5-江荣才-脑损伤与糖皮质激素.ppt

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脑损伤与糖皮质激素张建宁张建宁江荣才江荣才天津医科大学总医院神经外科天津医科大学总医院神经外科天津市神经病学研究所天津市神经病学研究所2015年8月22日济南,中国引子引子1960年代,脑外伤常规使用糖皮质激素1990年代，神经外科医生采用大剂量糖皮质激素治疗急性脊髓损伤，至今还被作为急性脊髓损伤的常规疗法;脑外伤、脑出血等也常使用大剂量糖皮质激素2004年Crash使用后，糖皮质激素被“不建议”应用于脑外伤2013年中国神经外科重症管理专家共识推荐糖皮质激素应用于：

胶质瘤、脑膜瘤和转移癌等肿瘤周围水肿，不建议大剂量冲击疗法治疗脑外伤.LoriauxL.Glucocorticoidtherapyintheintensivecareunit.NEnglJMed.2004,350（16）:

1601-1602.中华医学会神经外科学分会.中国神经外科重症管理专家共识.中华医学杂志2013,93:

1765-1778神经外科领域应用糖皮质激素情况引子激素减少激素减少脑脑水肿？

水肿？

修复血脑屏障？

修复血脑屏障？

同样是中枢神经系统，为什么大剂量激素有益于脊同样是中枢神经系统，为什么大剂量激素有益于脊髓损伤却对脑外伤有害？

髓损伤却对脑外伤有害？

糖皮质激素可以糖皮质激素可以减少脑损伤导致的减少脑损伤导致的HPAHPA轴损伤？

轴损伤？

为什么应用激素？

为什么应用激素？

糖皮质激素糖皮质激素抑制免疫系统、扩散细菌感染抑制免疫系统、扩散细菌感染？

糖皮质激素糖皮质激素扰乱血糖代谢，导致高血糖风险扰乱血糖代谢，导致高血糖风险？

糖皮质激素糖皮质激素导致应激性消化道溃疡风险导致应激性消化道溃疡风险？

为什么反对应用激素？

为什么反对应用激素？

NASCISIJAMA1984;251:

45-52影响糖皮质激素治疗中枢神经损伤的影响糖皮质激素治疗中枢神经损伤的临床多中心研究临床多中心研究:

（TheTheNationalAcuteSpinalCordInjuryStudy,NationalAcuteSpinalCordInjuryStudy,NASCISNASCIS）引子剂量剂量：

100mg1000mg团注，然后团注，然后25250mgq6h，10天天结论结论：

与对照组相比，无效，反而影响伤口预后：

与对照组相比，无效，反而影响伤口预后阴性原因：

可能是用药太迟，剂量不够以及应用时间过长阴性原因：

可能是用药太迟，剂量不够以及应用时间过长方案方案：

487例:

伤后8小时启用，24小时疗程：

第1h剂量30mg/kg静脉用,其余23小时剂量5.4mg/kg/h对照组为纳洛酮和安慰剂结论结论：

6个月随访，MP治疗促进神经功能恢复，完全和不完全SCI均有效，而对照组无明显疗效NASCISIINEJM1990;332:

1405-11NASCISIIIJAMA1997;277:

1597-1603方案：

166例:

第1hMP30mg/kg+5.4mg/kg/h后续23h167例:

第1hMP30mg/kg+5.4mg/kg/h后续47hrs166例:

Tirilazad（替拉扎特，一种抗氧化药）2.5mg/kgq6h48hrsConclusions：

如果伤后3小时内接受MP，其疗程应该延续到24hrs.如果伤后3-8小时内接受MP,其疗程应该延续到48hrs.小于8小时内应用者均有效减轻脊髓损伤引子甲强龙剂量：

第一个4小时:

2g静脉输注.然后以0.4g/h持续48h，剂量达到19.2g总剂量:

48小时内21.2g引子RobertsI,YatesD,SandercockP,etal.Effectofintravenouscorticosteroidsondeathwithin14daysin10008adultswithclinicallysignificantheadinjury（MRCCRASHtrial）:

randomisedplacebo-controlledtrial.Lancet.2004,364:

1321-1328.CRASH试验-49个国家、239家医院，历时5年（1999-2004）.计划纳入计划纳入GCS14TBI10008GCS14TBI10008例（伤后例（伤后8hs）.8hs）.随机分为随机分为MPMP和安慰剂组（静脉持续输注和安慰剂组（静脉持续输注48hs）48hs）MPMP组死亡率明显高于组死亡率明显高于对照组对照组原因不明原因不明早期应用高剂量MP可导致液压打击TBI模型死亡率增高模拟CRASH动物实验ChenX,ZhangKL,YangSY,DongJF,ZhangJN.Glucocorticoidsaggravateretrogradememorydeficiencyassociatedwithtraumaticbraininjuryinrats.JNeurotrauma.2009Feb11;26:

253-60.糖皮质激素应用与TBI后脑水肿PatentNo.ofSmallanimalstereofixture：

CN200610129584.8ChenX,ZhangKL,YangSY,DongJF,ZhangJN.Glucocorticoidsaggravateretrogradememorydeficiencyassociatedwithtraumaticbraininjuryinrats.JNeurotrauma.2009，11;26:

253-60.生理生理剂量甲量甲强强龙可以减少可以减少TBI后后脑水水肿，减少，减少BBB破坏和促破坏和促进紧密密连接蛋白高表达（接蛋白高表达（Claudin5）MPMPZhuH,ZhaoZL,ZhouY,ChenX,LiY,LiuX,LuHJ,ZhangYJ,ZhangJN.High-doseglucocorticoidaggravatesTBI-associatedcorticosteroidinsufficiencybyinducinghypothalamicneuronalapoptosis.BrainRes.2013，1541:

69-80.糖皮质激素应用与TBI后脑水肿生理剂量MP不诱导神经损伤Physiologicaldosecouldnotinduceneuralinjury,buthigh-dosemightaggravatetheapoptosisintheinjuryareaandleadtoneurophysiologicaldisturbance.ChenX,etal.JNeurotrauma2009,26:

253;ZhangB,etal.BrainRes2011,1382:

165-72高剂量高剂量MPMP导致下丘脑凋亡神经元增多导致下丘脑凋亡神经元增多InjuryControlHEStainingInjuryControlTUNELStainingHigh-doseGCsHEStainingHigh-doseGCsTUNELStainingToinvestigatetheunderlyingcauseofincreasedmortalityinducedbyhigh-doseGCsapplicationChenX,ZhangB,ChaiY,DongB,LeiP,JiangR,ZhangJ.Methylprednisoloneexacerbatesacutecriticalillness-relatedcorticosteroidinsufficiencyassociatedwithtraumaticbraininjuryinrats.BrainRes.2011Mar25;1382:

298-307.高剂量高剂量MPMP导致垂体前叶凋亡神经细导致垂体前叶凋亡神经细胞增多胞增多Toinvestigatetheunderlyingcauseofincreasedmortalityinducedbyhigh-doseGCsapplicationChenX,ZhangB,ChaiY,DongB,LeiP,JiangR,ZhangJ.Methylprednisoloneexacerbatesacutecriticalillness-relatedcorticosteroidinsufficiencyassociatedwithtraumaticbraininjuryinrats.BrainRes.2011Mar25;1382:

298-307.TBI大鼠的糖皮质激素代谢变化CORTbaselineFig.:

SerumCorticosteroneinratspeaks3hrsafterFPI,reachitslowestpoint2daysafterFPI，andreturntonormal7daysafterFPI.Fig.:

Stressfunctionofsurvivalanddeadrats7daysafterFPI:

ThepeakvalueofserumCORTofdeadrats（471.403ng/ml）wassignificantlylowerthanthatofserumCORTofsurvivalrats（885.50ng/ml）.TBI大鼠的激素应激不足P=0.0000415.4965.51.352InadequateResponseFig.TheStressInsufficiencyofDeadandSurvivalRatsafterday7：

TheCIIofdeadrats（1.352）significantlyloweredascomparedtosurvivalrats（5.5）andtheserats（5.496）beforeFPI.TBI大鼠的激素应激不足P=0.008P=0.03758.3%6.7%13.3%Fig.TheincidenceofStressInsufficiency（SI）7daysafterTBI：

TheincidenceofSI（58.3%）inHigh-doseMPgroupwassignificantlyhigherthanthatofSIinLow-doseMPgroup（6.7%）andthatofSIinInjuryControlgroup（13.3%）.不同剂量不同剂量MPMP对对77天期天期TBITBI大鼠的激素分泌影响大鼠的激素分泌影响28.6%7.7%7.7%Fig.TheincidenceofStressInsufficiency（SI）14daysafterTBI：

TheincidenceofSIinHigh-doseMPgroup（28.6%）wassignificantlyhigherthanthatofSIinLow-doseMPgroup（7.7%）andthatofSIinInjuryControlgroup.不同剂量MP对晚期TBI大鼠的激素分泌影响TBI患者继发HPA轴损伤急性脑外伤可导致原发与继发性HPA轴损伤。

不同性质的损伤和不同严重程度的脑外伤有不同的特征性的激素变化，而这些变化又与患者的临床表现、并发症和预后等密切相关T