执业药师《药学专业知识一》第十一章药品质量与药品标准十二.docx

1、执业药师药学专业知识一第十一章药品质量与药品标准十二第七节抗菌药物一、抗生素类抗菌药 大纲： (1)抗菌药物的分类和构效关系； (2)青霉素类抗菌药物青霉素、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林的结构特征与作用； (3)头孢菌素类抗菌药物头孢氨苄、头孢唑林、头孢克洛、头孢呋辛、头孢哌酮、头孢曲松、头孢吡肟的结构特征与作用； (4)其他p。内酰胺类抗菌药物克拉维酸、舒巴坦、亚胺培南、美罗培南、氨曲南的结构特征与作用； (5)氨基糖苷类抗生素阿米卡星的结构特征与作用； (6)大环内酯类抗菌药物红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿齐霉素的结构特征与作用； (7)四环素类抗菌药物的稳定性及多西环素、米诺环素的结构特

2、征与作用。 要求掌握药物23个，旧版33个抗生素类抗菌药按结构有四类抗生素：（一）-内酰胺类（二）氨基糖苷类（三）大环内酯类（四）四环素类（一）-内酰胺类 基本结构：p一内酰胺（四元环）；通常由B -内酰胺环，与另一个五元或六元杂环拼合成为药物，也可以是单环。B内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团。 构效关系： B内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，与细菌作用时，B一内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。 稳定性：B一内酰胺是由四个原子组成，环的张力比较大，使其化学性质不稳定，易发生开环导致失活。依据与内酰胺环稠合物结构的不同，可将肛内酰胺的抗生素分成：1青霉素类；2头

3、孢菌素类；3单环B一内酰胺类：氧青霉烷类、青霉烷砜类、碳青霉烯类、单环p一内酰胺类。1青霉素类青霉素类药物包括天然青霉素和半合成青霉素。结构通式结构特征 青霉素类结构特征： 由B一内酰胺环、四氢噻唑环骈合成双环结构，6位具有酰胺侧链。分子中有3个手性碳，构型为2s，5R，6R。 2位存在羧基，可以与碱金属离子成盐，可制成碱金属盐供注射用。 稳定性：四元环与五元环骈合具有较大的分子张力，在酸性或碱性条件下，均可发生B一内酰胺环发生裂解，生成青霉酸、青霉醛和青霉胺。因此，青霉素不能和如氨基糖苷类抗生素等碱性药物合用。 青霉素通常是指青霉素G，是天然的青霉素，也被称为苄基青霉素，是第一个在临床使用的

4、抗生素。 结构特征：B -内酰胺环并四氢噻唑环，2一羧基、3、3-=甲基、6-氨基（6一氨基青霉烷酸），氨基被苯乙酰化。 青霉素具有缺点 (1)对酸碱均不稳定：不耐酸，不能口服；不耐碱，不能制备成水针剂注射剂，需要制备成粉针剂； (2)不耐酶：细菌易产生耐药的B内酰胺酶，破坏B-内酰胺环，对青霉素产生耐药性。 (3)过敏反应和交叉过敏：生物合成中产生的杂质蛋白r，及生产、贮存过程中产生的杂质青霉噻唑高聚物会引起过敏反应。由于青霉噻唑基是青霉素类药物所特有的结构，因此青霉素类药物这种过敏反应是交叉过敏反应。 (4)抗菌谱窄：青霉素只对G+的细胞壁有抑制作用。半合成青霉素：药名词干“西林”耐酸、耐

5、酶、广谱、可口服；将青霉素6酰胺侧链以不同的结构置换可以得到具有各种特点的半合成青霉素。本考点的学习方法是与青霉素G对比：(1)药物名称记词干“西林”，双环基本结构；(2)结构特点记与青霉素的区别（6位不同取代基） 半合成青霉素的结构特点： 耐酸青霉素：6位侧链引入吸电子基团，如引入苯氧乙酰氨基，得到非奈西林，可以口服使用； 广谱青霉素：侧链酰基a位引入极性大亲水性基团，如引入氨基，得到氨苄西林为可口服的广谱的抗生素； 耐酶青霉素：侧链弓l入体积大的基团，药物与p内酰胺酶活性中心的结合，阻止酶的进攻，保护B -内酰胺环不被破坏，如苯唑西林为耐酶可以口服的药物。非奈西林肇琏西辣 氨苄西林结构特征

6、：与青霉素对比6一侧链引入氨基，可以口服，但生物利用度低。水溶液不稳定，在室温放置24h生成无抗菌活性的聚合物。若含有磷酸盐、山梨醇、硫酸锌、二乙醇胺等时，会发生分子内成环反应，生成2.5-吡嗪二酮。 作用：广谱青霉素类，可口服。 氨苄西林 阿莫西林结构特征：氨苄西林6侧链的苯环对位引入羟基；可以口服，生物利用度比氨苄西林高。水溶液聚合速度比氨苄西林更快。不能与含磷酸盐山梨醇、硫酸锌、二乙醇胺等同时存在。 作用：同氨苄西林，可口服。 哌拉西林结构特征：在氨苄西林的氨基引入极性较大的哌嗪酮酸，引入极性大基团，改变抗菌谱， 可抗铜绿抗假单孢菌。2头孢菌素类结构通式： 结构特征：基本母核为B -内酰

7、胺环骈合氢化噻嗪环，为至关重要抗菌活性药效团。2个手性碳，6R、7R。 头孢菌素类稳定性： 耐酸性：头孢菌素类稠合体系受到的环张力小，比青霉素稳定；对酸较稳定，可口服；天然的头孢菌素活性低，通过结构改造得到半合成头孢菌素，临床用的均为半合成品。 7氨基头孢烷酸(7-ACA)一一半合成头孢类的原料半合成头孢菌素考点学习方法要求掌握7个药物1药物名称记词干“头孢”；2重点掌握头孢氨苄；3其它药结构特点记住与头孢氨苄的区别（3位和7位有不同取代基）；4药物各自的特点。 半合成头孢菌素前已有四代头孢菌素问世。 代表性药物：头孢氨苄、头孢唑啉、头孢克洛、头孢呋辛、头孢哌酮、头孢曲松、头孢吡肟。头孢氨苄（

8、第一代头孢菌） 结构特征：B内酰胺环骈合氢化噻嗪环， 3位甲基，7位侧链同氨苄西林；在酸性条件下稳定，可以口服。 作用：对革兰氏阳性菌强于阴性菌。头孢唑林（第一代头孢菌） 结构特征：3位1，3，4-噻二唑杂环，C-7位四氮唑杂环； 作用：临床上主要用于治疗敏感菌所致的胆道感染、葡萄球菌引起的心内膜炎、腹膜炎，以及外科手术的预防感染和移植手术的预防感染。头孢克洛（第二代头孢）结构特征：头孢氨苄的3位CI（氯）取代，亲脂性增强，口服吸收优于头孢氨苄。头孢呋辛（第二代头孢） 结构特征：7位顺式的甲氧肟基、呋喃环，C-3位为氨基甲酸酯。口服吸收不好，必须注射给药。将2位羧基成酯后，可以口服。如头孢呋辛

9、酯头孢哌酮（第三代头孢）结构特征：3位硫代甲基四氮唑杂环，7位氨基上哌嗪二酮（同哌拉西林）；作用：抗菌活性高，对绿假单胞菌作用较强。头孢睦松（三代头孢） 结构特征：7位顺式的甲氧肟基，耐酶；7位氨基噻唑；3位1，2，缸三嗪5，缸=酮，酸性强； 作用：产生独特的非线性剂量依赖性药代动力学性质。能通过脑膜到达脑脊液中达到治疗浓度。单剂可治疗单纯性淋病。头孢吡肟（四代头孢）结构特征：7位同头孢曲松；3位引入氢化吡咯季铵基团，作用：迅速穿透细菌的细胞壁，对大多数的革兰阳性菌和革兰阴性菌产生高度活性。3其他类包括：单环B一内酰胺、氧青霉烷类、青霉烷砜类和碳青霉烯类。(1)氧青霉烷类代表药：克拉维酸 结构

10、特征：氢化异嗯唑，6位无酰胺侧链 作用：D一内酰胺酶抑制剂，与p一内酰胺酶中亲核基团发生不可逆的烷化反应，使B一内酰胺酶彻底失活。是一种“自杀性”的酶抑制剂。 临床上使用克拉维酸和阿莫西林组成的复方制剂，可使阿莫西林增效130倍。所以克拉维酸又称抗菌增效剂。 (2)青霉烷砜类 代表药：舒巴坦 舒巴坦 结构特征：青霉烷酸，S氧化成砜； 作用：为广谱的、不可逆竞争性p-内酰胺酶抑制剂。活性比克拉维酸低，但稳定性却强得多。 舒巴坦头与孢哌酮复方制剂可增强头孢哌酮对B -内酰胺酶的稳定性，联合后的抗菌作用是单独头孢哌酮的4倍。 (3)碳青霉烯类 代表药：亚胺培南、美罗培南 亚胺培南亚胺培南 结构特征：

11、p -内酰胺环与二氢吡咯环并合成双环，与青霉素对比，用亚甲基取代了噻唑环的硫原子，C2-C3双键，（亚胺甲基亚胺培南）； 作用：对大多数B内酰胺酶高度稳定，对脆弱杆菌、铜绿假单胞菌有高效。亚胺培南单独使用时，在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活。在临床上亚胺培南通常与肾肽酶抑制剂西司他丁钠合并使用。西司他丁作为肾肽酶抑制剂，保护亚胺培南在肾脏中不被肾肽酶破坏。美罗培南碳青霉烯类药物羹罗墙南 结构特征：碳青霉烯、4一甲基； 作用：广谱碳青霉烯类抗生素，对肾脱氢肽酶稳定，可以单方使用，不需并用酶抑制剂。对许多需氧菌和厌氧菌有很强的杀菌作用，其作用达到甚至超过第三代头孢菌素类。 (4)单环p内酰胺类 代表药

12、：氨曲南，全合成 结构特征：单环8内酰胺，N-有取代基，为吸电的磺酸基，C-2位的a-甲基可以增加氨曲南对B -内酰胺酶的稳定性； 作用：p-内酰胺类抗生素。（二）氨基糖苷类 由氨基糖（单糖或双糖）与氨基醇形成的苷。此类抗生素含多个羟基为极性化合物，水溶性较高，脂溶性较低，口服给药时吸收不足10%，须注射给药； 代表药阿米卡星。阿米卡星 卡那霉素（非考点） 结构特征：为半合成抗生素，由卡那霉素（天然）引入L一（一）型氨基羟基丁酰胺基（有立体位阻）而得到，突出优点是对各种转移酶都稳定。 作用：对有耐药的铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌均有显著作用。 （三）大环内酯类抗菌药物 大环内酯类抗

13、生素是由链霉菌产生的一类显弱碱性抗生素。 结构特征：有一个十四元或十六元内酯结构大环，通过内酯环上羟基与去氧氨基糖或6一去氧糖缩合成碱性苷。 1红霉素结构特征： 红霉素红霉素有A、B、C三种成分，通常指的是A, 14元红霉内酯环，环内无双键；9位羰基；稳定性：9位羰基，在酸性条件下与6位、12位易发生分子内脱水环合。对6位和9位进行修饰，可提高稳定性，得到半合成衍生物， 结构修饰后耐酸的衍生物共3个。 2罗红霉素 罗红霉素 结构特征：是红霉素9位肟的衍生物，可以阻止C6羟基与C-9羰基缩合，增加对酸稳定性； 具有最佳的治疗指数，副作用小，抗菌作用比红霉素强6倍，在组织中分布广，特别在肺组织中的

14、浓度比较高。 3克拉霉素 亮拉霉素 结构特征：红霉素6位羟基甲基化，使与C一9羰基无法形成半缩酮，可耐酸，血药浓度高而持久。 4阿齐霉素弼齐霉素 结构特征：将N原子引入到C9-Cl0大环，第一个环内含氮的十五元环大环内酯（考点）；具很好药代动力学性质，在组织中浓度较高，半衰期长。 （四）四环素类天然四环素包括：四环素、金霉素、土霉素，为广谱抗生素。结构通式：5位：Rl=-H5位：Rl=-OH5位：Rl=-H四环素稳定性：H27位：R=-Cl 金霉素7位：R=-H 土霉素7位：R=-H 四环素1在干燥条件下其固体比较稳定，但遇日光可变色2酸碱条件下均不稳定(1)酸性条件下，C-6上羟基无活性橙黄

15、色脱水物(2) pH2-4酸性条件下，C-4上二甲氨基发生差向异构化，差向异构体，毒性大。土霉素由于存在C-5羟基与C-4二甲胺基之间形成氢键，而难于差向异构化。金霉素由于C-7氯原子的空间排斥作用，比四环素更易发生比四环素更易发生差向异构化。(3)碱性条件下，C-6上羟基发生分子内亲核进攻，导致C环开环，生成内酯，活性降低3羟基、烯醇羟基、羰基与金属螯合生成不溶性络合物，如钙离子形成四环素牙，孕妇L童不宜服。将6位羟基或甲基除去，得到稳定的半合成四环素（多西环素、米诺环素）。多西环素，稳定性大有提高，强于土霉素。米诺环素结构特征：四环素除去C-6的甲基和羟基，C-7引入二甲氨基；稳定性：对酸稳定，不发生脱水和重排。