执业药师《药学专业知识一》第十一章药品质量与药品标准十二.docx

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执业药师《药学专业知识一》第十一章药品质量与药品标准十二

第七节抗菌药物

一、抗生素类抗菌药

大纲：

（1）抗菌药物的分类和构效关系；

（2）青霉素类抗菌药物青霉素、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林的结构特征与作用；

（3）头孢菌素类抗菌药物头孢氨苄、头孢唑林、头孢克洛、头孢呋辛、头孢哌酮、头孢曲松、头孢吡肟的结构特征与作用；

（4）其他p。

内酰胺类抗菌药物克拉维酸、舒巴坦、亚胺培南、美罗培南、氨曲南的结构特征与作用；

（5）氨基糖苷类抗生素阿米卡星的结构特征与作用；

（6）大环内酯类抗菌药物红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿齐霉素的结构特征与作用；

（7）四环素类抗菌药物的稳定性及多西环素、米诺环素的结构特征与作用。

要求掌握药物23个，旧版33个抗生素类抗菌药按结构有四类抗生素：

（一）β-内酰胺类

（二）氨基糖苷类

（三）大环内酯类

（四）四环素类

（一）β-内酰胺类

基本结构：

p一内酰胺（四元环）；通常由B-内酰胺环，与另一个五元或六元杂环拼合成为药物，也可以是单环。

B内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团。

构效关系：

B内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，与细菌作用时，B一内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。

稳定性：

B一内酰胺是由四个原子组成，环的张力比较大，使其化学性质不稳定，易发生开环导致失活。

依据与β内酰胺环稠合物结构的不同，可将肛内酰胺的抗生素分成：

1．青霉素类；

2．头孢菌素类；

3．单环B一内酰胺类：

氧青霉烷类、青霉烷砜类、碳青霉烯类、单环p一内酰胺类。

1．青霉素类

青霉素类药物包括天然青霉素和半合成青霉素。

结构通式

结构特征

青霉素类结构特征：

由B一内酰胺环、四氢噻唑环骈合成双环结构，6位具有酰胺侧链。

分子中有3个手性碳，构型为2s，5R，6R。

2位存在羧基，可以与碱金属离子成盐，可制成碱金属盐供注射用。

稳定性：

四元环与五元环骈合具有较大的分子张力，在酸性或碱性条件下，均可发生B一内酰胺环发生裂解，生成青霉酸、青霉醛和青霉胺。

因此，青霉素不能和如氨基糖苷类抗生素等碱性药物合用。

青霉素通常是指青霉素G，是天然的青霉素，也被称为苄基青霉素，是第一个在临床使用的抗生素。

结构特征：

B-内酰胺环并四氢噻唑环，2一羧基、3、3-=甲基、6-氨基（6一氨基青霉烷酸），氨基被苯乙酰化。

青霉素具有缺点

（1）对酸碱均不稳定：

不耐酸，不能口服；不耐碱，不能制备成水针剂注射剂，需要制备成粉针剂；

（2）不耐酶：

细菌易产生耐药的B．内酰胺酶，破坏B-内酰胺环，对青霉素产生耐药性。

（3）过敏反应和交叉过敏：

生物合成中产生的杂质蛋白r，及生产、贮存过程中产生的杂质青霉噻唑高聚物会引起过敏反应。

由于青霉噻唑基是青霉素类药物所特有的结构，因此青霉素类药物这种过敏反应是交叉过敏反应。

（4）抗菌谱窄：

青霉素只对G+的细胞壁有抑制作用。

半合成青霉素：

药名词干“西林”

耐酸、耐酶、广谱、可口服；

将青霉素6．酰胺侧链以不同的结构置换可以得到具有各种特点的半合成青霉素。

本考点的学习方法是与青霉素G对比：

（1）药物名称记词干“西林”，双环基本结构；

（2）结构特点记与青霉素的区别（6位不同取代基）

半合成青霉素的结构特点：

耐酸青霉素：

6位侧链引入吸电子基团，如引入苯氧乙酰氨基，得到非奈西林，可以口服使用；

广谱青霉素：

侧链酰基a位引入极性大亲水性基团，如引入氨基，得到氨苄西林为可口服的广谱的抗生素；

耐酶青霉素：

侧链弓l入体积大的基团，药物与p．内酰胺酶活性中心的结合，阻止酶的进攻，保护B-内酰胺环不被破坏，如苯唑西林为耐酶可以口服的药物。

非奈西林

肇琏西辣

氨苄西林结构特征：

与青霉素对比6一侧链引入氨基，可以口服，但生物利用度低。

水溶液不稳定，在室温放置24h生成无抗菌活性的聚合物。

若含有磷酸盐、山梨醇、硫酸锌、二乙醇胺等时，会发生分子内成环反应，生成2.5-吡嗪二酮。

作用：

广谱青霉素类，可口服。

氨苄西林

阿莫西林结构特征：

氨苄西林6．侧链的苯环对位引入羟基；可以口服，生物利用度比氨苄西林高。

水溶液聚合速度比氨苄西林更快。

不能与含磷酸盐山梨醇、硫酸锌、二乙醇胺等同时存在。

作用：

同氨苄西林，可口服。

哌拉西林结构特征：

在氨苄西林的氨基引入极性较大的哌嗪酮酸，引入极性大基团，改变抗菌谱，可抗铜绿抗假单孢菌。

2．头孢菌素类

结构通式：

结构特征：

基本母核为B-内酰胺环骈合氢化噻嗪环，为至关重要抗菌活性药效团。

2个手性碳，6R、7R。

头孢菌素类稳定性：

耐酸性：

头孢菌素类稠合体系受到的环张力小，比青霉素稳定；对酸较稳定，可口服；天然的头孢菌素活性低，通过结构改造得到半合成头孢菌素，临床用的均为半合成品。

7氨基头孢烷酸（7-ACA）一一半合成头孢类的原料

半合成头孢菌素

考点学习方法

要求掌握7个药物

1．药物名称记词干“头孢”；

2．重点掌握头孢氨苄；

3．其它药结构特点记住与头孢氨苄的区别（3位和7位有不同取代基）；

4．药物各自的特点。

半合成头孢菌素前已有四代头孢菌素问世。

代表性药物：

头孢氨苄、头孢唑啉、头孢克洛、头孢呋辛、头孢哌酮、头孢曲松、头孢吡肟。

头孢氨苄（第一代头孢菌）

结构特征：

B．内酰胺环骈合氢化噻嗪环，3位甲基，7位侧链同氨苄西林；在酸性条件下稳定，可以口服。

作用：

对革兰氏阳性菌强于阴性菌。

头孢唑林（第一代头孢菌）

结构特征：

3位1，3，4-噻二唑杂环，C-7位四氮唑杂环；

作用：

临床上主要用于治疗敏感菌所致的胆道感染、葡萄球菌引起的心内膜炎、腹膜炎，以及外科手术的预防感染和移植手术的预防感染。

头孢克洛（第二代头孢）

结构特征：

头孢氨苄的3位CI（氯）取代，亲脂性增强，口服吸收优于头孢氨苄。

头孢呋辛（第二代头孢）

结构特征：

7位．顺式的甲氧肟基、呋喃环，C-3位为氨基甲酸酯。

口服吸收不好，必须注射给药。

将2位羧基成酯后，可以口服。

如头孢呋辛酯

头孢哌酮（第三代头孢）

结构特征：

3位硫代甲基四氮唑杂环，7位氨基上哌嗪二酮（同哌拉西林）；

作用：

抗菌活性高，对绿假单胞菌作用较强。

头孢睦松（三代头孢）

结构特征：

7位顺式的甲氧肟基，耐酶；7位氨基噻唑；3位1，2，缸三嗪．5，缸=酮，酸性强；

作用：

产生独特的非线性剂量依赖性药代动力学性质。

能通过脑膜到达脑脊液中达到治疗浓度。

单剂可治疗单纯性淋病。

头孢吡肟（四代头孢）

结构特征：

7位同头孢曲松；3位引入氢化吡咯季铵基团，

作用：

迅速穿透细菌的细胞壁，对大多数的革兰阳性菌和革兰阴性菌产生高度活性。

3．其他类

包括：

单环B一内酰胺、氧青霉烷类、青霉烷砜类和碳青霉烯类。

（1）氧青霉烷类

代表药：

克拉维酸

结构特征：

氢化异嗯唑，6位无酰胺侧链

作用：

D一内酰胺酶抑制剂，与p一内酰胺酶中亲核基团发生不可逆的烷化反应，使B一内酰胺酶彻底失活。

是一种“自杀性”的酶抑制剂。

临床上使用克拉维酸和阿莫西林组成的复方制剂，可使阿莫西林增效130倍。

所以克拉维酸又称抗菌增效剂。

（2）青霉烷砜类

代表药：

舒巴坦

舒巴坦

结构特征：

青霉烷酸，S氧化成砜；

作用：

为广谱的、不可逆竞争性p-内酰胺酶抑制剂。

活性比克拉维酸低，但稳定性却强得多。

舒巴坦头与孢哌酮复方制剂可增强头孢哌酮对B-内酰胺酶的稳定性，联合后的抗菌作用是单独头孢哌酮的4倍。

（3）碳青霉烯类

代表药：

亚胺培南、美罗培南

亚胺培南

亚胺培南

结构特征：

p-内酰胺环与二氢吡咯环并合成双环，与青霉素对比，用亚甲基取代了噻唑环的硫原子，C2-C3双键，（亚胺甲基．．亚胺培南）；

作用：

对大多数B内酰胺酶高度稳定，对脆弱杆菌、铜绿假单胞菌有高效。

亚胺培南单独使用时，在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活。

在临床上亚胺培南通常与肾肽酶抑制剂西司他丁钠合并使用。

西司他丁作为肾肽酶抑制剂，保护亚胺培南在肾脏中不被肾肽酶破坏。

美罗培南

碳青霉烯类药物

羹罗墙南

结构特征：

碳青霉烯、4一甲基；

作用：

广谱碳青霉烯类抗生素，对肾脱氢肽酶稳定，可以单方使用，不需并用酶抑制剂。

对许多需氧菌和厌氧菌有很强的杀菌作用，其作用达到甚至超过第三代头孢菌素类。

（4）单环p~内酰胺类

代表药：

氨曲南，全合成

结构特征：

单环8．内酰胺，N-有取代基，为吸电的磺酸基，C-2位的a-甲基可以增加氨曲南对B-内酰胺酶的稳定性；

作用：

p-内酰胺类抗生素。

（二）氨基糖苷类

由氨基糖（单糖或双糖）与氨基醇形成的苷。

此类抗生素含多个羟基为极性化合物，水溶性较高，脂溶性较低，口服给药时吸收不足10%，须注射给药；

代表药阿米卡星。

阿米卡星卡那霉素（非考点）

结构特征：

为半合成抗生素，由卡那霉素（天然）引入L一

（一）型氨基羟基丁酰胺基（有立体位阻）而得到，突出优点是对各种转移酶都稳定。

作用：

对有耐药的铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌均有显著作用。

（三）大环内酯类抗菌药物

大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类显弱碱性抗生素。

结构特征：

有一个十四元或十六元内酯结构大环，通过内酯环上羟基与去氧氨基糖或6一去氧糖缩合成碱性苷。

1．红霉素

结构特征：

红霉素

红霉素有A、B、C三种成分，通常指的是A,14元红霉内酯环，环内无双键；9位羰基；

稳定性：

9位羰基，在酸性条件下与6位、12位易发生分子内脱水环合。

对6位和9位进行修饰，可提高稳定性，得到半合成衍生物，结构修饰后耐酸的衍生物共3个。

2．罗红霉素

罗红霉素

结构特征：

是红霉素9位肟的衍生物，可以阻止C．6羟基与C-9羰基缩合，增加对酸稳定性；

具有最佳的治疗指数，副作用小，抗菌作用比红霉素强6倍，在组织中分布广，特别在肺组织中的浓度比较高。

3．克拉霉素

亮拉霉素

结构特征：

红霉素6位羟基甲基化，使与C一9羰基无法形成半缩酮，可耐酸，血药浓度高而持久。

4．阿齐霉素

弼齐霉素

结构特征：

将N原子引入到C9-Cl0大环，第一个环内含氮的十五元环大环内酯（考点）；具很好药代动力学性质，在组织中浓度较高，半衰期长。

（四）四环素类

天然四环素包括：

四环素、金霉素、土霉素，为广谱抗生素。

结构通式：

5位：

Rl=-H

5位：

Rl=-OH

5位：

Rl=-H

四环素稳定性：

H2

7位：

R=-Cl金霉素

7位：

R=-H土霉素

7位：

R=-H四环素

1．在干燥条件下其固体比较稳定，但遇日光可变色

2．酸碱条件下均不稳定

（1）酸性条件下，C-6上羟基无活性橙黄色脱水物

（2）pH2-4酸性条件下，C-4上二甲氨基发生差向异构化，差向异构体，毒性大。

土霉素由于存在C-5羟基与C-4二甲胺基之间形成氢键，而难于差向异构化。

金霉素由于C-7氯原子的空间排斥作用，比四环素更易发生比四环素更易发生差向异构化。

（3）碱性条件下，C-6上羟基发生分子内亲核进攻，导致C环开环，生成内酯，活性降低

3．羟基、烯醇羟基、羰基与金属螯合生成不溶性络合物，如钙离子形成四环素牙，孕妇／『L童不宜服。

将6位羟基或甲基除去，得到稳定的半合成四环素（多西环素、米诺环素）。

多西环素

，稳定性大有提高，强于土霉素。

米诺环素

结构特征：

四环素除去C-6的甲基和羟基，C-7引入二甲氨基；

稳定性：

对酸稳定，不发生脱水和重排。