注射剂车间的设计严格按GMP规定设计Word文档下载推荐.docx
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近年来在注射剂生产中,层流净化技术已广泛应用，按照国家卫生部GMP规定，100级洁净标准适用于生产无菌而又不能在最后容器中进行灭菌的药品的配液（指灌封前不需无菌滤过）及灌封；
能在最后容器中灭菌的大体积（≥50m1）注射用药品的滤过、灌封；
粉针剂的分装、压塞；
无菌制剂、粉针剂原料药的精制烘干、分装。
10000适用于生产无菌而又不能在最后容器中灭菌药品的配液（指灌封前需无菌滤过），能在最后容器中灭菌的大体积注射用药品的配液及小体积（<
50ml）注射用药品的配液、滤过、灌封；
注射用药品原料药的精制、烘干、分装。
注射剂的制备
一、注射剂的容器和处理方法
近年来内已生产和使用易折曲颈安瓿
（二）安瓿的质量要求与对注射剂稳定性的影
1．安瓿玻璃的组成
玻璃的主要成分是SiO，硬质中性玻璃是低硼硅酸盐玻璃。
（四）安瓿的割颈与圆口
大生产时一般采用安瓿自动割圆机。
（五）安瓿的洗涤
质量较好的安瓿圆口后可灌注蒸馏水或去离子水，进行蒸煮处理，质量较差的安瓿须用o．5％醋酸或0．1％盐酸水溶液灌注，以100℃加热，30分钟，目的是使玻璃表面的硅酸盐水解，除去微量游离碱和金属离子，另一方面蒸煮使安瓿内灰尘和附着的砂粒等杂质落入水中，易于洗净。
安瓿常用的洗涤方法有甩水洗涤泼和气水加压喷射洗涤法两种。
（六）安瓿的干燥与灭菌
洗净的安瓿倒置或平放在盒内，加盖，放入烘箱中120—140℃干燥，至烘干为度。
盛装无菌操作或低温灭菌溶液的安瓿则须180℃干热灭菌1．5小时。
大量生产多采用隧道式红外线烘箱（图4—17（a））。
（一）原辅料的要求
配制注射剂的原辅料，必须符合中国药典1995年版或地方标准或经卫生部门批准的厂订标准的质量要求规格。
附加剂和活性炭等亦应用“注射用”规格。
配制用具的选择与处理
大量生产可选用夹层配液锅并装配搅拌器，可通蒸汽加热，也可通冷水冷却。
（四）配制方法
质量好的原料可采用稀配法，质量较差的原料，采用浓配法，难溶性药物宜先溶；
如有易氧化药物需加抗氧剂时，应先加抗氧剂，后加药物。
一般小剂量注射剂尽可能不使用活性炭处理，以防止有效成分被吸附。
对于澄明度不佳而必须使用时，最好选用一级针用炭，用量为配液量的0.02%
药液配好后，半成品需经质量检查，合格后方可灌封。
配制油性注射液，其器具必须充分干燥，．注射用油可先用150℃～160℃干热灭菌1～～2小时，冷却后进行配制。
三、注射液的过滤
（一）过滤的机理及影响因素
过滤机理
过滤机理有两种，一种是过筛作用，即大于滤器孔隙的微粒全部被截留在过滤介质的表面；
另一种情况是颗粒截留在滤器的深层，如砂滤棒、垂熔玻璃漏斗等深层滤器，深层滤器所截留的颗粒往往小于介质空隙的平均大小。
例如砂滤棒最大孔径为2．5μm，但能除去直径1μm的细菌。
在操作过程中，颗粒沉积在滤过介质的孔隙上而形成所谓“架桥现象”初滤液常常不合要求，滤过开始时，要将滤液回流至配液缸，这种操作叫回滤。
随着过滤的进行，固体物质沉积在滤材的表面，通过架桥现象形成滤层，此时药液就易于滤净。
在注射剂生产中，我们往往用活性炭作滤层，提高注射液的澄明度，也是同样道理．
（二）影响过滤的因素
为了提高过滤速度，可以加压或减压滤过以提高压力差，升高药液温度（如右旋糖酐注射液需75～85℃），可降低粘度；
先进行预滤，以减少滤饼的厚度；
设法使颗粒变粗以减少滤饼的比阻力等办法来达到加速过滤的目的。
（二）滤器的种类与选择
1.垂熔玻璃滤器
根据滤板孔径大小分为1～6号或G1～G6号，水溶液针剂过滤可以采用3号或4号，油性针剂可以采用2号，无菌过滤可以采用6号。
2．砂滤棒
一般按滤速分三种规格：
快速（粗号）600～1000ml／min、中速（中号）300～600ml／min、慢速（细号）100—300ml／min。
3．板框压滤器
适于大生产使用。
4微孔滤膜
微孔摅膜是一种高分子薄膜滤过材料，在薄膜上分布有很多微孔，孔径以0．025μm到14μm，分成多种规格，微孔滤膜的种类有醋酸纤维滤膜、硝酸纤维滤膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯滤膜、聚酰胺硝化纤维素滤膜、聚酰胺滤膜、聚四氟乙烯滤膜等多种。
微孔滤膜的应用注射剂生产中，一般注射液的过滤，常用0．65～0.8μm孔径的滤膜,澄明度可大大提高，但还不能达到除菌的要求，滤过后还需灭菌。
但应指出，由于滤留的粒子聚集在微孔滤膜的表面，容易阻塞滤膜，故一般应先将滤液用常用滤器如砂滤棒、垂熔玻璃滤器或板框压滤器或在滤膜前加一预滤膜等滤后方能使用滤膜过滤。
除菌过滤也是微孔滤膜应用的一个重要方面，常用0.22μm（或0.45μm）．滤膜。
辅酶A、胰岛素等品种均可用滤膜作无菌过滤。
（三）过滤装置
注射剂的过滤装置有高位静压滤过装置、减压滤过装置和加压滤过装置等。
四、注射液的灌封
滤过的药液经检查合格后立即灌装和封口，以减少污染。
灌装时灌注针头及药液不得碰到安瓿瓶口，灌注量必须较标示量稍多些，以保证用药剂量。
中国药典1995年版规定的增加装量见表4—7。
在进行灌装生产前与生产之中必须定时抽查装量是否合乎规定。
安瓿封口要求严密不漏气，顶端圆整光滑、无尖头、泡头、瘪头和焦头，封口的方法分顶封与拉封两种，灌封操作分手工灌封和机械灌封两种。
（二）机械灌封
灌封中常出现剂量不准、封口不严、焦头、瘪头、鼓泡等，应分析原因加以解决。
产生焦头的原因是，灌药时给药太急，溅起药液在安瓿壁上，封时形成炭化点。
（三）通惰性气体
易氧化药物溶液在灌注时，需向安瓿中通入惰性气体，以置换安瓿中的空气防止药液氧化。
五、注射液的灭菌
熔封后的安瓿应立即进行灭菌，一般注射剂从配液开始到灭菌不应超过8小时。
六、注射液的质量检查
（一）漏气检查
（二）装量检查
注射液的标示装量为2ml或2ml以下者取供试品5支，2ml以上至lOml者取供试品3支，lOml以上者取供试品2支。
（三）澄明度检查
我国多采用人工灯检，水针剂必须完全澄明，不得含有任何肉眼能见的白块、纤维等异物。
如发现混有上述异物者作不合格论。
检查采用日光灯灯座采用伞棚式装置，澄明度检查分自检和抽检，前者为制备过程中的检查，应逐支（瓶）进行，挑出不合格品，后者是在前者检查基础上由药检部门进行
（四）无菌检查
（五）热原检查
（六）降压物质检查
七、注射剂的印字和包装
经检验合格的注射剂，应印字注明注射剂品名、规格、批号、厂名等。
经印字后的安瓿即可放入纸盒内，盒外应贴标签，标明注射剂名称、内装支数、每支装量及主药含量、附加剂名称及含量、批号、制造日期与失效日期；
制造厂家名称及商标、卫生主管部门批准文号、应用范围、用量、禁忌、贮藏方法等。
盒内应附详细说明书，以利用者及时参考。
第七节中药注射剂
中药注射剂指中药材中提取的有效成分，经采用现代科学技术和方法制成的可供注入体内（括肌肉、穴位、静脉注射和静脉滴注）使用的灭菌溶液。
一、中药注射剂的制备方法
中药注射刑的备，除预处理、有效成分提取、精制外，其他步骤与一般注射剂生产工艺相同。
（一）中药原料预处理
（二）提取和精制
有效成分已明确且比较单一的中药，可根据成分的性质选用适宜的方法提纯有效成分，供配制注射剂用。
有效成分不明确，特别是复方制剂，常采用水或醇提取有效成分，除去杂质，制成注射液。
中药注射剂常用的提取和精制方法如下：
1.蒸馏法
将药材的粗粉或碎片加水蒸馏或通水蒸气蒸馏，药材中挥发性成分随水蒸气馏出来，收集馏液。
2.水醇法
水醇法分水提醇沉淀法和醇提水沉淀法。
配液与过滤
当中药注射液中含有树脂、粘液质等胶态杂质较多时，采用一般过滤方法不易获得澄明溶液，而且滤速慢，常借助于助滤剂来克服。
1.纸浆
2．滑石粉
吸附性小，能吸附水溶液中过量不溶解的挥发油
3.活性炭
本品有助滤、吸附脱色作用，但对黄酮、生物碱、挥发油等也有较强吸附作用，使用时应慎重。
4．微孔滤膜
二、中药注射液存在的问题及解决方法
（一）澄明度问题
中药注射剂，往往在灭菌后或贮藏过程中产生浑浊或沉淀，其主要原因及解决办法是：
1．除尽杂质
对于成分不明的中药注射剂，按常规方法制备，澄明度常不合格。
其主要原因是未除净的淀粉、鞣质、蛋白质、树胶、树脂、色素等杂质以胶体状态存在，当pH、温度等因素改变后，胶体老化产生浑浊或沉淀。
尤以鞣质、树脂对澄明度影响较大；
除去鞣质可采用以下方法：
…
（1）明胶沉淀法
（2）醇溶液调pH法
2．调节药液适宜的pH
3．热处理冷藏法
4.合理使用增溶剂
中药成分复杂，杂质不易除净，有些有效成分在水中溶解度小，溶液虽暂时处于稳定状态，但灭菌或放置过程中，由于条件变化有时可产生浑蚀或沉淀，可考虑加入适量增溶剂如聚山梨酯—80等，以使澄明度得到改善
（二）刺激性问题
（三）复方配伍问题
（四）有效成分溶解度问题
（五）剂量与疗效
（六）质量标准问题
中药注射剂除应符合一般注射剂的质量要求即澄明度、无菌、无热原、适当pH等项外，应着重控制以下几个主要项目：
（1）杂质限度
（2）安全性
（3）有效成分测定对成分明确的应尽量设法测定含量
（4）药效学试验
第八节输液
一．概述
输液是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液。
（一）输液的种类
1．电解质输液
如氯化钠注射液。
2．营养输液
主要是为患者提供营养成分，其中包括糖类、脂肪、氨基酸和维生素等。
3．渗透压输液。
4．透析液主要用于透析疗法。
（二）输液的质量要求
输液的质量要求与注射剂基本一致但由于注射量较大，对无菌、无热原及澄明度要求更高。
此外，还应注意以下的质量要求；
①pH应力求接近血液的pH；
②等渗或偏高渗；
③不得加有任何菌剂；
④应无毒副反应，输入体内不引起血象的任何变化，不损害肝脏、肾脏等。
对某些输液还要求无过敏性的异性蛋白及降压物质。
（三）输液渗透压的计算
渗透压的单位为帕斯卡（Pa），临床上常用渗透浓度间接表示它的大小，因为二者呈正比关系。
溶液的渗透压取决于单位体积溶液中所含渗透活性溶质的微粒数（依数性）而与溶质的性质（如粒子大小、电荷量）无关。
等渗与等张等渗溶液是指与血液有相等渗透压的溶液。
等张溶液是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中红胞的形状和大小不变，更不会发生溶血，所以等张是个生物念。
红细胞膜对于许多药物的水溶液来说可以视为理想的半透膜，即它只能让溶剂分子出入，而不能让溶质分子通过，因此，许多药物的等张浓度与等渗浓度相同或相近。
一个药物的等张浓度，可用溶血法进行测定。
溶血法测得的结果更接近实际。
在新产品的试制中，即使所配溶液为等渗，为安全起见，亦应进行溶血试验；
必要时可加入等渗调节剂，以防溶血。
二、输液的制备
（一）输液车间的一般要求
GMP要求输液车间应采用洁净技术，输液的配制要求在洁净度1万级条件下操作，滤过和灌封应在100级条件下操作。
洁净室温度18～24℃，相对温度为45％～65％，室内正压≥4．9Pa。
这为提高输液质量供了保证。
（二）输液容器及其它包装材料的处理
输液容器目前仍以玻璃输液瓶为主
1．输液瓶
输液瓶用前的处理，先用自来水洗外壁，再刷洗内壁，洗净后倒置沥干。
然后以硫酸重铬酸钾清洁液荡洗内壁及瓶口，倒出洗液横放过夜。
临用时以自来水充分冲洗干净，再用滤过的蒸馏水冲洗至洗下的水澄明无异物为止，如果瓶子有挂水现象应重新处理。
回收的旧瓶一般不宜再使用。
塑料容器为无毒软材聚氯乙烯、聚丙烯等塑料制成。
2．橡胶塞
橡胶塞用前可先用0.5％～2％氢氧化钠溶液煮沸30分钟至1小时；
用自来水洗去沾附的硬脂酸及硫化物等杂质，并用自来水反复搓洗，然后用1％～2%盐酸溶液煮沸习30分钟至1小时，用自来水搓洗表层沾附的填料如ZnO、CaCO3、BaSO4等，再用蒸馏水漂洗，最后用蒸馏水煮沸30分钟，临用时用滤过的蒸馏水冲洗干净。
3.隔离膜
橡胶塞虽经处理，若直接接触药液，在灭菌时或贮存期间仍可能有杂质脱落，影响药液澄明度，故需在橡胶塞下衬垫一层隔离薄膜，使胶塞与药液隔绝，以保持药液澄明。
常用的是涤纶薄膜。
处理方法：
置蒸馏水中逐张展开漂洗，涤纶薄膜质量较差时，亦可用乙醇浸泡或回流30分钟，再用滤清的蒸馏水漂洗。
（三）输液的配制
1．稀配法
原料质量较好。
2．浓配法
系将原料药物加部分注射用水，加热使溶解配成浓溶液，大量生产时，加热溶解亦可缩短操作时间、减少污染机会。
同时在加热的浓溶液中加入活性炭并煮沸，亦易于驱除活性炭表面吸附的空气，使药液与活性炭充分接触，更有利于发挥活性炭的吸附作用。
浓配法适用于原料含杂质较多或原料药质量虽符合药典标准，但其溶液澄明度较差的情况。
配制输液时常使用活性炭以吸附药液中的热原、色素和其他杂质。
活性炭以选用一级针用炭为宜，一般用量为溶液总量的o．2％。
（四）输液的过滤
输液的过滤装置与过滤方法和安瓿剂基本相同。
用加压过滤法效果较好。
若用浓配法加活性炭处理时，常用布氏漏斗先行粗滤，漏斗中铺2～3层滤纸，用蒸馏水抽洗使密合，先抽成负压后再抽滤药液。
亦可用滤棒包裹绸布或尼龙布等进行粗滤，最后用微孔滤膜精滤至澄明度合格方可灌装。
（五）输液的灌封
药液经精滤并检查橙明度合格后立即进行灌装。
（六）输液的灭菌
灌封后的输液应立即灭菌，以减少微生物繁殖的机会。
从配液到灭菌的时间间隔应尽量缩短，一般不超过4小时。
输液通常采用热压灭菌1150C30分钟。
有些国家规定，大输液灭菌要求F。
值大于8分钟，常是12分钟。
（七）质量检查
输液的质量检查项目有澄明度检查、不溶性微粒检查、热原检查、无菌检查、pH值及含量测定等，为提高输液质量，《中国药典》（1995年版，二部附录）规定了注射液中不溶性微粒检查法，该法规定在澄明度符合规定后，对于100ml以上静脉滴注用注射液的不溶性微粒，除另有规定外每毫升中含10um以上微粒不得超过20粒；
含25um以上的微粒不得超过2粒。
（八）包装
三、输液存在的问题及解决方法
（一）细菌污染
输液染菌后会出现霉团、云雾状物、浑浊、产气等现象。
输液染菌的原因，主要是由于生产输液过程中严重污染，灭菌不彻底、瓶塞不严、松动、漏气等造成的。
（二）热原反应
输液的热原反应，临床上时有发生。
有时输液本身不含热原，而是因输液器具的污染引起热原反应，因此，一方面要加强生产过程中热原的控制，同时更应重视使用过程中的污染。
（三）澄明度问题
1．微粒的危害
2．微粒的来源
（1）工艺操作中，如车间空气洁净度差，输液瓶、橡胶塞，隔离膜洗涤不净，滤器选择不当，滤过方法不好，灌封操作不合要求，工序安排不合理等。
（2）玻璃及塑料容器、隔离膜、橡胶塞质量不好。
（3）原辅料质量不好。
（4）临床输液时的污染。
五、营养输液
营养输液主要为患者提供营养成分，其中包括糖类、脂脂、氨基酸、维生素类和微量元素等。
（一）复方氨基酸输液
复方氨基酸输液处方设计时，必需氨基酸和半必须氨基酸这两类必须加入以满足机体对这些氨基酸的需要。
而非必需氨基酸可加入一种或数种，以补充氮素。
维持机体的氮平衡。
（二）静脉脂肪乳
静脉脂肪乳系用植物油加乳化剂和注射用水充分乳化而制得的O／W型乳剂，是一种高能量的营养剂，可供不能口服和严重缺营养的病人静脉注射用。
除精制豆磷脂作乳化剂外，蛋黄磷脂、PluronicF－68亦常用。
静脉脂肪乳剂除应符合注射剂的各项规定外，还必须符合下列条件，分散微粒大小均匀、稳定，微粒直径<
lum；
耐受高压灭菌，在贮存期内稳定，成分不变，无抗原性，无降血压和溶血作用。
（三）维生素和微量元素
六、血浆代用液
血浆代用液是用来代替来源受到限制的人血浆的胶体制剂代血浆系用高分子物质制成的输液，常用的有右旋糖酐注射液、羟乙基淀粉注射液等。
第九节、注射用无菌粉末
一、概述
凡对热比较敏感或在水溶液中不稳定的药物，它们不能制成水溶性注射液，更不能在水溶液中加热灭菌，只能采用无菌操作法制成注射用无菌粉末供临床使用。
根据药物的性质和生产工艺的不同，注射用无菌粉末可分为两种，一种是将原料制成无菌粉末，在灭菌条件下直接进行无菌分装，如注射用青霉素G钠盐、硫酸链霉素另一种是将药物制成灭菌水溶液，进行无菌分装，然后进行冷冻干燥，在灭菌条件下密封，所制注射用无菌粉末剂，也称冷冻干燥制品。
如辅酶A等酶制剂。
二、无菌粉末直接分装法
采用无菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制成的无菌粉末，应在空气洁净度100级的无菌操作室内进行分装。
所有容器、用具等均应按照注射剂要求预先处理并灭菌；
为了保证产品质量，直接无菌分装的药品原料必须无菌，其纯度及溶解后的澄明度、细度等均应符合要求。
无菌分装工艺中存在的问题。
（1）吸潮
（2）装量差异
（3）染菌问题
解决的办法是在无菌室内用层流空气净化装置，使全部分装工作处于洁净度100级层流空气下进行，不仅能防止污染细菌，而且澄明度也可提高
三、冷冻干燥
冷冻干燥也称升华干燥，是将需要干燥的药物溶液预先冷冻成固体，然后在低温高真空度条件下，从冻结的固态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。
（一）冷冻干燥的特点
冻干的制品呈多孔疏松结构，并保持了原冻结前的体积，加水后极易溶解，恢复药液原有特性。
由于是在低温高真空条件下干燥，制品未因受热而变化或氧化。
此法特适用于不耐热药品的干燥。
另外在冷冻干燥中，可除去95％～99％的水分，这有利于制品的长期保存。
该干燥法是在密闭条件下进行，产品中含有微粒数比用其它方法生产的产品少。
（二）、冷冻干燥制品的工艺和设备
在冷冻干燥之前，无菌水溶液的制备与分装，应在无菌条件下按溶液型注射液制法进行制备，然后送入冻干机进行预冻、升华、于燥，最后取出封口即得。
测定最低共熔点
测定最低共熔点的目的，是指导冷冻干燥时制品的预冻和升华干燥时升温的温度，因此，新产品冻干时，先应测出其最低共熔点。
最低共熔点是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物时的温度。
2．预冻
制品在干燥之前必须进行预冻，如不预冻而直接抽真空，当压力降低到一定程度时，溶于溶液中的气体迅速逸出而引起类似“沸腾”现象，部分药液可能冒出瓶外。
预冻温度应低于最低共熔点10～20℃。
预冻有速冻法和慢冻法两种。
3．升华干燥
升华干燥分为一次升华干燥和反复升华干燥法。
4．再干燥
（三）、冷冻干燥中常见的异常现象
1．制品含水量偏高
2．喷瓶
第十节混悬型注射剂
将不溶性固体药物分散于液体分散剂中制成的一种供注射用的药剂称为混悬型注射剂。
下列情况药物可制成混悬型注射剂，不溶性药物，或可溶性药物的溶解度小于所需浓度的，需制成长效制剂的药物，需制成高含量注射液的药物。
混悬型注射剂分水混悬型、油混悬型和触变胶型三种。
一、混悬型注射剂的质量要求
混悬型注射剂应具有物理稳定性，药物粒子应小于15um，15-20um（间有个别20～50um）者不应超过10％，有较好的分散性，不会沉降太快，在贮存时一旦沉下后经振摇可再分散而不产生结块现象。
有良好的通针性，可以通过皮下注射针头，易自瓶中顺利取出，不粘瓶壁，在振摇和抽取时，药液无持久的泡沫。
无菌无热原。
二、混悬型注射剂的制备
（一）固体药物的分散
把固体药物分散成微粒，并得到大小均匀、外形适宜的颗粒是制备混悬型注射剂的关键。
常
用的分散法：
1．微粒结晶法
2．机械粉碎法
3．溶剂化—脱溶剂化粉碎法
（二）分散稳定剂
第十一节滴眼剂
一、概述
滴眼剂（eye—drop）系指药物制成供滴眼用的澄明溶液或混悬液。
通常为水溶液，亦有少数为油溶液。
除滴眼剂外，临床上还使用洗眼剂（eollyria），一般由医院药剂科制备，供眼部冲洗、清洁用。
滴眼剂滴入结膜囊内主要经过角膜和结膜两条途径吸收。
约有90％药物是通过角膜进入眼内产生治疗作用的，既有脂溶性又有水溶性的药物易于通过角膜。
眼泪对药物在眼部的吸收有很大影响，正常情况，滴眼后药物与角膜接触时间能维持5～6分钟。
此外，眼泪的缓冲作用能使滴眼剂的pH值改变。
二、滴眼剂的质量要求
（1）无菌滴眼剂应在无菌环境下配制，一般滴眼剂应符合中国药典规定，不得检出绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌。
眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求严格程度的界线，眼部外伤或手术用的滴眼剂应以无菌操作配制，分装于单剂量灭菌容器内严封，或用适当方法灭菌、保证无菌，但不加抑菌剂或缓冲剂，这类滴眼剂一经开启，不能放置再用。
滴眼剂是一种多剂量剂型，病人在多次使用时，很易染菌，所以要加抑菌剂，使它在被污染后，于下次再用之前，恢复无菌。
（2）澄明度滴眼剂的澄明
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