中药药剂学课件北京中医药大学 14栓剂2.docx
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中药药剂学课件北京中医药大学14栓剂2
第十四章栓剂（Suppository）
第一节概述
一、栓剂的含义与特点
（一）含义药材提取物或药粉+适宜基质制成供腔道给药固体制剂。
常温――固体，纳入人体腔道，体温时能迅速软化熔融或溶解于分泌液，逐渐释放药物而产生局部或全身作用。
（二）栓剂的作用特点
1．比口服吸收干扰因素（胃肠道pH或酶的破坏）少。
2．避免刺激性药物对胃肠道的刺激。
如雷公藤双层栓。
3.减少药物受肝脏首过作用的破坏，减少药物对肝脏的毒副作用。
4.既能发挥局部作用，又能发挥全身治疗作用。
如小儿解热栓。
5.便于不能或不愿吞服药物的患者使用。
栓剂的不足之处：
使用不如口服方便。
局部治疗作用：
润滑、抗菌、消炎、杀虫、收敛、止痒等。
全身治疗作用：
通过吸收入血发挥镇痛、镇静、兴奋、扩张支气管和血管等。
直肠给药发挥全身作用的途径：
①通过直肠上静脉，经门静脉进入肝脏代谢后由肝胆进入大循环；
②通过直肠下静脉和肛门静脉，经髂内静脉绕过肝脏进入下腔静脉，直接入大循环。
通过直肠吸收的药物50%～70%可不经门静脉进入肝脏。
药物吸收量与栓剂纳入肛门的位置有关：
位距肛门6cm处时，大部分药物经直肠上静脉进入门静脉，有首过作用。
纳入肛门2cm处，可避免或减少肝脏的首过作用。
（三）种类
1．按作用部位分类
1）肛门栓圆锥形、圆柱形、鱼雷形等。
2）阴道栓球形、卵形、圆锥形、鸭嘴形等。
（a）肛门栓外形（b）阴道栓外形
2．按制备工艺或释药特点分类
1）双层栓内外层或上下层含不同药物的栓剂。
药物呈不同的释放速度
（水溶性基质或脂溶性基质）
上半部为空白基质上半部为空白基质＋药物
阻止药物向上扩散下半部为空白基质＋药物
减少药物经直肠上静脉的吸收，提高药物生物利用度或避免药物相互作用。
举例：
双氯酚酸双层栓
前端空白层基质PEG4000-PEG400-甘油-水（2∶3∶1∶1）熔点42℃；
后端含药层基质PEG4000-PEG400-甘油-水（2∶2∶4∶1）熔点38℃。
2）中空栓（hollowtypeSuppository,HTS）
a.中空部分填充各种不同的固体或液体药物，溶出速度比普通栓快。
b.通过对栓壳的调整制成各种控释中空栓剂。
（a）中空栓剂（b）控释型中空栓剂
内外双层栓剂 由内外两层组成，其中含有不同的药物。
外层首先熔融，释放出药物，然后内层熔融，给药后，可先后发挥两种药物的作用。
举例：
胰岛素中空栓
内层：
胰岛素甘油β－环糊精聚乙二醇CMC－Na氮酮
制成100ml，0.4ml/枚
外层：
半合成脂肪酸脂
3.其他控释、缓释（SustainedReleaseSuppository）栓
1）微囊栓：
将药物微囊化制成的栓剂，具有缓释作用；或同时含药物细粉和微囊的复合微囊栓，具控释功能。
C
A一般释放B缓释曲线C控释曲线B
A
2）骨架控释栓：
利用高分子物质为骨架材料，与药物混合制成栓剂，具有控释作用。
3）渗透泵栓：
采用渗透泵原理制成的控释型长效栓剂。
最外层为一层不溶性微孔膜（可透过水分也可透过药物），内层有半透膜（可透过水分但不能透过药物），纳入体内后，水分进入栓剂而产生渗透压，压迫储药库使药物从微孔中慢慢渗出，而维持药效。
4）凝胶缓释栓：
利用凝胶为载体的栓剂，在体内不溶解不崩解，能吸收水分而逐渐膨胀，达到缓释的目的。
5）泡腾栓尤适用于阴道栓的制备。
在栓剂基质中加入了发泡剂（如乙二酸与碳酸氢钠），使用时产生泡腾作用，有利于药物分散，增大接触面和渗入到粘膜的皱襞之中。
提问：
影响栓剂中药物吸收的因素有哪些？
体液------亲水性
直肠壁---亲脂性
栓剂体直肠壁
扩散层液
药物须从基质中释放，转溶于体液，然后才能吸收入血。
脂溶性药物为例：
消炎痛栓Tm（min）Cm（μg/ml）
基质可可豆脂901.17
半合成脂肪酸酯901.13
PEG类601.35
溶出度试验（消炎痛－非甾体类，脂溶性药物）：
PEG最快。
中西药复方药物为例：
麝黄栓
麝香1g吲哚美辛40g黄芩苷20g
苦参碱0.5g苯佐卡因80g冰片5g
半合成脂肪酸酯适量
用于肛肠病患者术后，具有镇痛、抗菌消炎、收敛止血和去腐生肌作用。
体液------亲水性
栓剂
扩散层
生理因素
基质因素
药物因素
1）生理（病理）因素
一般而言，直肠粘膜和直肠液pH，决定药物呈游离型或解离型，游离型药物吸收较好。
栓剂在直肠保留的时间越长，吸收越趋于完全（粪便影响吸收）。
直肠、结肠内由于细菌及肠管内酯酶、尿苷酸化物酶等，使药物发生分解或带些代谢，影响药物的吸收。
2）基质因素
药物能否从基质中迅速释放：
药物从基质中释放并溶于分泌液，或药物从基质中释放直接到达肠粘膜。
基质的种类：
水溶性药物在油脂性基质中释放较；
脂溶性药物在水溶性基质或油水分配系数小的油脂性基质释放较。
加入表面活性剂的基质可增加药物的亲水性，加速药物向分泌液转移，有助于释放吸收，（但浓度不宜过大，产生的胶团包裹药物，阻碍释放）。
3．药物因素
1溶解度：
溶解度大的药物易溶解于分泌液（难溶性药物应选择适宜基质）。
2粒度：
粒度越小，越易溶解吸收。
3脂溶性与解离度：
当药物从栓剂基质中释放出来到达肠壁时，脂溶性强和非解离型的药物比解离型的药物吸收。
三、栓剂的质量要求
外观：
应完整光洁、色泽均一。
成型：
应有适宜的硬度，塞入腔道后，应能融化、软化或溶化，并与分泌液混合，逐渐释放出药物，产生局部或全身作用。
剌激性：
应无刺激性、无毒性、无过敏性。
稳定性：
在包装或贮藏时保持不变形，无发霉变质现象。
中药栓剂研究现状：
①清热解毒类：
如小儿解热栓（对乙酰氨基酸、人工牛黄等）、双黄连栓（金银花、黄芩、连翘）、抗病毒栓（石膏、知母、板兰根等）。
②清热燥湿类：
如复方蛇床子栓（蛇床子、地肤子、白鲜皮等）、保妇康栓（莪术油、冰片）、苦参栓等。
③活血通淋类：
如前列宁栓（诺氟沙星、黄连等）、八正清淋栓等。
④止咳平喘类：
如小儿清肺栓、小儿咳喘栓等。
⑤回阳救逆类：
如四逆汤栓。
⑥抗风湿类：
如雷公藤双层栓。
⑦截疟类：
如青蒿素栓等。
⑧收敛止血类：
如痔疮栓、消痔栓等。
还有鼻息肉栓剂（甘遂、甜瓜蒂等）、驱蛲栓（百部）、四逆汤栓。
种类不少，但是存在着“粗、大、黑”现象，有待于改进。
第二节栓剂的基质与附加剂
一、栓剂的基质
基质赋予成型，且对药物的释放具有重要影响。
基质基本要求
1室温时有适宜的硬度，塞入腔道不变形、不碎裂；遇体温易软化、融化或溶解。
2对粘膜无刺激性、无毒性、无过敏性。
3性质稳定，与主药混合后不起反应，不影响主药的作用和含量测定。
4具有润湿或乳化的能力，能混入较多的水分。
5释药速度须符合治疗要求。
油脂性基质皂化值（油脂性质）应在200~245之间。
碘价（稳定性）低于7。
酸价（刺激性）应在0.2以下。
熔点与凝固点之差要小。
皂化值:
系指中和并皂化1kg脂肪、脂肪油或其他类似物质中所含游离酸和酯类所需氢氧化钾的重量（mg）。
皂化值愈大，油脂性质愈重，皂化价愈小，失去油脂性质。
碘值:
系指100g脂肪、脂肪油或其他类似物质，充分卤化时所需的碘量（g）。
碘值愈小，含不饱和键愈少，不易酸败。
酸值:
系指中和1g脂肪、脂肪油或其他类似物质中含有的游离脂肪酸所需氢氧化钾的重量（mg）。
酸值愈小，游离脂肪酸愈少，刺激愈小。
（一）油脂性基质
1．天然油脂天然植物的种仁经提取精制而得。
1可可豆脂（cocoabutter）
多种脂肪酸如硬脂酸、棕榈酸和油酸的三酸甘油酯。
熔点为31℃~34℃，25℃开始软化，遇体温迅速融化。
同质多晶型α型熔点22℃
γ型熔点18℃，不稳定
β型熔点34℃（稳定型）
当油脂加热超过其熔点时，β稳定型部分转变为α、γ不稳定型使熔点下降，制备困难，室温下放置两周后方可逐渐复原。
通常应缓缓加热升温，待基质熔化至2/3时停止加热，使其逐步熔化，以避免晶体转型而影响栓剂成型。
应用：
可可豆脂与羊毛脂混合增加其可塑性。
2香果脂（OleumLinderae）可可豆脂的代用品。
熔点30℃~34℃，25℃以上时开始软化，酸值小于3，皂化值260~280，碘值1~5。
与乌桕脂配合使用可克服易于软化的缺点。
3乌桕脂（OleumSapii）可可豆脂的代用品。
熔点38℃~42℃，软化点31.5℃~34℃。
释药速度较可可豆脂缓慢。
2．半合成或全合成脂肪酸甘油酯由天然植物油（如椰子油或棕榈油等）水解、分馏所得C12~C18游离脂肪酸，经部分氢化再与甘油酯化而得的甘油三酯、二酯、一酯的混合酯。
栓剂常用油脂性基质理化性质表
类别
熔点/凝固点℃
酸值
皂化值
碘值
羟值
可可豆脂
香果脂
半合成椰油酯
34型
36型
38型
40型
半合成山苍子油酯34型
36型
38型
40型
半合成棕榈油酯
硬脂酸丙二醇酯
31～34/28～30
30～34/29.8
33℃~35℃
35℃~37℃
37℃~39℃
39℃~41℃
33℃~35℃
35℃~37℃
37℃~39℃
39℃~41℃
33.2℃~33.6℃
38.1℃~38.3℃
39℃~39.8℃
35～38℃
<3
<3
<2
≤1
<1
1~3
168～195
260～280
215~235
220~240
215.4~234.3
170~180
35～43
<4
<2
<1
<2
36.1
8.98
<60
<60
35.6~62.2
110~130
氢化油类
氢化棉子油（熔点40.5℃~41℃）、部分氢化棉子油（熔点35℃~39℃）、氢化椰子油（熔点34℃~37℃）、氢化花生油等（性质稳定，释药较差）
羟基价愈高，吸收水分愈多。
（二）水溶性基质
1.甘油明胶室温下有弹性，体温不融化，软化并缓慢地溶于分泌液中，作用缓和而持久（阴道栓剂基质）。
需加防腐剂。
凡与蛋白质能产生配伍变化的药物（如鞣酸、重金属盐等）不适用
2.聚乙二醇类（polyethyleneglycolsPEG），系乙二醇高分子聚合物的总称，具有不同的聚合度、分子量和物理形状。
PEGl00038℃~40℃
PEG154042℃~46℃
PEG400053℃~56℃以一定比例加热融合，制成适当硬度的栓剂基质
PEG600055℃~63℃
吸湿性较强，对粘膜有一定刺激性。
处方例：
（1）聚乙二醇400033%聚乙二醇600047%水20%
（2）聚乙二醇154033%聚乙二醇600047%水20%
（3）聚乙二醇100075%聚乙二醇600025%（佳）
3.聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类（polyoxyl40stearate），商品代号为“S-40”，为白色或淡黄色蜡状固体。
熔点39℃~45℃，皂化值25~35，酸值≤2。
4．泊洛沙姆（poloxamer）系聚氧乙烯、聚氧丙烯的嵌段聚合物，
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