2生物药剂学与药物动力学 安徽医科大学2文档格式.docx
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药物可通过毛细血管被血流带走，或透过中央乳糜管到达淋巴管。
由于绒毛中的血流速度比淋巴液快500～1000倍，故淋巴系统在整个药物吸收中只占一小部分，但对于大的乳糜小滴形式存在的甘油三酯的吸收来说是十分重要的通路。
小肠是药物的主要吸收部位，也是药物主动转运吸收的特异性部位。
3.大肠大肠约长1.7m，由直肠、结肠（升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠）和直肠组成。
与胃一样，大肠粘膜上也无绒毛，有效吸收面积比小肠少得多，吸收也比小肠差。
大肠的主要功能是吸收水分和无机盐，以及形成和贮存粪便。
除直肠给药和结肠定位给药外，只有那些吸收很慢、在胃和小肠未被有效吸收的药物，才呈现在此部位的吸收。
但直肠下端接近肛门部分，血管相当丰富，是直肠给药的良好吸收部位，且部分药物可不经肝脏即进入大静脉，从而避免了肝脏的首过效应。
二、药物的吸收机制
1.被动扩散（passivediffusion）是指药物由高浓度的一侧通过生物膜扩散到低浓度一侧的过程，大多药物都以此种机制吸收。
被动扩散的动力是膜两侧的药物浓度差和电位差，不需载体，不耗能量，不受共存的类似物的影响，即无饱和现象和竞争抑制现象。
其扩散速率符合Fick第一扩散定律。
被动扩散药物透过生物膜的途径有两种：
①促进扩散由于生物膜为磷脂双分子层，脂溶性药物可以溶于液态磷脂膜中，因此更容易穿过生物膜，对于弱酸或弱碱性药物，这个过程与pH值存在依赖性，因为pH值影响药物的存在形式（离子型或非离子型）。
但是脂溶性太大时，由于受不流动水层的影响，转运亦可减少。
②膜孔转运生物膜上有许多含水的0.1～0.8nm的微孔，水溶性的小分子物质及水可由此微孔扩散通过。
2.载体媒介转运
①主动转运（activetransport）是指借助载体的帮助，药物由低浓度区域向高浓度区域转运的过程，机体必须的一些物质如K+、Na+、葡萄糖、氨基酸等均以此机制吸收。
主动转运的特点是：
逆浓度梯度转运，需消耗能量，故与细胞内代谢有关，可被代谢抑制剂阻断，温度下降使代谢受抑可使转运减慢；
需载体参与，对转运物质有结构特异性要求，结构类似物可产生竞争抑制，有饱和现象。
主动转运还具有部位专属性，某种药物只限在某一部位吸收，如胆酸和维生素B2的主动转运只在小肠上段进行，而维生素B12则在回肠末端被吸收。
②促进扩散（facilitateddiffusion）又称易化扩散，是指一些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜的高浓度一侧向低浓度一侧扩散或转运的过程。
因其转运需要载体参与，所以具有载体转运的各种特征，如对转运的药物有专属性要求，可被结构类似物竞争性抑制，也有饱和现象等。
促进扩散是顺着浓度梯度转运，不消耗能量，通常载体转运的速度大大快于被动扩散。
D-木糖、季铵盐类的吸收即属此类。
3.胞饮（pinocytosis）或吞噬（phagocytosis）粘附于细胞膜上的某些药物如蛋白质、甘油三酸酯等，随着细胞膜的向内凹陷而被包入小泡内，该小泡随即与细胞膜断离而进入细胞内，这种过程称为胞饮，它是细胞摄取物质的一种形式。
吞噬往往指的是摄取固体颗粒状物质。
该过程与细胞表面的特殊受体及被内吞物质所带电荷和粗糙程度有关，故也存在吸收部位的特殊性，如蛋白和脂肪颗粒等常常在小肠下段。
药物的吸收机理比较复杂，具体药物究竟以何种机制吸收与药物的特性、部位特征以及生物环境因素有密切关系。
一种药物可能以某种吸收机理为主，但也可能存在着几种吸收途径共存的现象。
然而，大多数药物作为机体的异物，往往以类脂途径的被动扩散为主。
第二节影响药物吸收的生理因素
一、消化系统因素
1.胃肠道pH值
胃液的pH通常为1～3，空腹为1.2～1.8，食后可增至3或更高，十二指肠的pH值为4～5，空肠pH值为6～7，大肠为7～8。
某些疾病和用药会影响胃肠液的pH值，如十二指肠溃疡患者胃液的pH比正常人低，服用抑制胃酸分泌及中和胃酸的药物如西咪替丁、阿司匹林等能使胃液的pH值升高。
吸收部位的pH值对药物的吸收有重要影响。
首先，pH值影响药物的溶解度，由于大部分的药物为弱酸弱碱性药物，其溶解受到pH值的影响；
其次，pH值还影响许多固体制剂的溶出度；
再次，pH值影响药物的解离度，由于大多药物的吸收是属于被动扩散过程，故只有分子形式存在的才易透过生物膜吸收，而胃肠道的pH值和药物的pKa决定了分子型药物的比例。
需要指出的是，胃肠道各区域的吸收与pH值之间虽有一定的规律性，但变动因素较多。
胃肠道的pH值往往只影响被动扩散吸收，对主动转运的影响较少。
2.胃肠道的运动
（1）胃排空速率单位时间内胃内容物的排出量称胃排空速率，其反映了药物在胃中停留的时间和达到小肠的快慢。
胃排空速率慢，药物在胃中停留时间延长，对主要在胃中吸收的药物（弱酸性药物）的吸收机会增加，故吸收好。
但对大多数药物，吸收的主要部位在小肠，胃排空速率加快，到达小肠部位所需的时间缩短，有利于药物吸收，产生药效的时间也加快。
另外，胃排空速率的增加对在胃中不稳定的药物和希望速效的药物更有利，但对有部位特异主动转运的药物（如维生素B2）的吸收量降低。
影响胃排空速率的因素主要有：
①食物的组成和性质。
固体食物的排空比液体食物慢，含大量脂肪的饮食能延迟胃排空3～6小时，而淀粉类食物胃排空时间约1.5～3.5小时。
②内容物的粘度和渗透压，随着内容物的粘度和渗透压的增高，胃排空速率减小。
③胃内容物的体积，胃排空速率随胃内容物的增大而增大，当胃中充满胃内容物时，对胃壁产生较大的压力，胃所产生的张力也大，因而促进胃排空，但是由于内容物的体积大，全部排空所需的时间也要延长。
④一些药物对胃排空速率有很大的影响，如普鲁苯辛抑制胃排空，而灭吐灵促进胃排空。
⑤身体所处的姿势，向右侧横卧胃排空速率快，左侧横卧排空速率慢，走动时排空速率更快。
（2）肠运动肠运动主要有两种形式：
推进和混合。
推进运动亦即蠕动，它决定肠内容物的运行速度，从而影响药物在肠中的滞留时间，运行速度越快，药物在肠内滞留时间越短，则制剂中药物溶出与吸收的时间越短。
肠内的运行速度对于缓控释制剂的药物吸收有重要的影响。
混合运动是小肠收缩的结果，使内容物与分泌液充分混合，并为药物与肠表面上皮接触提供条件。
肠皱壁上绒毛随混合运动产生“挤压作用”，可使淋巴液从中央乳糜淋巴管进入淋巴系统。
混合运动有助于难溶性药物的溶出。
3.食物
食物可在多方面对药物的吸收造成影响。
首先，食物影响胃排空速率。
其次，食物影响胃肠道中的水分，常使胃肠内的体液减少，增加胃肠道的粘度和渗透压，妨碍药物向胃肠道壁的扩散，并使固体制剂的崩解、药物的溶出变慢，从而使药物的吸收变慢。
再次，食物中含有的一些成分可能影响药物的吸收，如食物中的脂肪可促进胆酸的分泌，可增加难溶性药物的吸收。
4.胃肠分泌物
胃肠液中含有胆盐、酶类及粘蛋白等物质，它们可能影响药物的吸收。
一般粘蛋白对大多数药物的吸收没有明显的影响，但某些药物可与之结合，使吸收不完全（如链霉素）或不能吸收（如庆大霉素）。
胆汁中的胆酸盐对一些难溶性药物有增溶作用，可促进吸收，但也能与一些药物（如新雷素和卡那霉素等）生成不溶性物质而影响吸收，还可使制霉菌素、多粘菌素和万古霉素失效。
胃肠液中含有各种酶类，催化药物发生各种代谢和转化，从而影响进入体循环的药物量。
二、循环系统因素
循环系统包括血液循环和淋巴循环。
淋巴液的流速很慢，远小于血液流速，故淋巴循环对一般药物的胃肠道吸收所起作用不大。
但对大分子药物或与脂肪类似药物的吸收，淋巴系统可能发挥重要作用。
淋巴液是由胸导管注入左锁骨下静脉进入全身循环，因此经淋巴系统吸收的药物不经门静脉，故无肝脏的首过作用，这对在肝中易代谢的药物具有很大的临床意义。
脂肪能加速淋巴循环，使药物的淋巴系统转运量增加。
通常药物在消化道中的吸收主要通过毛细血管向循环系统转运，因此消化道粘膜血流与药物的吸收有较为复杂的关系。
血流速率下降，吸收部位运走药物的能力降低，膜两侧浓度梯度下降，药物吸收减慢。
对一些难吸收药物，其膜透过速率比血流转运速率小，吸收为膜限速过程，血流速率对其影响较小；
而对一些高脂溶性和可自由通过膜孔的小分子药物，其膜透过速率比血流转运速率大，吸收为血流限速过程，血流速率对其影响较大。
由于小肠血流丰富，药物血流转运能力较大，血流量的少量增减对吸收速率影响不大。
但胃血流的改变对药物在胃中的吸收影响较大，如饮酒能加快胃粘膜的血流速度，从而增加对巴比妥酸等药物的吸收。
第三节影响药物吸收的生理因素
一、解离度和脂溶性
由于胃肠道的上皮细胞膜的结构主体为类脂质双分子层，对于以被动扩散机制吸收的药物来说，脂溶性大的易于细胞膜，未解离的分子型药物比离子型药物易于细胞膜，因此药物的吸收常受未解离型药物的比例及其脂溶性大小的影响，而未解离型药物的比例由吸收部位pH值支配。
这种药物吸收取决于解离状况（随pH值而变）以及油/水分配系数（衡量脂溶性程度）的学说，称为pH-分配学说（pH-partitionhypothesis）。
多数治疗药物为有机弱酸或弱碱，在胃肠液中离子型和未解离型药物的比例与吸收部位的pH和药物的pKa有关，可用Handerson-Hasselbalch方程式来表示：
弱酸性药物：
（1）
弱碱性药物：
（2）
式中，Cu和Ci分别表示未解离型（分子型）和解离型药物浓度。
从上式中可看出，pH值增加，弱酸性药物的未解离型比例减小，而弱碱性药物未解离型的比例增加，因此，酸性药物在酸性溶液中的吸收较好，而碱性药物从碱性溶液中的吸收较好。
如水杨酸的pKa=3，在胃液中（pH=1.0）按式
（1）计算，Cu/Ci＝100，即99％以上的药物为未解离型，故在胃中吸收良好。
弱碱性药物奎宁的pKa=8.4，在胃中的未解离型只有千万分之一，几乎全部呈解离状态，故在胃中不被吸收。
随着胃肠道pH值的增加，未解离型的比例大大增加，在pH=7的肠液中，未解离型和解离型的比例为25:
1，远远大于胃中的浓度，所以奎宁在小肠中有较好的吸收。
表1列举了几种药物在不同pH条件下的吸收，结果与pH-分配学说相一致。
表1不同pH下药物从大鼠小肠吸收的比较
药物
pKa
吸收
pH4
pH5
pH6
pH7
酸性药物
水杨酸
3.0
64
35
30
10
乙酰水杨酸
3.5
41
27
-
苯甲酸
4.2
62
36
5
碱性药物
氨基比林
5.0
21
48
52
奎宁
8.4
9
11
54
某些药物口服后，即使以大量的未解离型存在时，吸收仍然不佳，原因是药物的脂溶性差。
pKa大小相仿的药物，脂溶性大的易被吸收。
药物的脂溶性可用油/水分配系数表示，即药物在有机溶剂（如氯仿、正庚烷、辛醇和苯等）和水中达平衡时的浓度比。
通常油/水分配系数大的药物，其吸收较好，故某些脂溶性小而吸收不好的药物可进行结构改造，增加脂溶性。
例如林可霉素制成氯林可霉素，增加其脂溶性而增加药物吸收；
红霉素制成红霉素丙酸酯，增加了药物的油/水分配系数，血药浓度提高数倍。
但油/水分配系数与吸收程度并不成简单的线性关系，油／水分配系数过大，有时吸收反而不好，这是因为脂溶性太强的药物进入生物膜后可与磷脂强烈结合，不易转运至水性体液中。
需要说明的是，由于药物在胃肠道的吸收机制极为复杂，pH-分配学说预测的结果有时与实际相差较大。
如在小肠中有大量解离的酸性药物也能较快地从小肠吸收，这可能是由于小肠的吸收表面积远大于胃。
二、溶出速率
口服药物在吸收前，必须先溶解于胃肠液中。
因而药物溶解的快慢直接影响药物吸收的速度和程度，对难溶性药物尤其是这样。
可溶性药物溶解速度快（特性溶出速率大于1mg/（min.cm2）），吸收的限速步骤是生物膜的通透过程，故溶出速度对吸收影响较少。
对难溶性药物或溶解缓慢的药物（特性溶出速率小于0.1mg/（min.cm2）），其溶解至胃肠液中的速度小于胃肠吸收的速度，溶出过程成为吸收的限速步骤，溶出速率对药物的吸收有重要的影响。
药物的溶出速率可用Noyes-Whitney方程表示：
式中，dC／dt是溶出速率；
S是固体药物的表面积；
D是扩散系数，与介质温度成正比，与介质粘度成反比；
V是溶出介质体积；
h是扩散层的厚度；
Cs是固体药物的溶解度；
C是t时刻溶出介质中药物浓度。
从上式可知影响药物溶出速率的因素主要有：
①粒径：
粒径越小，表面积越大，溶出愈快；
②溶解度：
溶解度增加则溶出增加，可用成盐的方法，增加酸性和碱性药物的溶解度，也可选择多晶型药物中的亚稳定型、无定形或选择无水物等来增加药物的溶出；
③降低介质的粘度或升高温度，有利于药物的溶出。
1.粒度难溶或溶解缓慢的药物，其粒径是影响吸收的重要因素。
相同重量的药物粉粒越细，与体液接触面积就越大，溶出速度也就越快，吸收就越好。
如平均粒径为2.6μm的灰黄霉素的吸收率为平均粒径为10μm的2倍；
螺内酯通过微粉化后制成的口服制剂比原先的疗效约提高了20倍。
因此，为了增加某些难溶性药物的溶出速度和吸收，可采用微粉化、固体分散体等方法。
我国药典现已对多种药物的粒度作了检查规定。
但不是所有的难溶性药物都需微粉化，在胃中不稳定的药物如青霉素、红霉素等，粒子越细越易分解，反而降低疗效。
另外，对胃肠道有刺激性的药物如呋喃妥因等，微粉化虽能提高吸收，但同时也大大增加了胃肠的刺激性，故不宜用过细的粉末制备制剂。
2.晶型化学结构相同的药物，可因结晶条件不同而得到数种晶格排列不同的晶型，这种现象称为多晶现象。
晶型不同化学性质虽相同，但它们物理性质如密度、硬度、熔点、溶解度、溶出速率等可能不同，因而呈现不同的生物活性及稳定性。
在一定温度和压力下，只有一种晶型是稳定的，其嫡值最小、熔点最高、溶解度小、化学稳定性好，其他为亚稳定型和不稳定型，它们最终可以转化为稳定型。
亚稳定型的嫡值较高，熔点低，溶解度大，溶出速率也较快，因此药物可因晶型不同而呈现不同的生物利用度。
在保证药物贮存稳定的前提下，对一些难溶性的药物，可选用亚稳定型为制剂原料，常能取得较高的溶出速度和较好的治疗效果。
另外，有些药物几乎无结晶度，以无定型粉末存在。
由于无定型药物的溶解不需破坏晶格能，因而溶出速率常大于结晶型。
如无定型新生霉素的溶解度和溶出速率比结晶型大10倍，口服结晶型新生霉素无效，而无定型有显著的活性。
氯霉素棕搁酸酯有A、B、C三种晶型及一种无定型，其中B型和无定型有效，而A、C二种晶型无效。
3.成盐在胃肠道水性环境中，许多弱有机酸或弱有机碱的盐比其游离母体化合物更易溶解，因此，可将其制成可溶性盐以增加吸收。
如将青霉素V制成钾盐后，口服时产生的血浆浓度要比游离酸高得多。
萘普生最初投入临床应用是以游离酸制成制剂来治疗类风湿性关节炎和骨关节炎，后开发出钠盐口服制剂，吸收更有效，可用于中度疼痛和痛经。
但是，有些药物制成盐后，溶解度和溶出速度会减小，如弱酸的铝盐、弱碱的双萘水杨酸盐等，当其暴露于碱性或酸性环境中，形成不溶性膜，覆盖在待溶固体表面，阻止其进一步溶解，减慢药物的吸收，延长药物作用时间。
这一点在缓控释制剂中有很好的应用。
三、药物在胃肠道中的稳定性
很多药物在胃肠道中不稳定。
一方面由于胃肠道PH值的影响，可促进某些药物的分解，如红霉素在酸性环境下迅速失活，在胃液5min仅存3.5％的活性。
另一方面是由于药物不能耐受胃肠道中的各种酶，出现酶解作用使药物失活，结果使有效吸收大大减少。
利用肠溶材料包衣等方法能防止某些胃酸中不稳定药物的降解和失活，与酶抑制剂合用可以阻止药物的酶解。
制成药物衍生物也是有效的方法之一，如将青霉素衍生为氨苄青霉素在胃酸中较稳定，可口服给药。
还可将药物制成前体药物，以改善其在胃肠液中的稳定性，以达到有效的吸收。
第四节剂型因素对药物吸收的影响
剂型是为药物应用所设计的给药形式，也是一种给药体系。
药物制成各种剂型的同时，也赋予药物一定的特性，诸如各种剂型及其制剂可以有不同的用药部位和吸收途径，有不同的处方组成、理化性质和释药性能，少数药物还有不同的药物作用目的。
这些都会影响到药物的体内过程及生物利用度。
实际上，任何一个药物由于剂型和处方因素的不同，其吸收速率和程度有可有数倍的差异，有时相差甚远，如螺内酯的吸收，好的制剂与差的制剂可相差60多倍。
常用口服剂型吸收速率的大致顺序是：
溶液剂＞混悬液＞散剂＞胶囊剂＞片剂＞包衣片剂。
一、溶液剂
溶液剂中药物以分子或离子状态分散，在胃肠道中吸收较其它口服制剂快，生物利用度高。
影响药物从溶液中吸收的因素有溶液的粘度、渗透压、络合物的形成、胶团的增溶作用及化学稳定性等。
口服液体制剂中常加入一些增加粘度或改善臭、味的物质，可能影响药物的吸收，如安乃近的水溶液和糖浆剂给家兔口服后测定血药浓度表明，糖浆剂的血药浓度峰值和药物浓度—时间下面积减小，即生物利用度低。
这是由于糖浆剂的粘度和渗透压高，降低药物在胃肠中的扩散速度，减慢药物的吸收。
但对主动转运的药物，粘度的增加可导致药物在肠吸收部位滞留时间的延长，而有利于吸收。
某些难溶性药物制成溶液剂时，常使用混合溶剂、成盐、加入助溶剂或增溶剂等方法以增加溶解度。
当服用此类溶液时，由于胃肠液的稀释或胃酸的影响，一些药物可能析出沉淀。
通常这些沉淀离子很细，仍可迅速溶解，对药物的吸收影响不大。
但有时沉淀的粒子较大，就可能减慢溶出，从而降低药物的吸收。
口服药物油溶液的吸收必须将药物从油溶液中转移到胃肠液中才能进行，因此它的吸收受药物油／水分配系数影响。
如亲油性强的药物，油/水分配系数大，难以转移到胃肠液中，吸收速度慢。
若将其制成O／W型乳剂，减小了油相颗粒的大小，增加了药物与胃肠液接触面积，从而能增加药物吸收。
二、乳剂
口服乳剂具有生物利用度较高的优点。
如吲哚克索制成混悬剂或胶囊剂应用时吸收不完全，将其制成O/W型乳剂，药物的吸收量可提高2~3倍。
乳剂促进药物吸收可能有以下几方面的原因：
①乳剂分散作用好，有效表面积大，有利于药物的释放、溶解和吸收；
②乳剂中含有乳化剂，有表面活性作用，可改善胃肠粘膜性能，促进药物吸收；
③乳剂中的油脂吸收后可促进胆汁分泌，增加血液和淋巴液的流速，有助于药物溶解和吸收；
④乳剂中的油脂经消化后生成亚油酸和油酸，可以抑制胃肠道的蠕动，延长药物在小肠停留的时间；
⑤乳剂中的油脂性物质还可能通过淋巴系统转运吸收。
大鼠在体循环法研究O/W型乳剂的口服吸收表明，溶于油中的药物主要是通过水相吸收的，分配到水相中的药物量是影响药物吸收的主要因素。
三、混悬剂
混悬剂中药物的吸收主要取决于药物的溶出速率、油/水分配系数及在胃肠道中的分散性。
混悬剂中药物颗粒小，与胃肠液接触面积大，所以混悬剂的吸收速度比胶囊剂和片剂快。
口服青霉素V的各种剂型后，血药浓度如图2所示，从中可知混悬剂的吸收情况要优于胶囊剂和片剂。
影响混悬剂中药物溶出速率因素主要有药物颗粒大小、晶型、附加剂、分散溶媒种类、粘度及各组分间的相互作用等。
为了增加混悬液动力学稳定性，常加亲水性高分子物质作为助悬剂以增加粘度，但粘度增大，扩散系数减小，从而影响了药物的溶解和吸收。
如含甲基纤维素的呋喃妥因水混悬液，其吸收程度和速度均比不含甲基纤维素的要低。
四、散剂
散剂比表面积大，容易分散，服用后不需崩解过程和分散过程，因此，溶出和吸收较快，是吸收较快的固体剂型，通常生物利用度比相同剂量的其它固体制剂高。
影响散剂药物生物利用度的因素有粒子大小、溶出速率快慢、药物和稀释剂或其它组分间的相互作用以及贮存变化等。
由于散剂比表面积较大，容易吸湿或风化，常会发生湿润、结块、失去流动性等物理变化，有的还会发生变色、分解或效价降低等化学变化，因此影响药物的有效性。
五、胶囊剂
胶囊剂中的药物不像片剂或丸剂那样压紧，故只要囊壳在胃内破裂后，药物可迅速地分散，以较大的面积暴露于胃液中，溶解速度快，吸收好。
影响胶囊剂吸收的因素较多，如胃内容物、药物颗粒大小、晶型、附加剂（稀释剂、润滑剂等）种类、药物与附加剂的相互作用、空胶囊的质量及贮藏条件等。
但对胶囊剂，特别是含有疏水性药物的胶囊剂，影响药物吸收的主要因素是稀释剂。
疏水性的稀释剂能阻碍水和吸收部位体液对药物的润湿，而水溶性和亲水性稀释剂能增大体液透入胶囊内速度，减少药物粉粒与体液接触后结块的现象，使粉粒的有效面积增大，从而促进药物的释放和吸收。
润滑剂对药物的吸收也有影响，目前胶囊充填中常用的润滑剂主要为疏水性的物质，常能影响颗粒的湿润，妨碍药物的溶出。
因而正确地把握硬脂酸镁等润滑剂对药物溶出的影响，已成为胶囊剂处方设计的重要课题。
胶囊壳对药物的溶出起着屏障作用，故与散剂相比，胶囊剂中药物的吸收要推迟10～20min，但对大多药物影响不大。
另外，胶囊剂的保存时间和条件对药物的释放有一定的影响。
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