北京医疗器械工艺用水检查要点指南版Word文档格式.docx
《北京医疗器械工艺用水检查要点指南版Word文档格式.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《北京医疗器械工艺用水检查要点指南版Word文档格式.docx（25页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
6.查企业工艺用水分析报告、应对工艺用水系统得产水质量与产水数量进行验证确认.以证明能够满足产品与产量得需要、并保存相关验证确认记录；
7•查阅工艺用水管理规定中有关工艺用水得种类、使用环节、制备方法、使用过程以及储存得规定：
8.查阅工艺用水系统管理规定中有关设备操作规程、管道清洗消毒规定以及设备日常维护规定等.并抽查记录；
9.工艺用水系统管道清洗消毒频次、消毒方法应经过验证并予以确认，查阅验
证确认报吿、记录；
10.查阅制备工艺用水检验试剂配制规定、记录；
11.查阅工艺用水检测用计量器具得检定证书；
12.查阅细菌内毒素项目得检测用试剂得管理要求；
13.查阅工艺用水系统得档案资料；
14.查阅工艺用水有关得法规文件、技术标准，应有明确得工艺用水得标准.包括水得种类、质量要求；
15.查阅工艺用水得检测作业指导书，工艺用水监测项目与检测要求应符合《药典》或《分析实验室用水规格与试验方法》得要求。
抽查工艺用水得日常监
测记录、检验报吿、以及监测频次经过验证并确认得报告、记录；
16.查阅工艺用水系统验证计划、方案、报告以及再确认相关技术资料。
（三）特殊悄况得检査
1.对于集中制备工艺用水共同使用得情况（即由某一具备工艺用水系统得企业集中制水.通过管道统一输送到使用工艺用水得其她企业）.除了针对工艺用水制备过程按照上述要求进行检查外，应重点关注制水企业与用水企业之间得供水协议或合同中有关职责分工、质量要求、系统维护、日常监测、记录保存等内容。
2.对于采购工艺用水得情讽即企业无工艺用水系统而通过采购得方式获得）,应重点检查供方得资质、工艺用水资质（如有\水质检测报告与/或验证报告、运送材料得材质、工艺用水得保存时间等内容。
生产企业应对采购用水就是否能够满足产品本身、生产模式与生产规模得要求进行评价。
3.生产企业工艺用水用量较大时应通过管道输送至洁净区（室）、用量不大时,企业通过载体传递工艺用水，应关注工艺用水传递得过程就是否能够有效保证工艺用水得质量，工艺用水得输送或传递就是否能防止污染。
参考资料:
第一部分工艺用水基础知识
一、工艺用水定义
二、工艺用水制备方法
三、工艺用水制备流程
四、工艺用水得使用要求与储存要求
五、工艺用水检验所需器具、试剂与环境
六、工艺用水得监测项目与监测周期
七、工艺用水得指标作用与检测目得
八、工艺用水检验用化学试剂得配制要求
九、工艺用水得检测方法与判定依据
十、工艺用水得用途
第二部分工艺用水系统管理要求
一、工艺用水系统得材质要求
二、工艺用水系统得结构组成
三、工艺用水系统组件得作用
四、工艺用水系统管道得清洗消毒方法
五、工艺用水系统得日常维护要求
六、工艺用水系统得安装、调试、运行要求
七、工艺用水系统得确认
第一部分工艺用水基础知识
一、工艺用水定义
在医疗器械生产过程中,根据不同得工序及质量要求，所用得不同要求得水得总称。
依据《中华人民共与国药典》规定，工艺用水包括饮用水、纯化水、注射用水与灭菌注射用水。
其中：
（一）饮用水就是指供人生活得饮水与生活用水•应符合《生活饮用水卫生标准》（GB5749-2006）＜,
（二）纯化水（PW）就是指经蒸tS法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制备得供药用得水、不含任何附加剂。
纯化水就是以饮用水（咸自来水）为原水，经
过一定方法去除水中杂质、离子、悬浮物等后得到得符合标准要求得水。
理想得纯化水（不含杂质）在25OC下得电导率为5.Ips/C0电导率随温度变化•温度越髙.电导率越大。
（三）注射用水（WFI）就是指纯化水经蒸馆法咸超滤法制备得同等要求得水。
（四）灭菌注射用水主要用于药品生产企业.医疗器械行业不涉及。
纯化水与注射用水得主要区别见表1O
表1纯化水与注射用水得主要区别
目
纯化水
注射用水
微生物
V100CPU/niL
<
10CFU/100mL
热原
-
vO、25EU/mL
生产方法
蒸憎、离子交换、反渗透
纯化水经蒸馆或超滤
其它适当得方法
使用保存
一般应临用前制备
>
80"
C保温
659循环保温
4七无菌状态存放
制备后12小时内使用
另外，医疗器械行业使用分析实验室用水时、其管理依据为《分析实验室用水用水规格与试验方法》（GB/T6682-2008卜
体外诊断试剂得配制可使用I级、II级、III级实验室用水。
中国国家实验室用水标准见表2。
表2中国国家实验室用水标准
S标名称
一级水
二级水
三级水
PH值范围（25°
C）
5、0-7V5
电导率
（25°
ms/mW
0、01
0.10
0.50
us/cmW
Os1
1
5
比电阻MQ.cm25C>
10
0.2
可氧化物［以0计］mg/L
wo、08
540
吸光度（254nm,1cm光程）W
wo.001
S01
可瘩性硅（以二氧化硅计）含s（mg/L）
wo.01
S02
•
蒸发残渣（mg/L）
Wl.0
S0
目前•医疗器械行业内还有“蒸镭水”与“去离子水”得说法。
蒸憎水：
即采用特殊设计得蒸馆器以饮用水为原水用蒸ts法制备得纯化水。
也属于纯化水得一种、其要求与纯化水一致。
蒸ts水优点就是可除水中得非挥发性杂质；
但能耗较大、制水量小。
去离子水:
为采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备得纯化水。
即去离子水就是指除去了呈离子形式杂质后得纯化水。
去离子水经阳离子床、阴离子床与阴阳离子混合床交换制备得到。
去离子水优点就是出去离子能力强、纯度高;
但设备操作复杂•不能去除有机物等非电介质，并且有微量交换树脂溶解在水中。
国际标准化组织ISO/TC147规定得“去离子”定义为:
“去离子水完全咸不完全地去除离子物质•主要指采用离子交换树脂（经阳离子床、阴离子床、混合床交换后）处理方法。
”现在得工艺主要采用反渗透得方法制取.也属于纯化水得一种。
去离子水被称为“超纯水”咸就是T8兆欧水”得说法一般用于半导体行业中。
相对而言•蒸®
水只就是先汽化再冷凝•其纯度如电导率一般不如纯度髙得去离子水。
蒸憾水与去离子水检验项目得主要区别见表3o
襄3蒸«
水与去》子水得主要区别
检验巩目
蒸馆水
去离子水
性状
、
酸碱度
氯化物
7
硫酸盐与钙盐
氨
二氧化碳
、'
易氧化物
不挥发物
重金属
X
V
热原
目前，血液透析与相关治疗用水标准、体外诊断试剂用纯化水标准正在制定过程中。
二、工艺用水制备方法
水中需要去除得物质包括:
电解质、颗粒、有机物、微生物。
其中电解质以各类可溶性无机物、有机物离子状态存在于水中•因具有导电性，可通过测量水得电导率反映这类电解质在水中得含量;
溶解气体包括C02、co、H2S、CI2、02、CH*、N2等;
有机酸、有机金属化合物等有机物在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大.通常用总有机碳（TOC）与化学耗氧量（COD）反映这类物资在水中相对含量;
悬浮颗粒主要以泥沙、尘埃、微生物、胶化颗粒、有机物等为主，用颗粒计数器反映这类杂质在水中得含量；
微生物则包括细菌、浮游生物、藻类、病毒、热原等O
目前•针对上述水中杂质去除得要求、纯化水制备有多种方法。
（-）纯化水制备方法：
仁树脂离子交换法
这就是最早使用得至今依然被许多企业所采用得一种方法。
其用阴、阳树脂交换水中离子使水质得到纯化得方法，投资少、使用方便。
但就是、当交换树脂饱与后需用大量酸碱去再生树脂使其恢复活力.所排放出来得废酸碱易污染环境。
制备过程：
原水进入阳床与阳离子树脂接触.树脂将Ca2\Mg2+、Na\K+等阳离子从水中置换到树脂上，除去阳离子。
进入阴床，与阴离子树脂接触.树脂将水中S042.Cl\NO3-等阴离子置换到树脂上，水中得阴离子被除去。
2.蒸®
冷凝法
这就是过去常用得一种制备纯化水得方法。
其先把原水加热蒸发，再冷凝下来除去水中离子，以制备纯化水。
由于这种方法存在耗能大、水中溶解气体难去除、设备容易结垢等缺点，逐渐不被采用。
通过多次蒸馆，去除颗粒、细菌、热原、非挥发性有机物,无机离子与硅，用以获得注射用水。
3.电渗析法
目前这种使用电渗析膜片制取纯化水得方法在部分企业中使用。
由于电渗析法在制水过程中浓水排放量大，水源消耗多，从节能用水得角度，这种方法也越来越不被优先采用。
在电场作用下进行渗析时，溶液中得带电溶质粒子（如离子）通过膜而迁移得现象称为电渗析。
水中都有一定量得盐分,而组成这些盐得阴、阳离子在直流电场得作用下会分别向相反方向得电极移动。
如果在一个电渗析器中插入阴、阳离子交换膜各一个，由于离子交换膜具有选择透过性、即阳离子交换膜只允许阳离子自由通过，阴离子交换膜只允许阴离子以通过，这样在两个膜得中间隔室中，盐得浓度就会因为离子得定向迁移而降低•而靠近电极得两个隔室则分别为阴、阳离子得浓缩室.最后在中间得淡化室内达到脱盐得目得。
4.反渗透法（R0）
从上世纪80年代后半期开始逐渐此法在制药、医疗器械生产工业中被采用。
其利用反渗透膜•并借助于外界施加得压力（如水泵压力）为动力，强制原水中得水分子透过有选择性透过膜达到除盐、除杂质得目得，使水得到纯化。
这种方法操作方便，出水量大.无污染、近年来已被广泛地使用。
当纯水与盐水被理想半透膜隔开，理想半透膜只允许水通过而阻止盐通过,此时膜纯水侧得水会自发地通过半透膜流入盐水一侧，这种现象称为渗透•若在膜得盐水侧施加压力.那么水得自发流动将受到抑制而减慢,当施加得压力达到某一数值时，水通过膜得净流量等于零，这个压力称为渗透压力•当施加在膜盐水侧得压力大于渗透压力时、水得流向就会逆转、此时，盐水中得水将流入纯水侧.上述现象就就是水得反渗透（R0）处理得基本原理。
R0反渗透膜孔径小至纳米级（1纳米=10-9米），在一定得压力下、HdO分子可以通过R0膜，而原水中得无机盐、重金属离子、有机物、胶体、细菌、病毒等杂质无法通过RO膜，从而使可以透过得纯水与无法透过得浓缩水严格区分开来O
一般性得自来水经过RO膜过滤后得纯水电导率5hS/Cm（RO膜过滤后出水电导=进水电导X除盐率，一般进口反渗透膜脱盐率都能达到99%以上，5年内运行能保证97%以上。
对出水电导要求比较髙得、可以采用2级反渗透、再经过简单得处理.水电导能小于Igs/cin）.符合国家实验室三级用水标准。
再经过原子级离子交换柱循环过滤，出水电阻率可以达到18.2MG、cm,超过国家实验室-级用水标准（GB6682-2008）。
5.反渗透+电去离子（Electrodeionization,简称EDI）法
EDI就是一种将离子交换技术、离子交换膜技术与离子电迁移技术相结合得纯水制造技术。
属绿色环保技术。
EDI净水设备具有连续出水、无需酸碱再生等优点.已在制备纯水得系统中逐步代替混床作为精处理设备使用。
就是一种将离子交换技术，离子交换膜技术与离子电迁移技术相结合得纯水制造技术。
它将电渗析与离子交换技术相结合•利用两端电极高压使水中带电离子移动.并配合离子交换树脂及选择性树脂膜以加速离子移动去除.从而达到水纯化得目得。
在EDI除盐过程中，离子在电场作用下通过离子交换膜被清除,同时,水分子在电场作用下产生氢离子与氢氧根离子，这些离子对离子交换树脂进行连续再生，以使离子交换树脂保持最佳状态。
（二）注射用水制备方法：
仁蒸®
法
蒸憎法蒸ts就是分离、纯化液态混合物得一种常用得方法。
指利用液体混合物中各组分挥发性得差异而将组分分离得传质过程。
将液体沸腾产生得蒸气导入冷凝管、使之冷却凝结成液体得一种蒸发、冷凝得过程。
蒸镭就是分离混合物得一种重要得操作技术.尤其就是对于液体混合物得分离有重要得实用意义。
将纯化水经蒸诲水器或蒸诲塔，经过多效蒸憎，制得注射用水。
2.超滤法
超滤就是一种加压膜分离技术、就是通过膜表面得微孔结构对物质进行选择性分离。
即在一定得压力下、使小分子溶质与溶剂穿过一定孔径得特制得薄膜•而使大分子溶质不能透过、S在膜得一边，从而得到纯化。
能除去水中细菌、铁锈、胶体、大分子有机物、热原等。
此种方法在国内较少见、多见于国外。
利用一种压力活性膜（咸中空纤维超滤器），在外界推动力（压力）作用下S留水中胶体、颗粒与分子量相对较髙得物质，而水与小得溶质颗粒透过膜得分离过程。
三、工艺用水制备流程
不同方法获得得纯化水主要制备流程见表4o
表4获得纯化水得不同得制备流程
制备
方法
蒸馆法
电渗析
树脂离子
交换法
反渗透
反港透
+EDI
（一）预处理就是通过物理方法（如澄清、沙滤、活性碳（除氯离子））.化学方法（如加药杀菌、混凝、络合、离子交换）、电化学方法（如电凝聚）去除原水中得悬浮物、胶体、微生物以及原水中过髙得浊度与硬度。
（二）脱盐过程典型得处理方法为阴阳离子交换、反渗透、电渗析、EDI等;
该过程结束可制得纯水。
（三）后处理过程典型得方法包括:
反渗透与蒸馆。
（一）注射用水必须贮存在无毒、无腐蚀得不锈钢（或耐腐蚀搪瓷、玻璃）密闭容器中•不能存放在塑料容器中（若将不锈钢对注射用水得污染程度当作1.则PVC得污染程度就为7、6）0注射用水应在制备后得12小时内使用。
如贮存时间需要超过I2小时者，必须在809以上保温、659以上循环保温、4度以下存放或其它适宜方法无菌贮存在优质不锈钢贮槽中•贮槽必须密闭•排气口应有无菌过滤装置。
（二）生产企业应对纯化水制备后存储得相关要求进行验证并确认，并提供验证确认报吿。
（一）检验设备、器具:
试管、恒温水浴锅、纳氏管、滴定管、移液管、具塞量筒、蒸发皿、分析天平、电导率仪、微生物限度检查用培养基、培养箱、薄膜过滤仪、压力蒸汽灭菌器、超净工作台等。
其中周期检验需要PH计（检酸碱度）、电导率仪（测电导率）。
微生物限度检测涉及薄膜过滤仪、细菌内毒素检测涉及培养箱、超净工作台、恒温水浴锅。
（二）检验试剂:
甲基红、漠麝香草酚蓝（检酸碱度）；
硝酸、硝酸银、氯化顿、草酸镀（检氯化物、硫酸盐与钙盐）；
氯化钾、二苯胺硫酸、标准硝酸盐溶液（检硝酸盐）；
对氨S苯磺酰胺得稀盐酸溶液、盐酸萦乙二胺溶液、标准亚硝酸盐溶液（检亚硝酸盐）;
碱性碘化汞钾试液、氯化枝溶液（检氨X氢氧化钙试液（检二氧化碳）:
稀硫酸、髙镭酸钾滴定液（检易氧化物）；
醋酸盐缓冲液、硫代乙酰胺试液、标准铅溶液（检重金属）；
堂试剂、细菌内毒素工作标准品、细菌内毒素检查用水（检细菌内毒素）。
其中周期检验需要甲基红、漠麝香草酚蓝（检酸碱度）;
硝酸、硝酸银（检氯化物）；
礪性碘化汞钾试液、氯化鞍溶液（检氨）。
當试剂、细菌内毒素工作标准品、细菌内毒素检查用水（检细菌内毒素）。
（三）进行微生物限度、细菌内毒素项目得检查时•需要在相适应得受控环境下进行.并具有超净工作台。
六、工艺用水得监测项目与监测周期
《中华人民共与国药典》2005年版第二部规定：
（一）注射用水得检测项目应包括：
pH值、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属、细菌内毒素、微生物限度。
（二）纯化水得检测项目应包括:
pH值、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属、微生物限度。
注：
《中华人民共与国药典》2010年版对检测项目进行了增修改。
（三）一般而言，工艺用水得水质监测分为日常监测与周期监测。
日常监测项目为每次制水得监测项目.包括pH值、电导率与氯化物、氨。
周期监测为全性能监测，包括全部水质监测项目。
《一次性使用无菌医疗器械产品（注、输器具）生产实施细则》中规定：
应按控制工艺用水得管理文件与相关标准检测并记录，用去离子法制得得纯化水:
电阻率＞0.5兆欧•厘米（或电导率S2卩s/cm）1次/班:
用蒸tS法制得得纯化水与注射用水:
PH.氯化物、鞍盐1次/班检测。
全性能检测1次/周。
《一次性使用麻醉穿刺包生产实施细则》与《外科植入物生产实施细则》中也有相同规定。
纯化水与注射用水水质监控要求见表5O
表5纯化水与注射用水水质监控要求
水质类别
监控检査巩目及要求
«
次
pH•氯化物負
1次/班
全性能：
符合《中华人民共与国药典》
1次/周
全性能:
（4）生产企业应当按照法规要求对工艺用水指标进行定期监测。
对于法规尚未明确规定得，企业应对水质监测得项目、监测周期进行验证与确认。
如《体外诊断试剂生产实施细则》没有规定工艺用水得监测周期。
验证得取样点应具有代表性。
纯化水日常监测采样点见表6o
襄6纯化水日常监测采样点
采样点
管道连接
方式
系统运行方式
测试
状态
采样频率
监控指标
最远处使用点得回水支管
并联
批虽式或连续式
生产
每天1次
化学、微生物
送回水总管及支管
每周1次
各使用点轮流采样
每月1次
串联
最远处用水点
贮罐
批虽式
每个周期1次
连续式
实验室用水应符合《分析实验室用水规格与试验方法》（GB/T6682-2008）。
饮用水（即纯化水原水）应符合《生活饮用水卫生标准》（GB5749-2006）。
详见附件1。
使用《分析实验室用水规格与试验方法》（GB/T6682-2008）标准中规定得三级水或《中华人民共与国药典》规定得纯化水即可。
进行纯化水检测时应同时进行空白对照。
九、工艺用水得检测方法与判定依据
详见附件2。
《医疗器械生产质量管理规范》中规定：
对于直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊髓液或药液得无菌医疗器械.若水就是最终产品得组成成分时，应使用符合《中华人民共与国药典》要求得注射用水：
若用于末道清洗.应使用符合《中华人民共与国药典》要求得注射用水或用超滤等其她方法产生得同等要求得注射用水;
与人体组织、骨腔或自然腔体接触得无菌医疗器械.末道清洗用水应使用符合《中华人民共与国药典》要求得纯化水。
《无菌医疗器具生产管理规范》（YYOO33-2000）标准规定：
设备、工装上与产品B接接触得部位及王作台面、工位器具应定期清洗、消毒、保持清洁、洁净区（室）内得工位器具应在洁净区（室）内用纯化水进行清洗、消毒。
根据法规要求，工艺用水主要适用于无菌类医疗器械、植入性医疗器械、体外诊断试剂生产企业产品生产过程中用于产品清洗、配制、洁净服清洗、工位器具清洗、环境清洗环节以及作为检测试剂制备得底液等。
（一）工艺用水得主要用途
1.饮用水：
主要用于设备冷却、某些零部件、工位器具清洗等；
2.纯化水:
主要用于零部件得清洗、生产工艺用冷却水、工位器具清洗、洁净区（室）、工作台面清洗、消毒液配制、内包装清洗以及作为配料水等；
纯化水适用产品：
骨科植入物医疗器械、宫内节育器、体外诊断试剂等。
3.注射用
升级会员 