支气管肺发育不良的诊治完整版Word下载.docx
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主要临床特征为：
需要吸入高体积分数氧和机械通气较高气道压力呼吸支持的严重呼吸窘迫综合症的早产儿，出生后28天仍需要用氧，此称为“经典或旧BPD”。
认为BPD的发生与氧中毒和机械通气气压伤有关。
以后临床研究发现，发生BPD的新生儿并非都是RDS患儿，并提出RDS不能作为诊断BPD的必要条件。
1979年Bancalari等将BPD定义修改为：
（I）患呼吸衰竭的新生儿；
（2）需要机械通气至少3天并且持续给氧超过28天；
（3）有呼吸困难的体征和肺部的放射影像学表现。
Jobe为首的研究者们发现：
BPD多发生于体重≤lkg的早产儿，且多发生在出生后仅有轻度或无肺部疾病，需低浓度氧或不需要氧疗及机械通气的低出生体重儿，患儿在住院期间逐渐出现氧依赖，并且持续时间超过纠正胎龄36周。
同时在影像学方面，Northway阐述的4阶段典型X线表现已不多见，此称为“新型BPD”。
2000年6月由美国国家儿童保健和人类发育研究所（NationalInstituteofChildHealthandHumanDevelopment，NICHD）、国家心脏、肺和血液研究院及少见疾病委员会共同举办的研讨会上，制定了BPD新定义,根据末次月经后孕龄（PMA）并基于临床病情的严重程度进行分度。
根据该定义的界定，BPD是指任何氧依赖（FiO２>
21%）超过28天的新生儿。
二十世纪90年代以来，随着产前糖皮质激素和出生后外源性肺表面活性物质的广泛应用,以及保护性通气策略实施，“经典型BPD”已很少见，临床上常见的是“新型BPD”。
2、病因及发病机制
BPD的本质是在遗传易感性基础上，各种不利因素（如炎症、氧中毒及气压伤等）对发育不成熟肺导致的损伤，以及损伤后肺组织异常修复。
1）遗传易感性：
近年来遗传易感性在BPD发病中的作用和机制备受关注。
通过对BPD的家族聚集性及双胎分析、候选基因、全基因组关联研究、全外显子测序分析及表观遗传学等研究发现，基因遗传变异在BPD的发生中起重要作用。
对于双胎的研究发现，同卵双胞胎中BPD的发生率明显高于异卵双胞胎，遗传对BPD的影响更是达到53%-79%。
关于候选易感基因与BPD关联性，众多研究试图建立已知分子或者通路（如炎症因子、SP蛋白、VEGF等）与BPD的关系，但对候选基因在BPD发生中的作用，不同研究者所得结果不尽相同。
由于存在遗传异质性等多种原因，目前仍没有找到一个明确的BPD致病基因。
由于对BPD候选基因的研究揭示了其发生在遗传上的复杂性和异质性，人们试图应用适合研究复杂性状的遗传的全基因组关联分析（Genome-wideassociationstudy，GWAS）来揭示BPD的遗传易感性，但多项研究结果并不一致，认为其遗传可能与稀有变异的关系更强。
虽然BPD的全外显子测序分析发现众多与肺的形态发生和肺泡化相关的基因发生了罕见的突变，但尚无成熟数据深入挖掘研究。
近年来对BPD的表观遗传学研究发现，表观遗传因素也可能参与了BPD的发生，但尚缺乏深入研究。
BPD是一种遗传与环境因素相互作用所致的多病因疾病，遗传因素在BPD的发生中可能起着举足轻重的作用，虽然目前遗传学研究尚未发现明确的BPD关联基因，但对于BPD的遗传易感性的进一步深入研究仍是揭示其可能发病机制不可忽视的环节。
2）肺发育不成熟：
肺发育分为五期：
胚胎期（胚胎第3—6周），该期的主要特征是肺芽、气管、初级支气管和主气道的形成。
假腺期（第7—16周），主要是传导性气道从支气管树到终末支气管的形成时期。
其特点是形成胎肺，再分支形成未来的肺泡管。
小管期（第17—27周），主要是气道上皮的生长、肺腺泡发育和血管形成（肺毛细血管床的大量增加）。
标志性的特征是I型和Ⅱ型上皮细胞分化和肺泡毛细血管屏障的形成。
由于在此期气体交换的可能平台已经建立，随着围产技术的发展胎儿早产出生已能够存活，因此，小管期是人类肺生长与发育的重要里程碑。
④终末囊泡期（第28-36周），其特点是继发性嵴引起的囊管再分化。
在此期气道分支已完成，肺的进一步生长和发育主要是随着腺泡管膨胀的外周气道扩张和气道壁的变薄，肺的潜在气体容量和表面积不断增加为气体交换提供了解剖上的潜能。
⑤肺泡期（第37周到出生后2岁），是肺泡化和微血管成熟时期。
在肺发育的各个时期均涉及多种细胞系精确的时空协调，该过程特别容易被细胞应激、宫内感染、甚至营养受限等因素的影响而中断。
而胎龄越小肺发育的成熟度越低，且暴露于高浓度氧、机械通气、感染等不利环境的风险更高，更易发生BPD。
因此，早产儿肺发育不成熟是BPD发生的重要基础。
3）氧中毒：
未成熟肺暴露于高氧环境中极易导致肺损伤，其机理十分复杂。
高氧既可引起肺水肿，炎症、纤维蛋白沉积等改变，同时暴露于高氧环境下机体产生大量自由基，而早产儿细胞内抗氧化水平较低，不能及时清除体内产生的氧自由基，从而导致氧自由基介导的肺损伤发生。
4）机械通气性肺损伤：
机械通气产生的高气道压力或高潮气量可引起肺泡过度扩张，毛细血管内皮和肺泡上皮细胞损伤及基底膜破裂等机械性损伤，导致毛细血管通透性增高，小分子蛋白及液体渗出，并可触发炎症反应，从而导致肺泡结构的破坏。
5）感染和炎性反应：
研究已证实，绒毛膜羊膜炎和宫内感染可导致胎肺发育的异常。
胎儿暴露于宫内的炎性环境中，释放大量炎症因子，引起肺发育停滞及肺损伤。
而临床上许多早产孕妇存在无症状（silent）绒毛膜羊膜炎应予以重视。
在引起宫内感染的病原体研究中，近期解脲脲原体引起关注。
6）肺微血管发育的异常：
既往研究主要关注于肺泡化损伤，近年来，肺微血管发育在BPD中的作用日益受到重视，有专家提出了BPD发病的“血管假说”。
肺泡化和肺血管化之间存在微妙的平衡，肺微血管发育可以促进肺泡化的进程，而肺微血管受损则可导致肺泡化受损。
围产期各种不利因素可导致肺微血管受损，进而影响肺泡化的进程。
3、病理学特征：
“经典型BPD”病理特征为肺实质的慢性炎症和肺间质纤维化，表现为严重的气道损伤、肺泡间隔破坏、肺泡数目减少及最终的纤维化。
以限制性通气障碍及肺纤维化为最终临床结局。
“新型BPD”的病理表现主要以肺泡及肺微血管发育不良为主要特征，表现为肺泡数目少，体积大，肺泡结构简单化，而肺泡、气道损伤及肺间质纤维化较轻。
以阻塞性通气障碍及肺气肿为最终临床结局。
4、影像学表现：
“经典型BPD”胸部X线表现为早期双肺磨玻璃影，以后发展成双肺广泛纤维化伴肺气肿。
Northway胸部X线表现分为4期：
Ⅰ期胸片示两肺广泛颗粒影，肺野密度增加，支气管充气影明显；
Ⅱ期胸片示两肺野密度普遍增加，心缘模糊；
Ⅲ期胸片示肺野有小圆形蜂窝透明区，肺野密度不规则，似梅花样；
Ⅳ期胸片示整个肺野有大小不一的圆形透明区，两肺过度扩张伴索条状肺不张。
“新型BPD”胸片X线特征与经典BPD差异很大，表现不典型，特征性不强。
轻型病例X线表现可无改变或仅为肺纹理增多、模糊或仅见磨玻璃状改变。
尽管其胸部X线表现没有特征性，不再作为疾病严重程度的评估依据，但依然是BPD诊断、评价急性期的病理演变及随访观察最基本的方法。
肺CT比与X线易发现肺异常，尤其是高分辨CT提高了BPD的早期诊断能力。
主要表现为两肺野呈毛玻璃样改变，过度充气，囊状透亮影、条索状影、致密影和胸膜增厚影。
常发生于双下肺，呈对称性。
临床上值得注意的是，BPD早期影像学表现难以与RDS相区别。
5、诊断与分度：
目前多采用2000年美国国家儿童保健及人类发展研究院（NICHD）及人类发展研究院,心脏、肺及血液研究院（NHLBI）研讨会上制定的诊断标准与分度（表1）。
此标准根据末次月经后孕龄（PMA）并基于临床病情的严重程度定义了BPD的诊断标准及分度。
氧依赖（FiO２>
21%）超过28天的新生儿即可诊断为BPD，病情严重程度评估时间：
胎龄<
32周者，于出院时或矫正胎龄36周评估；
胎龄≥32周者，于出院时或出生后56d评估。
表1支气管肺发育不良的诊断与分度
6、防治：
对于BPD目前尚无特殊、有效的治疗方法，临床上更侧重于强调早期预防。
1）呼吸支持管理
（1）无创呼吸支持：
机械通气导致的肺损伤是BPD发病机制之一，因此，采用鼻塞持续气流正压通气（nCPAP）、鼻塞间歇指令通气（nIPPV）、鼻塞高频通气（nHFV）及高流量鼻导管湿化氧疗（HHFC）等无创呼吸支持方式是减少BPD的重要措施。
无创呼吸支持是解决早产儿呼吸问题的最优方法，2016欧洲呼吸窘迫综合征管理指南推荐，所有存在RDS风险的早产儿出生后应立即应用CPAP治疗，例如胎龄小于30周出生后不需要插管复苏的早产儿。
我国最新制定的早产儿呼吸窘迫综合征早期防治专家共识建议，胎龄≤30周，有较强自主呼吸者应生后即刻给予nCPAP治疗。
（2）肺保护性通气策略：
机械通气相关性肺损伤是BPD的重要风险因素之一，因此，在早产儿呼吸机应用过程中应注意对肺的保护，尽可能缩短机械通气时间并采用低压力、小潮气量、短吸气时间及允许性高碳酸血症是早产儿机械通气常用且有效的肺保护性通气策略。
2016欧洲呼吸窘迫综合征管理指南推荐，使用目标潮气量通气有助于缩短机械通气时间，降低BPD和脑室内出血的发生，并推荐撤机时早产儿可耐受pH值在7.22以上的允许性高碳酸血症。
但对于早产儿允许性高碳酸血症是否有助于降低BPD的发生率仍有争议，且过高的二氧化碳分压可能增加颅内出血的风险。
目前早产儿允许性高碳酸血症的有效性和安全性指标尚未达成共识，最近meta分析显示，控制PC02<
65mmHg且pH≥7．2，不会增加IVH、PVL、PDA、NEC以及神经发育损伤的风险。
（3）维持适宜的血氧饱和度：
早产儿给氧需达到一个微妙的平衡，氧毒性作用与早产儿视网膜病（ROP）的发病相关，但较低的血氧饱和度则会增加新生儿的死亡率等潜在风险。
早产儿最佳目标氧饱和度既应避免过度氧暴露产生的并发症（如ROP），又要避免因长期缺氧导致的死亡率上升，新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）和不良神经发育结局等潜在的负面影响。
目前对早产儿最佳目标氧饱和度尚无统一标准，2016欧洲呼吸窘迫综合征管理指南推荐为90%-94%，设置监护仪报警界值在89%-95%。
2）营养与液体控制：
增加热卡和和蛋白质共给利于增加机体抗感染、氧中毒能力以及肺组织生长、成熟和加快损伤组织的修复。
但BPD患儿对液体耐受性差，易引起肺间质和肺泡水肿，肺功能恶化，限制液体量可能提高肺功能，减少需氧量，早期液体限制对于BPD的防治有益。
因此，在早产儿早期营养与液体控制间呈现出矛盾的一面。
在出生后的最初几天应适当限制液体量并优化能量摄入，以后逐渐增加液体的供给。
若无法进行肠道营养或肠道营养量受限，需增加肠道外营养和液体量时，可考虑应用利尿剂。
3）药物治疗
（1）肺表面活性物质应用：
对早产儿RDS患儿应早期规范使用应用表面活性物质，尽可能避免机械通气或缩短机械通气持续时间及气漏的发生率，削弱促使BPD发生的因素，有益于减少BPD的发生。
（2）糖皮质激素：
炎症反应是BPD发病中的关键环节，而糖皮质激素具有较强的抗炎症作用，因此，在临床上被广泛应用于BPD的防治。
但糖皮质激素治疗BPD仍存在诸多争议：
暴露于糖皮质激素对未成熟脑的发育具有潜在的风险；
给药时机、剂量、疗程；
给药方式：
全身或局部。
2002年美国、加拿大和欧洲儿科协会一致推荐出生后糖皮质激素应用原则：
不主张将糖皮质激素全身用药作为极低出生体重儿预治慢性肺疾病的常规方案;
仅限于设计周密的随机对照研究；
仅在病情严重等特殊的临床情况下使用:
FiO2>
0.5,MAP>
12-14cmH２O,机械通气持续已超过7d以上,反复肺水肿、利尿剂无效等。
④对已接受或正在接受地塞米松治疗的婴儿应进行长期的神经系统发育的评价；
⑤尽可能小剂量、短疗程，并告知家长可能的近或远期不良结局。
由于早产儿静脉应用糖皮质激素可能的不良反应较多（如高血糖、感染、消化道出血和穿孔等）及不良神经发育结局等潜在风险。
关于通过雾化吸入方法气道内应用糖皮质激素防治BPD进行了诸多研究，早期研究显示，早产儿出生后2周内吸入糖皮质激素素并不能有效降低BPD的发生率和目标人群的病死率。
2015年Bassler等发表了目前规模最大的关于吸入糖皮质激素预防BPD的RCT研究,该研究纳入胎龄23-27周的超早产儿863例，治疗组（n=437）给予吸人布地奈德（生后24h内开始，400μg，每12小时1次，持续14d；
后改为200μg，每12小时1次，直至患儿脱氧或纠正胎龄32周），对照组（n=419）给予安慰剂。
结果提示，超早产儿早期吸人布地奈德可以降低BPD的发生率，但有增加病死率的趋势。
最新的meta分析显示，，生后早期（7天内）气道内雾化吸入布地奈德可降低早产儿BPD的发生率，且不增加其病死率，联合肺表面活性物质气管内滴入的给药方法可能优于单独雾化吸入布地奈德。
2016欧洲呼吸窘迫综合征管理指南推荐，机械通气超过1-2周的患儿，小剂量、短疗程的地塞米松有助于成功拔管撤机，但不推荐激素雾化吸入作为减少BPD的常规治疗措施。
（3）NO吸入：
NO是一种具有多种调节作用的重要信号分子，在体内具有多方面作用。
临床已证实NO治疗新生儿持续肺动脉高压（PPHN）有明显效果。
虽然近年来对吸入NO在BPD防治方面进行了较多研究，但研究结果不尽相同。
最新的meta分析显示，吸入一氧化氮不能有效降低早产儿BPD的发生率，因此，不主张早产儿常规吸入NO用于防治BPD。
（4）利尿剂：
研究表明短期使用利尿剂可改善肺功能，但是无证据表明长期使用利尿剂可以减少BPD的发生。
若病情较重或需增加热量、加大输液量时可考虑应用利尿剂。
（5）维生素A：
维生素A在肺发育过程中起重要作用，维生素A可促进肺泡上皮细胞增殖，调节肺胶原水平，促进胎肺成熟,维持呼吸道上皮的完整性。
一项大规模、多中心随机对照研究也发现，ELBW出生后给予维生素A5000IU），肌肉注射，3次/周,持续至纠正胎龄36周,可以降低BPD的发生率。
但是迄今尚缺乏维生素A对远期效果和安全性的研究。
（6）枸橼酸咖啡因：
枸橼酸咖啡治疗早产儿呼吸暂停已取得肯定效果，因其具有刺激呼吸中枢、增进膈肌收缩，防止膈肌疲劳、增加肺顺应性等作用,早期应用枸橼酸咖啡可缩短机械通气时间并有助于成功拔管，对预防BPD发生具有一定作用。
2016欧洲呼吸窘迫综合征管理指南推荐，所有存在机械通气高风险的患儿，例如出生体重<
1250g并计划使用无创通气的早产儿均应尽早使用咖啡因。
4）干细胞治疗：
近年来动物实验证实了间充质干细胞治疗BPD的有效性，并且已开展了临床试验性研究。
虽然干细胞治疗应用于临床尚需时日，但随着细胞移植技术的逐渐成熟，以细胞为基础的治疗BPD的新方法仍值得期待。
目前尚没有任何一项措施可以独立有效的预防和治疗BPD，但临床上对于BPD的防治在不同阶段应有所侧重，早期预防尤为重要。
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