度检查的流程图见图1（略）。
其它分析方法
个别品种项下采用了以下操作方法，包括一些必要的改动。
方法Ⅰ
可采用下述带程序控温、大孔壁涂开管柱和氢火焰离子化检测器的气相色谱仪。
标准溶液---用无有机物的水或各品种项下规定的溶剂制备标准溶液使成每毫升中含12.0μg的二氯甲烷、7.6μg的1，4-二氧杂环乙烷、1.6μg的三氯乙烷和1.2μg的氯仿的溶液[注意：
每天新鲜制备。
]
供试品溶液---取供试品适量，精密称定，加无有机物的水或各品种项下规定的溶剂溶解使成每毫升约含20mg供试品的溶液。
如操作步骤A色谱测试结果低于操作步骤B中相应值，可采用操作步骤B中色谱条件）---用氢火焰离子检测器，0.53mm×
30m熔融硅胶分析柱（包覆5μm化学键合G27固定相）和0.53mm×
5m经苯基甲基硅氧烷灭活的硅胶保护柱，以氦气为载气，流速约35厘米/秒（注意：
如采用其他气体，建议用氮气）。
进样室和检测器温度分别为70℃和260℃。
柱温程序控温如下：
先保持柱温35℃5分钟，然后以8℃/分钟升温至175℃，再以35℃/分钟升温至260℃并保持至少16分钟。
取标准溶液，进样，记录色谱图峰响应值，步骤如下：
色谱系统应能使标准液中所有组份全部分开，任何两个组份的分离度R不低于1.0，重复进样各峰响应值的标准相对偏差不得过15%。
测试方法---取标准液和供试液，分别进样相同体积（约1μl），记录色谱图，计算峰响应值。
根据供试液色谱图中各峰的保留时间鉴别不同残留溶剂。
不同残留溶剂的色谱特性可从下表中所列的有机挥发性杂质而得，或从质谱测试等不同方法中其他挥发性杂质洗脱产生不同的保留时间获得，或从使用其他经验证含不同固定相的色谱柱获得。
除另有规定外，样品中残留的有机挥发性杂质不得超过下表中规定限度：
有机挥发性杂质
限度（μg/g）
1，4-二氧杂环己烷
三氯乙烷
方法Ⅳ
标准溶液---同方法Ⅰ中标准溶液的制备方法。
吸取5ml标准溶液，至带隔膜和旋塞的进样瓶（预先加1g无水硫酸钠）中，密封，在80℃加热60分钟。
供试品溶液---取100mg供试品，精密称定，加5.0ml水或各品种项下规定的溶剂溶解，再加1g无水硫酸钠，用隔膜和旋塞密封，在80℃加热60分钟，或按各品种项下规定方法处理。
色谱条件和方法[注意：
允许使用顶空进样（能自动转移一定量顶空样）的仪器，当然不一定使用保护柱]---除以加热的气密注射器注射1ml顶空样外，其他操作步骤同方法Ⅴ。
方法Ⅴ
标准溶液和供试品溶液---同方法Ⅰ中标准溶液和供试品溶液的制备方法。
色谱条件（见“气相色谱法[621]）---用氢火焰离子检测器，0.53mm×
30m熔融硅胶分析柱（包覆3.0μmG43固定相）和0.53mm×
5m经苯基甲基硅氧烷灭活的硅胶保护柱，以氦气为载气，流速约35厘米/秒。
进样室和检测器温度分别为140℃和260℃。
先保持柱温40℃20分钟，然后迅速升温至240℃并保持20分钟。
色谱系统应能使标准液中所有组份全部分开，任何两个组份的分离度R不低于3，重复进样各峰响应值的标准相对偏差不得过15%。
测试方法---同方法Ⅰ，进样体积约1μl。
方法Ⅵ
色谱条件（见“气相色谱法[621]）---用氢火焰离子检测器，色谱柱和柱温见下表6不同品种项下参数要求，载气、线性流速、检测器和进样室温度应与下表中柱尺寸和柱温相匹配。
表6方法Ⅵ色谱条件
色谱条件
USP柱型号
柱尺寸
柱温（℃）
A
S3
3mm×
2m
190
B
S2
2.1m
C
G16
0.53mm×
30m
40
D
G39
65
E
70
F
S4
2mm×
2.5m
120℃35分钟，梯度120-200（2℃/分钟），保持20分钟
H
G14
45℃3分钟，梯度45-120（8℃/分钟），保持15分钟
I
G27
35℃5分钟，梯度35-175（8℃/分钟），175-260（35℃/分钟），保持16分钟
J
0.33mm×
50℃20分钟，梯度50-165（6℃/分钟），保持20分钟
术语表
遗传性致癌物质：
指通过影响基因或染色体产生癌变的致癌物质。
（毒素）最低观测效应级（LOEL）：
在一组人体或动物实验观察或研究中药物产生生物学影响的最低剂量。
修饰因子：
毒物学者用于生物学鉴定以取得人体安全数据的专业评判因子。
神经毒性：
药物对神经系统产生副作用的强度。
（毒素）非观测效应级（NOEL）：
在一组人体或动物实验观察或研究中药物不产生任何严重生物学影响的最大剂量。
允许日摄入量（PDE）：
可接受的药物制剂残留溶剂最大日摄入量。
可逆毒性：
药物对人体产生伤害，当停用药物后不良作用消失。
强烈疑似人体致癌物：
药物虽无致癌作用的流行病学根据，但在啮齿动物研究中有明显的基因毒性和致癌作用资料显示致癌毒性。
致畸性：
妊娠期间服用药物导致胎儿成型过程中产生畸形。
附录1本章节所述残留溶剂表
别名
化学结构式
级别
乙酸
CH3COOH
Ⅲ级
2-丙酮，丙醛-2-酮
CH3COCH3
CH3CN
Ⅱ级
甲氧基苯
安息油
Ⅰ级
1-丁醇
正丁醇,丁基-1-醇
CH3（CH2）3OH
2-丁基醇,丁基-2-醇
CH3CH2CH（OH）CH3
醋酸丁酯
醋酸丁基醚
CH3COO（CH2）3CH3
2-甲氧基-2-甲基丙烷
（CH3）3COCH3
四氯甲烷
CCl4
三氯甲烷
CHCl3
枯烯
异丙基苯,（1-甲基乙基）苯
1,2-二氯乙烷
均二氯乙烷
CH2ClCH2Cl
1,1-二氯乙烷
1,1-二氯乙烯
H2C=CCl2
1,2-二氯乙烯
ClHC=CHCl
1,2-二甲氧基乙烷
二甲基溶纤剂
H3COCH2CH2OCH3
N,N-二甲基乙酰胺
DMA
CH3CON（CH3）2
N,N-二甲基甲酰胺
DMF
HCON（CH3）2
二甲亚砜
DMSO
（CH3）2SO
1,4-二氧杂环己烷
CH3CH2OH
溶纤剂
CH3CH2OCH2CH2OH
醋酸乙酯
CH3COOCH2CH3
1,2-二羟基乙烷
HOCH2CH2OH
二乙基醚
CH3CH2OCH2CH3
HCOOCH2CH3
HCONH2
HCOOH
正庚烷
CH3（CH2）5CH3
正己烷
CH3（CH2）4CH3
醋酸异丁酯
CH3COOCH2CH（CH3）2
醋酸异丙酯
CH3COOCH（CH3）2
CH3OH
甲基溶纤剂
CH3OCH2CH2OH
醋酸甲酯
CH3COOCH3
异戊基醇
（CH3）2CHCH2CH2OH
CH3（CH2）3COCH3
CH2Cl2
甲基乙基（甲）酮
2-丁酮
CH3CH2COCH3
甲基异丁基（甲）酮
MIBK
CH3COCH2CH（CH3）2
异丁基醇
（CH3）2CHCH2OH
1-甲基-2-吡咯烷酮
硝基甲烷
CH3NO2
正戊烷
CH3（CH2）3CH3
CH3CH2CH2OH
2-戊醇
（CH3）2CHOH
醋酸丙酯
CH3COOCH2CH2CH3
四氢噻吩1,1-二氧化物
环氧戊烷
1,2,3,4-四氢化萘
1,1,1-三氯乙烷
甲基氯仿
CH3CCl3
1,1,2-三氯乙烯
HClC=CCl2
*通常含有60%间-二甲苯，14%对-二甲苯，9%邻-二甲苯和17%乙苯
附录2补充资料
附录2.1有机挥发性杂质环境评价
环境卫生标准（EHC）和综合风险信息系统（IRIS）中将药物生产中最常用的几种残留溶剂列入有毒化学物质,国际化学物质安全组织（IPCS）、美国环境保护机构（EPA）、美国食品药品管理局（FDA）等组织的目标包括可接受摄入量的检测。
最终目标是维护良好环境，保护人体免受长期环境危害造成任何可能的有害作用。
评价程序包括基于长期研
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