PKPD在指导抗生素应用.ppt

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PK/PD在在指导指导抗生素抗生素应用应用1抗菌药物选择压力抗菌药物选择压力23青霉素G青霉素类半合成耐酶广谱复合青霉素一代:

头孢唑啉-内酰胺类头孢菌素二代:

头孢呋辛三代:

头孢噻肟、曲松、他啶四代:

头孢吡肟头霉素类:

头孢西丁非典型碳青霉烯类:

泰能-内酰胺类单环类:

氨曲能氧头孢烯类45RespiratoryAgentsMoxifloxacinGatifloxacinGrepafloxacin*Sparfloxacin*GemifloxacinQuinoloneGenerationsAdaptedfromAnderssonMI,MacGowanAP.JAntimicrobChemother.2003;51（supplS1）:

1-11.*WithdrawnfrommarketGram-negativeSystemicsBroad-spectrumSystemicsCiprofloxacinOfloxacinTrovafloxacin*Temafloxacin*Levofloxacin19601994TODAYNalidixicAcidCinoxacinNorfloxacinUrinaryAgents67其它抗菌药物n磷霉素：

是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成的早期，分子量180，无抗原性，很少引起过敏。

n万古霉素（去甲万古霉素）对G+菌有强效，对G-菌无效。

注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症。

n替考拉宁（他格适）：

新的糖肽类抗生素，半衰期长（27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染。

n利奈唑胺8其它抗菌药物n四环素类：

四环素、多西环素、米诺环素等n林可霉素类：

林可霉素、克林霉素等n多粘菌素类：

多粘菌素B9AmphotericinB（1958）GriseofulvinNystatin5-FCMiconazoleKetoconazoleFluconazoleItraconazoleL-AmBABCDABLCVoriconPosaconXMPSordarinsCaspofunginMicafunRavuconAnidulafungin抗真菌药物10革兰阳性菌革兰阴性菌细菌分类、命名及药敏报告革兰染色：

丹麦ChristainGram（1884）11区分酵母样或霉样两大类菌区分酵母样或霉样两大类菌1213金葡菌耐药性的发展历程金葡菌耐药性的发展历程S.aureusPenicillin-resistantS.aureusMethicillin-resistantS.aureus（MRSA）PenicillinMethicillinVancomycin-resistantenterococcus（VRE）Vancomycin（glycopeptide）-Intermediate-ResistantS.Aureus（VISA、GISA）Vancomycin-ResistantS.Aureus（VRSA）Vancomycin19401960s1990s1996Superbugs200214氨基糖苷类抗生素诱导耐药性例数例数治疗初期治疗初期病原菌耐病原菌耐药率药率治疗过程治疗过程中病原菌中病原菌耐药率耐药率氨基糖苷氨基糖苷类抗生素类抗生素8901第三代头第三代头孢菌素孢菌素3101915来自来自W.H.O的警告的警告由于耐药菌株的不断增加，抗生由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的临床效应。

素正在失去它们的临床效应。

在发达国家无效抗生素的使用以及在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素在发展中国家小剂量的使用抗生素终终将导致耐药菌株的不断增长。

将导致耐药菌株的不断增长。

（ReutersHealthInformationSept.12,2001）16抗生素疗效的评价抗生素疗效的评价1.临床疗效：

即临床治愈率临床疗效：

即临床治愈率/有效率。

有效率。

2.病原菌清除：

病原菌从病灶或血液中的清病原菌清除：

病原菌从病灶或血液中的清除。

与抗菌药物的最低抑菌度（除。

与抗菌药物的最低抑菌度（MIC）和和给药方案有关。

给药方案有关。

nn目前认为病原菌的清除率更为重要，目前认为病原菌的清除率更为重要，nn感染部位病原菌不能清除，有可能造成感感染部位病原菌不能清除，有可能造成感染的迁延、复发和耐药菌株的产生。

染的迁延、复发和耐药菌株的产生。

17nn根据根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；效的清除病原菌，提高临床治疗效果；nn防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性大量研究显示：

大量研究显示：

18抗菌药物的药代动力学n抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。

n抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。

19时间浓度静态的方法用于评价抗生素的体内活性并非完全适当静态的方法用于评价抗生素的体内活性并非完全适当V20评价抗菌药物治疗作用的评价抗菌药物治疗作用的PK参数参数nPeakmg/L：

血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度（peakserum（plasma）concentration）nCmaxmg/L：

最高血药浓度（最高血药浓度（maximumplasmaconcentration）ntmaxh：

给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached）nT1/2h：

药物的消除半衰期，简称半衰期（药物的消除半衰期，简称半衰期（eliminationhalflifeofdrug）nAUCmgh/L：

药时曲线下面积（药时曲线下面积（areaundertheplasmaconcentrationtimecurve）nVdL：

表观分布容积（表观分布容积（apparentvolumeofdistribution）21评价抗菌药物治疗作用的评价抗菌药物治疗作用的PD参数参数nMICmg/L：

最低抑菌浓度最低抑菌浓度（minimalinhibitoryconcentration）MIC50,MIC90,MICmode,MICrangenMBCmg/L：

最低杀菌浓度最低杀菌浓度（minimalbactericidalconcentration）MBC50,MBC90,Killingeffect,KillingCurvenMPCmg/L：

防突变浓度防突变浓度（mutantpreventionconcentration）MSW,突变选择窗突变选择窗（mutantselectionwindow），即，即MIC与与MPC之间的浓度范围之间的浓度范围22评价抗菌药物评价抗菌药物PK/PD相关参数相关参数nAUC/MIC（AUIC）：

药时曲线下面积与药时曲线下面积与MIC90之比值之比值nPeak/MIC：

血峰浓度与血峰浓度与MIC90之比值。

包括之比值。

包括PeakSconc./MIC，PeakTconc./MICnCmax/MIC：

最高血浓度与最高血浓度与MIC90之比值之比值nTimeMIC（TMIC）

（1）timeaboveMIC（h）：

超过超过MIC90的浓度维持时间，用的浓度维持时间，用小时表示小时表示

（2）timeMIC（%）：

超过超过MIC90浓度维持时间占给药间隔浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（时间的百分率（%）23PK/PDparameters（g/mLg/mL）CmaxCmaxMICMICMICTimeaboveMICTimeaboveMICCmaxCmax/MIC/MICAUC/MICAUC/MICAUCAUCBCBC24根据抗菌药物根据抗菌药物PK，PD特点，抗特点，抗菌药物大致可分为两大类菌药物大致可分为两大类n浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物concentrationdependentantimicrobialagentsn时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物timedependentantimicrobialagents25抗生素疗效的抗生素疗效的PK/PD参数参数时间依赖性时间依赖性血药浓度高于血药浓度高于MICMIC的时间的时间浓度依赖性浓度依赖性峰值浓度峰值浓度（CmaxCmax）/MIC）/MICAUC/MIC（AUIC）AUC/MIC（AUIC）26n抗菌作用抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。

不密切。

n当血药浓度当血药浓度致病菌致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。

不再增加。

n对该类药物应提高对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床这一指标来增加临床疗效。

疗效。

时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素27时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物n-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳碳青霉烯类青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类生素如万古霉素，及林可霉素类n评价本类抗菌药物的评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为相关参数为timeMIC即：

超过即：

超过MIC90浓度维持时间（浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率占给药间隔时间的百分率（%ofdoseinterval）用）用timeMIC%表示，表示，%timeMIC若若40%-50%可达可达满意杀菌效果满意杀菌效果%timeMIC若若60%-70%表示杀菌效果很满意表示杀菌效果很满意28%TMIC的临界值的临界值CraigWA.ClinInfectCraigWA.ClinInfectDisDis,1998,26:

1-12,1998,26:

1-12不同抗生素不同抗生素临界值不同临界值不同抑菌效应抑菌效应杀菌效应杀菌效应青霉素类青霉素类30%30%50%50%头孢菌素头孢菌素353540%40%606070%70%碳青霉烯类碳青霉烯类20-30%20-30%40-50%40-50%29TMIC与疗效的关系与疗效的关系n对于对于-内酰胺类药物，内酰胺类药物，%TMIC的时间达到的时间达到40-50%，细菌的清除率可达，细菌的清除率可达85%以上。

以上。

nn青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，球菌肺炎，%TMIC的时间达到的时间达到40-50%，动，动物的存活率可达物的存活率可达90-100%。

CralgCralgWA.WA.DlagnDlagnMicrobiolMicrobiolInfectionInfectionDisDis1996,25:

213-2171996,25:

213-21730PK/PDparameters（g/mLg/mL）CmaxCmaxMICMICMICTimeaboveMICTimeaboveMICBCBCMICMIC升高：

升高：

升高：

升高：

时间依赖性抗生素：

时间依赖性抗生素：

TMIC明显缩短明显缩短31MIC对抗生素对抗生素PD的影响的影响nMIC升高：

升高：

n浓度依赖性抗生素：

浓度依赖性抗生素：

Cmax/MICAUC0-24h/MIC明显降低明显降低32图图6静脉给予美平或亚胺培南静脉给予美平或亚胺培南1g后后血浆浓度与重要革兰阴性菌血浆