关于药物质量研究的一些问题Word文档格式.docx

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对于有关物质，起始物料里面的杂质可能会在后续的反应中生成API的杂质，所以要在起始物料中进行控制，可根据工艺要求制定限度。

如果在起始物料中有手性控制，可用HPLC、GC手性方法。

关于水分，若对合成工艺有影响，则需制定这个检测项。

其他某些会影响到工艺反应或者对后续反应有影响的物料，可根据工艺实际的要求增定相关检测项目。

4、一般常选用哪些样品来进行有关物质分析方法的开发？

判断该方法可行最重要的判断标准是什么？

关于有关物质的分析检测，要先分析可能的杂质，比如说合成过程中的中间体、起始原料、副产物等，降解产物等；

利用可获得的杂质先初步建立方法，一般大于0.1%的杂质要定性，经分析可能产生遗传毒性杂质的要严加控制。

判断该方法是否可行需要对该方法进行验证，确保该方法在样品分析的一定范围内准确、重现、可靠、耐用性。

其次是对方法进行确认，即是对该方法在使用环境中适用性评估，包括人员、仪器、样品和试剂。

可用一个确定的方法老挑战现实的分析环境，一般可对专属性、准确度、精密度、LOQ、LOD项目进行确认。

最后对该方法进行方法转移。

最终即可确定该方法的可行性。

5、为了确保一个有关物质分析方法能顺利通过正式验证，在建立好的有关物质分析方法通常应满足什么条件？

为了确保有关物质分析方法能顺利通过正式验证，建立好的有关物质分析方法常应满足一下几个条件：

理论塔板数：

大于3000或4000；

分离度：

一般要求大于1.8;

拖尾因子：

0.8-1.2之间；

待测五保留时间：

最好调至20min左右。

6、一般常选用哪些样品来进行溶剂残留分析方法的开发？

为了确保一个溶剂残留分析方法能顺利通过验证，建立的分析方法通常应该满足什么指标？

溶剂残留分析方法的开发需要对反应溶剂，合成原料来源的有机溶剂和反应副产物有机溶剂种类进行研究。

查阅文献，根据合成路线，逐步确定需检测的种类；

若原料药为购买产品，可咨询厂家合成过程中使用的相关溶剂，然后确定。

7、有关物质分析方法验证项目包括哪些？

具体应如何验证？

接收标准是什么？

方法验证内容包括方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检出限、定量限、耐用性和系统适用性等。

专属性是指分析方法能够将产品和杂质分开的特性，也称为选择性。

对于纯度检测，可在标准品中加入产品中的已知杂质，或者直接用粗品，考察产品峰是否受到杂质的干扰。

一般要求产品和杂质之间的分离度大于2.0。

线性是在设定的范围内，检测结果与样品中原料或产品的浓度呈线性关系的程度。

一般用贮备液经过精密稀释，制备得到一系列被测物质的浓度（5个以上），按浓度从小到大运行序列，以峰面积和浓度的函数作图，再进行线性回归计算，线性相关系数R应大于0.998。

范围指在能够达到一定的准确度、精密度和线性时，样品中被分析物的浓度区间。

需要定量检测的分析方法都需要对范围进行验证，纯度检测时，范围应为测试浓度的80%～120%。

精密度是指在规定条件下，同一均匀样品经多次取样进行一系列检测所得结果之间的接近程度。

精密度一般用相对标准偏差表示，取样检测次数应至少6次。

精密度可以从三个层次考察：

重复性、中间精密度、进样精密度。

　　a、重复性是在相同的操作条件下、较短时间间隔内，由同一分析人员测定所得结果的精密度。

一般是用100%浓度水平的样品测定6次的结果进行评价。

　　b、中间精密度：

同一实验室，在日期、分析人员、仪器等内部条件改变时，测定结果的精密度。

　　c、进样精密度：

指同一样品连续进样至少6次测的结果的精密度。

检出限是指样品中的被分析物能够被检测到的最低量，不需要准确定量。

可把已知浓度样品的信号与噪声信号进行比较，S/N在3-5范围内为检出限，一般要求能够达到进样浓度的0.05%。

S/N在10-15范围内为定量限。

耐用性是指测定条件发生小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，耐用性主要表明方法的抗干扰能力，主要的变动因素包括：

流速、色谱柱、柱温等。

经试验，应说明小的变动能否符合系统适用性试验要求，以确保方法有效。

系统适用性便是对整个系统进行评估的指标。

一般系统适应性的要求为：

分析方法能够达到0.05%的检出限，主峰的拖尾因子0.8-<

2-0，主峰与杂质的分离度大于1.5，空白无干扰，主峰处无系统峰干扰。

当原料药合成工艺发生改变时，可能引入新的杂质，就需要对杂质检查方法和含量测定方法的专属性再进行验证，以证明有关物质检查方法能够检测新引入的杂质，且新引入的杂质对主成份的含量测定应无干扰。

当分析方法发生部分改变时，如检测波长发生改变，则需要重新进行检测限、专属性、准确度、精密度、线性等内容的验证，以证明改变后的分析方法的合理性、可行性。

8、溶剂残留分析方法验证项目包括哪些？

溶剂残留分析方法验证项目包括8大项目：

专属性、精密度、检测限、定量限、线性、线性范围、回收率、耐用性。

专属性，应该是各种测定的成分之间分离度达到1.5以上，并且溶剂系统、内标物质之间应该没有相互干扰的现象。

线性，研究范围为LOQ，10%，20%，40%，60%，80%，120%残留溶剂限度水平进行线性研究。

需要列出列出以下内容：

（1）残留溶剂浓度与峰面积的线性回归方程，要求相关系数不小于0.99；

（2） 

Y轴截距绝对值与100%线性浓度水平响应值比值应小于5%。

（3） 

计算残差平方和；

（4） 

报告Y轴截距95%置信区间；

（5） 

每个浓度水平三次重复进样峰面积RSD不大于10%。

准确度，取100%样品进行6次平行进样或选取80%、100%、120% 

三种浓度，每一浓度配制3份，用9次测定结果评价方法的回收率。

残留溶剂的回收率需在80%-120%内。

精密度，（a）重复性，在限度值的50～150％范围内，测定成分的回收率的相对标准差为“15％以下”就可以了。

（b）中间精密度，多个试验者、多根试验用色谱柱、改变试验日期等各种因素进行6次以上的试验，从不同试验日的方差分析结果来评价中间精密度。

一般采用判定标准为“各测定值平均值的偏差（％）在±

15%以内”。

检测限，信噪比3：

1的浓度作为检测限。

定量限，采用回收率达到90～110％的最小进样量进行确定即可。

范围，选用限度值的1~150％即可。

耐用性，将试验条件中各参数进行变化，就可以得到耐用性评价的结果了。

改变检测器温度、分流比、柱温，如果此时各测定组分之间的分离状态良好，各溶剂的定量值与在标准中设定的条件下得到的数值没有统计学差异，就说明该试验方法耐用性良好。

9、重量含量分析方法验证项目包括哪些？

（1）准确度，该指标主要是通过回收率来反映。

验证时一般要求分别配制浓度为80％、100％和120％的供试品溶液各三份，分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率。

可接受的标准为：

各浓度下的平均回收率均应在98.0%-102.0%之间，9个回收率数据的相对标准差（RSD）应不大于2.0%。

（2）线性，线性一般通过线性回归方程的形式来表示。

具体的验证方法为：

在80％至120％的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定其主峰的面积，计算相应的含量。

以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。

回归线的相关系数（R）不得小于0.998，Y轴截距应在100％响应值的2％以内，响应因子的相对标准差应不大于2.0%。

（3）精密度

1）重复性：

配制6份相同浓度的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试，所得6份供试液含量的相对标准差应不大于2.0%。

2）中间精密度：

配制6份相同浓度的供试品溶液，分别由两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试，所得12个含量数据的相对标准差应不大于2.0%。

（4）专属性，可接受的标准为：

空白对照应无干扰，主成分与各有关物质应能完全分

离，分离度不得小于2.0。

以二极管阵列检测器进行纯度分析时，主峰的纯度因子应大于980。

（5）检测限，主峰与噪音峰信号的强度比应在3-5之间。

（6）定量限，主峰与噪音峰信号的强度比应应在10-15。

另外，配制6份定量限浓度的溶液，所测6份溶液主峰的保留时间的相对标准差应不大于2.0%。

（7）耐用性，柱温变化±

5℃、流速相对值变化±

20％时，仪器色谱行为的变化，每个条件下各测试两次。

主峰的拖尾因子不得大于2.0，主峰与杂质峰必须达到基线分离；

各条件下的含量数据（n=6）的相对标准差应不大于2.0%。

（8）系统适应性，配制6份相同浓度的供试品溶液进行分析，主峰峰面积的相对标准差应不大于2.0%，主峰保留时间的相对标准差应不大于1.0%。

另外，主峰的拖尾因子不得大于2.0，主峰与杂质峰必须达到基线分离，主峰的理论塔板数应符合质量标准的规定。

10、自制标准品的标化通常包括哪些检项？

是否有标准？

含量的计算公式是什么？

自制标准品的标化通常包括有关物质，残留溶剂的种类和含量，结构确证（包括对骨架结构、构型、结晶水或结晶溶剂、晶型的确证），炽灼残渣及重金属，无机盐。

无论创新药还是已有国家标准药品，研发的根本原则都应围绕安全、有效和质量可控进行充分的研究。

如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格等均一致，并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，则研制产品可以桥接已上市产品的安全性、有效性以及质量控制信息。

含量=

11、API的质量标准中的限度应如何制定？

API质量标准限度应能保证用此API的生产制剂产品能在整个效期内符合其质量标准。

但是，如果之际中存在与API相同的降解杂质，需考虑为API制订更为严格的内部质量标准。

在PII阶段的API最好能进行破坏性降解实验，这些数据有助于将来进行稳定性研究时稳定性测试项目的选择；

在PIII阶段的API要对于有可能支持为生物生长的无菌产品建立合适的微生物限度；

适用于临床使用的产品最大的允许杂志限度不得超过于非临床毒理研究中产品的量；

API中大于0.1%的杂质必须进行定性。

12、中间体的质量标准如何制定？

13、对于API来说，其强制降解实验的意义何在？

包括哪些内容？

对于实验结果的判断，主要应关注哪些方面？

强制降解试验是指将原料药或制剂置于比较剧烈的试验条件下，考察其稳定性的一系列试验。

强制降解试验的目的主要就是为了验证降解产物分析方法的专属性。

一般而言，该试验的目的主要有以下两方面。

一是通过考察药品在一系列剧烈条件下的稳定性，了解该药品内在的稳定特性及其降解途径与降解产物。

例如，通过高温降解试验，可以了解所考察的药品在高温条件下是否稳定，如果不稳定，大致在何种条件下不稳定，该药品又是通过何种降解途径得到何种降解产物。

其二，这些试验也能在一定程度上对有关物质分析方法用于检查降解产物的专属性进行验证。

根据强制降解试验的目的，该项试验一般应考察药品在酸、碱、高温、强光、氧化等因

素影响下的稳定性。

对固体状态的原料药而言，一般还需分别考察该原料药在固体和溶液状

态下的稳定性。

另外，为全面了解该药品的稳定特性及其降解途径，还可根据情况进行以上

因素综合存在时的强制降解试验，例如，可以考察样品溶液分别在中性、酸性或碱性条件下

对高温或强光的稳定性等。

对于实验结果的判断要注意一下几个方面：

（1）对于采用HPLC法测定降解产物时，以主成分计算一般降解10％即可。

并需要采用有效的方法对降解产物进行检测，需要报告测定的回收量，通常应达到90％左右，以证明检测方法的有效性。

（2）对于破坏性试验时降解量较大的降解产物，建议结合稳定性研究中加速试验和长期试验的具体杂质数据，参考ICH对新原料药中杂质的规定（每日服用最大剂量不超过2克时，鉴定阈值为0.10％；

每日服用最大剂量超过2克时，鉴定阈值为0.05％），必要时进行定性分析，并作为已知杂质，根据安全性数据，采用已知杂质对照，确定合理的限度，订入质量标准。

不能采用已知杂质进行对照时，可通过测定降解产物、主成分在测定波长处的吸收系数，分析两者的差异。

若两者吸收系数相差较大时，建议采用响应因子校正后进行有效控制；

如果两者吸收系数相差较小，建议采用自身对照法或峰面积归一化法进行有效控制。

（3）破坏性试验产生的降解产物的个数比较多，采用HPLC法测定时，需考虑主成分与降解产物之间、降解产物相互之间的分离度，保证降解产物峰与主峰、降解产物峰之间有良好的分离度。

另外，对于原料药，分离度符合要求也应考虑到主药与起始原料、各合成中间体是否有良好的分离度；

对于制剂，应注意辅料、辅料降解产物的干扰。

需要值得一提的是色谱条件的确定通常以最难分离的两个降解产物或降解产物与主成分之间的分离度符合要求作为依据之一。

（4）对于创新药物的破坏性试验来说，峰纯度分析非常重要，一是可以了解降解产物的特性；

二是可以有效地检出和控制杂质。

检测峰纯度通常采用二级管阵列检测器或者液质连用技术分析测定各色谱峰的纯度，说明在主峰中、各降解产物峰中有没有包含其它峰。

简单地通过观察峰形判断峰的纯度没有说服力。

14、原料药稳定性实验通常包括哪些实验？

分别所用样品批次？

考察项目通常包括哪些？

时间点如何设置？

原料药稳定性实验通常包括影响因素试验，加速试验，长期试验。

小试样品应进行影响因素试验、加速试验和长期留样的稳定性试验。

影响因素试验考察一批样品，时间是10天；

加速试验和长期试验通常采用3个连续批次的样品进行，重点关注加速试验的结果，以及与长期留样试验结果的比较，稳定性研究结果应能确保样品在相应研发期间质量的稳定性。

原料药的考察项目通常包括：

性状（外观、熔点或凝点、旋光度或比旋度等）、酸碱度、溶液的颜色与澄清度、杂质（异构体、降解产物等）、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。

另外，还应根据品种的具体情况，有针对性的设臵考察项目；

如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；

无菌原料药的细菌内毒素/热原、无菌、可见异物等。

影响因素试验通常考察时间点应基于原料药本身的稳定性及强制试验条件下稳定性的变化趋势设置；

通常可设定为0天、5天、10天，30天等。

如样品在较高的试验条件下质量发生了显著变化，则可降低相应的试验条件。

加速试验通常采用3个批次的样品进行，放置在商业化生产产品相同或相似的包装容器中，试验条件为40℃±

2℃/75%RH±

5%RH，考察时间为6个月，检测至少包括初始和末次的3个时间点（如0、3、6月）。

根据研发经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化的限度，则应在试验设计中考虑增加检测时间点。

长期试验的放臵条件通常为25℃±

2℃/60%RH±

5%RH和/或30℃±

2℃/65%RH±

5%RH，考察时间点应能确定原料药的稳定性情况；

如建议的复验期为12个月以上，检测频率一般为第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，直至复验期。