年产1000万瓶己酮可可碱葡萄糖注射液生产车间工艺设计文档格式.docx

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3.8注射液的灭菌…………………………………………………………………………..9

3.9灯检……………………………………………………………………………………....9

3.11处方组成…………………………………………………………………………….11

3.12质量检验……………………………………………………………………………11

3.13工艺设计参数……………………………………………………………………...11

4.1物性参数……………………………………………………………………………...13

4.3质量守恒应用……………………………………………………………………….13

4.4物料衡算……………………………………………………………………………..14

4.4.1相应条件………………………………………………………………………...14

4.4.2物料计算………………………………………………………………………...14

4.4.3物料衡算列表………………………………………………………………….16

4.5物料流程……………………………………………………………………………..16

引言

1.1概述

注射液【4】是一种无菌的药物溶液，可以通过静脉注射、肌肉注射、皮下注射等方式注入人体内，已达到治疗疾病的效果。

注射剂作为一种直接注入机体内发挥药效而不经过肝脏和消化系统这两道关卡的制剂，所以对注射剂有较高的质量要求即无首关效应。

再不能口服且不宜口服的情况下，可以去选择注射液。

注射液对原料和溶剂规定了其必须符合药典或者经卫生部门批准的质量标准。

因此必须对生产过程严格把关，不能有任何差池，保证用药安全。

注射剂【8】之所以被广泛使用，是因为它具有如下优良特点：

1、起效迅速，作用稳定；

注射剂不同于其他药物，它直接进入人体血液循环。

对于静脉注射来说，甚至不用经过吸收阶段，可以抢救为重病人。

2、能够弥补口服给药的不足；

例如消化液会破坏某些药物如胰岛素等，不适用于口服给药，因此只能制为注射剂，功效才能被发挥。

3、对于某些为重病人或已昏厥的病人，不适宜口服给药，在此种情况下可以进行注射给药。

但是注射剂也具有注射疼痛，对生产条件【9】要求高等缺点。

除应具有制剂的一般要求外，注射剂还要符合下列各项要求：

1、无菌不含任何活的微生物，并符合药典要求。

2、无热源。

无热源是注射剂的一项重要质量指标，特别是对量大的、供静脉注射和脊椎注射的注射剂需进行热源检查合格方可使用。

3、澄明度高，无微粒。

因为微粒可引起肉芽肿或血栓。

4、安全、无刺激、无毒副反应。

5、渗透压。

要求与体液相等或相近。

6、pH值。

要求与血液PH相等或相近，肌注耐受范围一般为pH3-10，静注为pH4-9。

7、稳定性。

注射剂多系水溶液，故要求具有必要的物理、化学和生物学的稳定性，以确保产品在贮存期内安全有效。

6、制备的生产工艺相对复杂。

对生产环境的条件要求也比较的高。

注射剂发展很快，各国药典所颁布的品种也愈来愈多。

就我国情况，原中华药典（1930）只载有3种，而在中华人民共和国（1990）中就已载有200多种，其中还有中草药注射液，生物制品注射剂。

此外，卫生部颁布的，以及各地方收载的也不下百种，并且还出现了乳浊液型，悬浮液型注射液及复合氨基酸大输液等，这将为注射剂带来更大的发展。

1.2己酮可可碱

己酮可可碱的结构式：

药物名称：

己酮可可碱

英文名称：

Pentoxifylline

化学名称：

3，7-二氢-3，7-二甲基-1-（5-氧代己基）-1H-嘌呤-2，6-二酮。

分子式：

C13H18N4O3

分子量：

278.31

辅料：

葡萄糖

【药理作用】

己酮可可碱【6】具有血管扩张剂药理作用，己酮可可碱有降低血液粘稠度、改善红细胞变形性、提高白细胞的血液流变特性的作用。

对于患有慢性外周动脉血管疾病的病人，本品可增加血流，改善微循环并提高组织的供氧量。

【药代动力学】

通过肝脏代谢，肾脏·

排泄，原型药物的消除半衰期约0.5h，代谢物为1.5h.

【适应症】

脑部血循环障碍如暂时性脑缺血发作、中风后遗症、脑缺血引起的脑功能障碍;

外周血循环障碍性疾病如慢性栓塞性脉管炎等。

【不良反应】

比较常见的不良反应:

恶心、头晕、头痛、厌食、腹胀、呕吐等，它的发生概率均在5%以上，最多达30%左右，少见的，血压降低、焦虑、抽搐、厌食、口干、血管性水肿、视力模糊、白细胞减少等。

偶见的不良反应为心绞痛、肝炎、血液纤维蛋白原减少等

【禁忌症】

过敏者禁用，或者对甲黄嘌呤过敏的也禁用。

脑出血、视网膜出血、心律失常、脑血管硬化等禁用

1.3设计的目的、意义

己酮可可碱具有多种药理【7】作用，主要作为血管扩张剂，近年来它的生产工艺渐渐成熟，在中国市场得到广泛的运用，增加它的产量，提高质量、规范市场等对全世界都有重要意义。

通过本设计对己酮可可碱葡萄糖注射液的研究，对其生产工艺，车间设计等有了更加深刻的了解和掌握，对以后工作打下了基础，为以后的实践提供了理论基础知识。

第二章指导思想和设计原则

2.1指导思想

年产1000万瓶250ml己酮可可碱葡萄糖注射剂的设计来源于工业生产的实际需要，工艺不太复杂，原料容易获得，适合中小型企业的生产。

通过本次的设计，对其一般步骤有了一定的了解，对设计方法有了深刻的认识，熟悉了己酮可可碱注射液的生产工艺及其市场价值，对运用的化工设备有了更深刻的了解，熟悉了它的溶剂，它的配法等。

生产工艺较成熟的己酮可可碱注射液对于制药专业学生是很好的毕业课题研究。

可以提供他对设备的认知能力，工程设计能力等，为以后从事本行打下坚实的基础。

2.2设计原则

严格执行国家有关规范和规定，对其中的生产工艺路线的选择，设备选型反面及其材质的筛选方面，要符合安全、经济、环保、可行，使其生产才能更符合GMP规范。

2.2.1工艺流程

工艺流程设计是否合理决定了整个车间设计的成败，它在整个过程中占据核心位置。

当我们已经确定了原料的设计以后，及其技术设计之后，就可以进行工艺流程的设计。

工艺流程设计在车间设计中占有非常重要的地位，因为它对后面的设计，例如物料衡算，车间布置等起着决定着作用。

因此必须在设计时仔细反复的研究，再加以确定。

2.2.2设备的选型

根据GMP要求，要做到：

（1）车间建筑设备用地要合理；

（2）要加强人身及财产安全的保护措施的采取；

（3）本车间和其他各个车间单位要联系方便，位置和谐，并且不相互干扰；

（4）人流物流通道要避免热流及其物流的交叉相互往返。

2.2.3空调净化系统

空调净化任务阻止内浮游微粒和细菌对生产过程的污染，通过净化使空气洁净度达到工艺要求。

通过所生产的药品来决定其生产的环境，进而对洁净区进行分区，同时确定其换气的次数及其他的环境参数。

2.3设计准备

在做设计前，要大量的去查阅资料，做好充分的准备，了解自己所生产的药品，了解它的各个方面的特性，同时通过做笔记可以了解自己设计的进度，也可以发现自己什么地方做的不足，哪些地方有遗漏现象，及时做弥补。

第三章生产工艺

3.1生产工艺的基本要求

1、生产区必须满足其相应的环境参数标准，来确保注射液的生产质量，来防止生产过程对产品的污染。

2、满足GMP认证标准，其中空调洁净度为主要的控制对象，对其温度，压力，湿度等参数做相应的控制。

3.2生产过程概述

1、此类注射剂一般都采用浓配、滤过、稀配、过滤、灌装、放膜、上塞、翻塞，加盖、轧口、灭菌检漏（灯检）、贴签、包装、入库等工序。

2、料液的配制【5】

稀配法:

此方法是将全部的原料药物加入到全部的溶剂中，一次性将其配制成所需要的浓度。

原料的质量好，不易出现澄明度等问题的时候可以采用此种方法进行，此操作方法操作比较简单。

浓配法:

将全部的原料药物加入到部分的溶剂中，再配制成为浓溶液，经过冷藏、滤过等步骤后，再稀释到所需要的浓度。

此方法可以除去溶解度比较小的杂质，在易出现澄明度等问题时可以使用此方法进行操作。

因为己酮可可碱不易溶于水，要先将其溶于加热到100℃的注射用水中，因此使用先浓配，再稀配的方法进行操作。

3.3生产工艺流程

1、将要用的玻璃瓶送到外包间内，将其脱去外包装，送至洗、烘灌封联动机组，再经过干燥灭菌和冷却。

2、灭菌和检漏处理

将灌装封口后的玻璃瓶送至水浴灭菌器进行灭菌，灭菌结束后在真空条件下在瓶内加有色水进行检漏。

3、灯检台

将灭菌检漏步骤完成后的玻璃瓶送到灯检台进行灯检，合格的产品将会通过传送带热水槽中进行冲洗灭菌，然后进入印字包装联动机对其进行印字包装，最再后进入自动捆扎机。

3.4注射用水的制备

纯化水由原水经过石英砂过滤→精滤（PE棒）→阴床→阳床→混床→（紫外灯或蒸馏水机）灭菌→进入贮罐[7-8]。

把纯化水经过以下蒸馏水机蒸馏之后即可以制得所需注射用水。

大致过程如下图所示。

图3.1注射用水的制备流程

3.5注射液容器处理

1、输液瓶的要求

输液瓶口的内径必须符合要求光滑且圆整、大小适中，为了避免密封程度受到影响。

玻璃输液瓶经常使用的材料为中性玻璃，而且要求其理化性质必须稳定且符合参数标准。

2、输液瓶的洗涤

首先把玻璃瓶送到理瓶机内，按顺序排列，再由传送带将其送至外刷瓶机中，可以看到输送带两侧有两排旋转毛刷，这是为了使瓶在输送带上前进的同时进行旋转，并且在传送带的上方淋纯化水冲刷瓶体，最后再将外刷后瓶子送进内刷瓶机内进行内部的清洗。

3、胶塞和隔离膜的质量要求以及清洁处理

胶塞对大输液有很大的影响，为了降低此影响，在实际生产中常用丁基橡胶塞。

在使用之前，先使用酸碱等对胶塞进行处理，测得其水洗PH呈中性后再纯水煮沸半小时，最后再用注射用水洗净。

隔离膜方面经常使用涤纶膜，因为它具有对电解质无通透性，理化性质较稳定，用稀酸处理或水煮后无溶解物脱落，耐热性较好，并且具有一定机械强度，灭菌后不易破碎等优点。

涤纶莫的处理方法是将直径38mm的薄膜逐张分散浸泡在乙醇溶液中或在蒸馏水中高温热处理半小时，然后用注射用水洗净备用。

3.6注射液的过滤

此过程的目的是滤除掉药液中不溶性的固体杂质以及微生物，得到澄明度符合参数标准的药液。

1、过滤机制

过滤机制分两种：

第一筛析作用，第二深层过滤。

2、滤器的种类及选择

滤器有多种，常用滤器有：

熔玻璃滤器、滤棒、框压滤器、滤器等。

不同的滤器其性能等方面都有很大的不同，为了选择最合适的滤器，有必要对不同的滤器进行了解。

3、过滤装置

在实际操作中，只选用一种滤器是不够的，因此需要将适当的滤器组合成过滤装置使用。

（1）高位静压过滤装置：

厂房为楼房时较适用，在楼上配置所需药液，通过管道过滤后到楼下进行灌封。

该方法具有压力稳定等优点，但是过滤的速度较慢。

（2）减压过滤装置：

适用于多种滤器，对设备要求比较简单，缺点是压力不稳定，容易影响过滤质量。

（3）加压过滤装置：

大量生产中使用。

压力稳定、滤速快、质量比较好、产量高，防止污染效果好。

（4）微孔滤膜过滤装置：

首先需将药液预滤，预滤过程可以使用上述装置。

本装置滤速基本符合灌封的需要，滤液质量较好

3.7注射液的灌封

经过滤后的注射液，检查合格后立即进行灌装、封口，为了减少污染，灌封须在同一室中进行。

要严格控制灌封室环境，洁净度必须高。

输液灌封分四步，分别是药液灌注、加膜、盖胶塞以及轧铝盖。

灌封环节非常重要，必须按照操作规程完成，同时要严格控制室内的洁净度。

灌封后要进行检查，未封好的输液作剔除处理，杜绝一切污染的可能。

目前大都采用旋转式自动灌封机、自动翻塞机、自动落盖轧口机完成灌封过程。

3.8注射液的灭菌

灌封好的注射液要立即灭菌，必须在4小时内完成。

灭菌是控制产品质量的重要环节，不但要除去、杀灭所有的可能存在的微生物，而且还要保证稳定性、用药的安全性等。

灭菌时一般都采用水浴灭菌或热压灭菌，当然也能根据成品容量的大小，选择合适的灭菌条件。

3.9灯检

灭菌后的输液瓶通过一定光线进行照射，在人工或光电设备的条件下进一步判别输液中是否微小异物。

漏气，挂瓶，空瓶，有微粒异物等不合格的输液必须被剔除。

3.10印字包装

注射液在所有检查均合格后都要进行印字包装，标清楚名称、规格以及批号等。

输液的包装生产线流程图如下：

8.8．入库包装好的成品经

检验合格后及时转移至成品库

生产工艺流程图解：

3.11处方组成

根据中国药典2010版2部分

己酮可可碱0.1g葡萄糖12.55g注射用水加至250ml

3.12质量检查

（1）pH值为4.0—6.0（中国药典2010版第二部分附录ⅥH）

（2）有关物质取本品，用溶剂（甲醇-0.544%磷酸二氢钾溶液1:

1混合液）定量稀释成每1ml中约含己酮可可碱0.4mg的溶液，作为供试品溶液，另取可可碱、茶碱、咖啡因与己酮可可碱对照品适量，精密称定，用上述溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中各约含0.8ug的混合溶液，作为对照品溶液。

除进样体积为50ul外，照己酮可可碱有关物质项下的方法测定，供试品溶液色谱图【20】中如有与可可碱、茶碱或咖啡因保留时间一致的峰，按外标法以峰面积计算，不得过己酮可可碱标示量的百分之零点二；

其他单个未知杂质峰（5-羟甲基糠醛峰除外）面积不得大于对照品溶液中己酮可可碱的峰面积0.2%，杂质总量不得过1.0%。

（3）重金属取本品适量（约相当于葡萄糖3g），置水浴上蒸发至约20ml，放冷，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水适量使成25ml，依法检查，含量金属不得过百万分之五。

（4）渗透压摩尔浓度取本品，依法测定，好渗透压摩尔浓度应为260-320mOsmol/kg.

（5）细菌内毒素取本品，依法检查，每1ml中含内毒素的量应小于0.50EU.

（6）其他应符合注射剂项下有关的各项规定（中国药典2010版附录IB）

（7）含量测定照高效液相色谱法（中国药典2010版附录VD）测定。

3.13工艺设计参数

（1）设计项目：

年产1000万瓶己酮可可碱葡萄糖注射液的生产工艺设计

（2）反应条件参数：

反应压力：

常压

反应转化率：

反应釜转化率为99.5%

过滤器的回收率为99.5%

年生产时间：

2400h（300天）

产品规格：

250ml己酮可可碱0.1g葡萄糖12.5g

第四章物料衡算

4.1物性参数

该注射液的相关物料的物性参数见表：

表4.1物性参数

4.2生产能力

物质名称

摩尔质量g/mol

密度（25℃）g/ml

278．31

0.0004

180

0.0502

注射用水

18

1

（1）开工因子=生产装置每年开工时间／年自然时间（考虑到设备的检修以及开停车等情况，开工因子一般取为0.9～0.95，全年365天，则年生产300～330天。

）

（2）工作日：

除去季保养、月保养、修理、放假65天，则年工作日为300天

（3）每天的工作时间选取8小时

（4）每小时生产能力：

每年生产1000万瓶250ml己酮可可碱葡萄糖注射剂，全年生产时间为300天，每天工作8小时，总共2400小时，剩余时间为大修、中修、休息时间，则每小时的生产能力为：

10000000÷

2400=4167瓶／小时

4.3质量守恒应用

质量守恒定律【2】是“进入一个系统的全部物料量必等于离开这个系统的全部物料量，再加上过程中损失量和在系统中积累量。

依据质量守恒定律，对研究系统作物料衡算，可用下式表示：

∑G进=∑G出+∑G损+∑G积

式中∑G进—输入物料量总和；

∑G出—离开物料量总和；

∑G损—总的损失量；

∑G积—系统中积累量。

4.4物料衡算

4.4.1相应条件

规格250ml己酮可可碱纯度：

99%

反应釜转化率：

99.5%过滤器回收率：

99.5%

4.4.2物料计算

按一年计算

生产己酮可可碱注射液为：

10000000x250=2500000L

己酮可可碱：

2500000x0.1÷

0.25÷

0.995÷

0.99÷

1000=1020.28kg

纯己酮可可碱：

1020.28x0.99=1010.08kg

杂质为：

1020.28-1010.08=10.2kg

葡萄糖量：

2500000x12.55÷

0.995÷

0.995÷

1000=128044.92kg

纯葡萄糖：

128044.92x0.99=126764.47kg

128044.92–126764.47=1280.45kg

注射用水：

2500000L

管道利用率98%

实际用水：

2500000÷

0.98=2551020.41L

按一天计算

己酮可可碱注射剂:

4167x8=33336瓶

共33336x250ml=8334L

己酮可可碱:

8334x0.1÷

1000=3.38kg

纯己酮可可碱:

3.38x0.99=3.35kg

杂质:

3.38－3.35=0.03kg

8334x12.55÷

1000=426.85kg

纯葡萄糖量：

426.85x0.99=422.58kg

杂质：

426.85–422.58=4.27kg

注射液理论用水8334L

8334÷

0.98=8504.08L

经相关仪器检测，活性炭吸收杂质称量约为：

0.05%x8334+1.02=5.19kg

按一小时计算

己酮可可碱注射剂：

4167x250ml=1041.75L

1041.75x0.1÷

1000=0.43Kg

0.43x0.99=0.4257kg

0.43-0.4257=0.0043kg

葡萄糖：

1041.75x12.55÷

1000=53.36kg

53.36x0.99=52.83kg

53.36-52.83=0.53kg

注射液理论用水：

1041.75L

1041.75÷

0.98=1063.01L

4.4.3物料衡算列表

相关物料的计算及其结果归总如下表所示：

表4.2进出配液罐的物料衡算表（千克/天）

输入

输出

物料名称

组成%

数量kg

99

3.38

酮可可碱葡萄糖注射剂

250ml:

100mg

8928.74

426.85

100

8504.08

活性炭剂吸附杂质

5.19

活性炭

0.3

1.02

管道损失

1.4

合计

8935.33

4.5物料流程

该产