JIA多关节少关节诊疗规范文档格式.docx
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节破坏严重程度有关,提示ACCP阳性可能与JIA预后不
良有关。
4.其他:
既往有文献报道抗核周因子抗体(APF)。
及
抗角蛋白抗体(AKA)012]在幼年关节炎诊断中的价值,但无
统一意见,目前已不常用。
(二)非免疫学实验室检查
JIA患儿多有红细胞沉降率(ESR)加快,外周血白细胞
计数增多、c反应蛋白(CRP)水平升高等,提示炎症活动性,
而无诊断特异性。
如果白细胞、粒细胞、血小板及ESR突然
下降,提示JIA并发巨噬细胞活化综合征(MAS)的可能。
(三)影像学检查
1.X线检查:
JIA早期(病程1年内)X线多显示其软组
织肿胀、骨质疏松、关节滑膜炎、关节面骨膜炎等,更晚才能
见到关节面软骨破坏、关节腔变窄、畸形、骨质破坏等征
象。
2.核磁共振成像(MRI):
MRI能更早全面评估骨关节病
变:
滑膜、关节积液,软骨、骨、韧带、肌腱、腱鞘及骨髓水肿等
病变,被视为早期JIA诊断的敏感手段¨
“。
3.超声学检查:
能够安全、准确地显示关节渗出液、滑膜
增厚、软骨浸润和变薄而辅助诊断JIA。
活动期JIA受累关
节积液明显增加,滑膜明显增厚,与缓解期和正常对照组间
均有明显差异。
4.骨密度检测:
JIA整个病程中均存在骨质丢失及骨密
度降低,且日后发生骨质疏松的风险显著增加。
早期监测骨
密度变化并适时干预治疗有利于JIA的恢复。
六、疾病活动度与预后不良因素
1.目前临床上多采用两个评分系统来判断JIA关节功
能、疾病活动度、疗效与预后,即美国风湿病学会儿科(ACR
Pediatrics)标准¨
引和欧洲风湿病协会(EULAR)的DAS
(diseaseactivityscore)标准。
2.ACR2011年发表的JIA诊治建议中,把疾病活动度
分为低、中、高3度,分度主要参考要点归纳如下:
①活动
性关节炎数占原病变关节数的比例;
②ESR和(或)CRP动
态变化;
③医师对疾病活动的整体评价(大致按3/10、5/10、
7/10的整体水平分度);
④家长对患儿健康状况的整体评价
(大致按2/10、4/10、5/10整体水平分度)。
3.ACR2011年JIA诊治建议中提出的预后不良因素简
要归纳如下㈣J:
①具有髋关节或颈椎关节炎;
②其他关节炎
伴长期炎症指标升高;
③影像学骨、关节侵蚀或关节间歇狭
窄;
④RF(+),ACCP(+);
⑤持续6个月以上明显的全身症
状(发热、炎性指标、有皮质激素全身性给药指征)。
七、药物治疗
1.非甾体抗炎药(NSAIDs):
NSAIDs不能延缓或阻止关
节破坏,但能减轻疼痛、肿胀等炎症症状。
各种NSAIDs间
有效性差异不明显,且各类药物的副作用基本相似,因此不
能将两种NSAIDs联合使用。
该类药物一般在数天内起效,
多数在3个月内症状明显改善。
2¨
[I/A]。
个体之间总疗
程的差异很大,取决于疗效与副作用的判断与取舍。
目前还
无法预测个体对某种NSAIDs是否有效。
几种常用NSAIDs
循证医学评价如下:
①布洛芬:
剂量30~40mg/(kg·
d),与阿司匹林疗效
相似,主要副作用为消化道不适,一般较轻。
②萘普生与美洛昔康:
萘普生为非选择性COX抑制剂,
剂量10mg/(kg·
d),分2次口服。
美洛昔康系选择性环氧化
酶-2(COX-2)抑制剂,常用剂量0.125~0.250mg/(kg·
d),
每天1次。
二者与布洛芬比较,在疗效、副作用与实验室指
标方面并无明显差异。
③双氯芬酸:
常用剂量为2—3mg/(kg·
d)。
分别服用
双氯芬酸、布洛芬和阿司匹林观察12周,3组疗效相当,前
两组副作用比阿司匹林组少且轻。
④阿司匹林:
常用剂量50~80mg/(kg·
d),分3次VI
服。
因服药次数频繁,需监测血浓度,当药物血浓
度>
200斗g/ml时则较易出现副作用,易致肝损害或疑似并
发瑞氏综合征而不首先推荐使用。
2.改变病情抗风湿药(DMARDs):
单用NSAIDs不能延
缓或阻止JIA病情发展,联合DMARDs治疗可稳定病情和减
少关节破坏与致残率。
2009年EULAR根据循证医学证据
制定的类风湿关节炎治疗指南中特别强调早期使用
DMARDs。
①甲氨蝶呤(MTX):
EULAR指南指出,对活动期成人
RA患者治疗应首选MTX。
6个月临床观察证据
表明,每周服用中剂量MTX(10—15mg/m2)是长期有效和
安全的,比小剂量(每周5mg/m2)和安慰剂疗效好。
服用大剂量MTX>
0.5ms/(kg·
周)并不增加疗
效,肝毒性和细胞毒作用反增加,推荐同时联合NSAIDs治
疗。
MTX空腹服用较好,次日给予叶酸(用量为
MTX25%一50%)可减少恶心、口腔溃疡、肝酶异常等,而不
降低疗效。
本建议推荐使用中剂量MTX(每周
7.5~10mg/m2)治疗,次日给予叶酸2.5—5.0mg口服以对
抗其副作用。
②柳氮磺胺吡啶(SSZ):
在MTX有禁忌或不耐受时,替
代MTX首选SSZ或来氟米特。
在长达24周的
RCT研究中,SSZ[剂量50ms/(kg-d)]显示对多关节炎、少
关节炎型JIA有效,可明显减少其他DMARDs药物的应用,
并维持长期的疗效旧]。
大样本观察与安慰剂组比
较证明有效,副作用包括胃肠道反应,白细胞降低等。
③来氟米特:
来氟米特治疗JIA与MTX相比,副作用无
明显差别。
为尽量避免药物毒副作用,本建议推
荐对于年长儿常规剂量为0.3mg/(kg·
d),同时,密切监测
感染、胃肠道反应及肝损害的发生。
④羟氯喹:
可用于疾病的早期和轻微活动JIA,常与其他
DMARDs药物联合应用’31。
[Ⅱ/B]。
常用剂量为4~
6mg/(kg·
d)(最大剂量<
200mg/d),不良反应少见,且多
为轻微反应。
但应注意药物所致的视网膜病变,建议每6~
12个月进行1次眼科随访。
⑤其他DMARDs:
对照研究显示单用金制剂或青霉胺等
在治疗JIA时并无显著效果]。
此类药物因缺乏儿
科领域系统研究及循证医学评价,目前已少用。
3.免疫抑制剂:
严重、难治的JIA或对DMARDs有禁忌
者,可联合或单用硫唑嘌呤、环孢霉素A(CsA)、环磷酰胺
(CTX)等免疫抑制剂。
①CsA:
在MTX耐药的JIA多关节炎、少关节炎型患儿
的治疗报道中有一定效果,但缺少对照研究。
CsA也可用于少数重症全身型JIA,尤其在合并MAS的患
儿。
常用剂量4~6mg/(kg·
d),需注意检测其
血浓度,避免肾毒性及其他副作用发生。
②CTX:
少见CTX治疗JIA多关节炎、少关节炎型及难
治性全身型JIA的报道。
有报道CTX治疗难治性RA有较
好疗效。
故本建议不推荐使用CTX治疗多关节
或少关节型JIA。
4.糖皮质激素:
在初始治疗中,糖皮质激素可与
DMARDs短期联合使用,利于疾病的快速缓解。
RA“强化治疗”的理念认为:
“应依据病情活动度制订个体化
的早期联合治疗方案,经密切随访,根据疗效及时调整用药,
以使患者的病情活动度能在最快时间内达临床缓解,防止关
节破坏及关节外损伤]。
因长期皮质激素使用带
来感染及骨质疏松等风险增加,在非全身型JIA治疗时应谨
慎选用。
建议JIA少关节型一般不全身应用皮质激素,仅必
要时用于关节腔内注射或合并葡萄膜炎时局部应用激素眼
药水;
JIA多关节型在使用NSAIDs及DMARDs药物后如关
节炎症仍活动,可短暂口服小剂量皮质激素,如给予泼尼松
0.5—1.0mg/(kg·
d),症状缓解后即尽快减量停用。
5.钙剂治疗:
文献报道以每Et口服1000mg钙剂和
400U维生素D与安慰剂组对照,24个月后发现钙剂补充组
全身骨密度较安慰剂组显著增加,因
此建议早期适量补充钙剂可能改善JIA预后。
6.生物制剂:
生物制剂已成为治疗RA的新里程碑,在
缓解炎症与阻止骨侵蚀方面均有突出作用,国外已批准依那
西普应用于2岁以上JIA儿童。
(1)EULAR2009年RA指南中推荐生物制剂适应证归
纳如下]:
①对有预后不良因素(RF/ACCP阳性、
早期骨侵蚀、病情快速进展、病情高度活动)的患者可考虑加
用1种生物制剂;
②对MTX或其他DMARDs反应不佳者,均
可考虑使用生物制剂;
③1种肿瘤坏死因子(TNF)-d抑制剂
治疗失败者,应换另一种TNF抑制剂。
总体而言,在缓解症状和体征方面,TNF抑制剂与
MTX相似,而改善放射学进展方面,TNF抑制剂更胜一
筹,二者联合治疗优于单用。
(2)常用生物制剂
①依那西普(etanercept):
为重组人可溶性TNF受体融
合蛋白,能可逆性地与TNF一仪结合,竞争性抑制TNF作
用。
对MTX治疗反应差的JIA患者,推荐剂量0.4mg/kg,
每周2次皮下注射与安慰剂对照组比较,在ACR儿科30改
善及降低复发率方面有显著统计学意义(P<
0.01)。
复发
后继续依那西普治疗仍有效]。
对4岁以下JIA患
儿使用依那西普治疗有效且具良好安全性,非全身型JIA疗
效反应明显好于全身型患者。
依那西普与MTX联合治疗难治性JIA观察显示:
联合
MTX组有效率明显高于单用依那西普组(P<
0.05),联合治
疗组的完全缓解率亦显著高于单用依那西普组(P<
②英夫利昔单抗(infliximab):
为人鼠嵌合的TNF一13/.单
克隆抗体,可结合可溶性及膜型TNF。
在对常规药物疗效
差、持续1年以上的活动性多关节炎型JIA患者,分别接受
英夫利昔或依那西普治疗后发现:
在各评估时点,二者在治
疗达ACR儿科50、70改善的比例相近,提示两者治疗多关
节炎型JIA疗效无明显差异㈣1[11/B]。
常用剂量3~
6ms/(kg·
次)[最大可10mg/(kg·
次)],分别于0、2、6
周,以后每间隔8周使用,总疗程6~12个月。
英夫利昔的副作用多发生在剂量3mg/(kg·
次),静脉
滴注时,而采用6~10mg/(kg·
次)剂量时副作用发生率反
而减少,可能由于大剂量易产生免疫耐受‘41。
③阿达木单抗(adalimumab):
为全人源化的TNF.仅单克
隆抗体。
美国食品药品管理局(FDA)批准应用于4岁以上
JIA儿童。
剂量每次24mg/m2,隔周1次,皮下注射,联合
MTX治疗,达ACR儿科改善的比例高于阿达木单抗联合安
慰剂组。
其副作用主要为注射局部反应和感染,亦有少数
(4.1%)发生严重结核或机会茵感染、狼疮、脱髓鞘病变及
恶性肿瘤的报道H2。
使用英夫利昔和阿达木单抗后发生急性副反应并不常
见且多为轻到中度,极少为严重反应。
必要时可以采用皮质
激素、抗组胺药等处理H纠。
④阿巴昔普(abatacept):
阿巴昔普是CTLA-4蛋白与人
IgFc段的融合蛋白,通过与CD80/CD86结合,抑制协同刺激
信号的产生,从而抑制T淋巴细胞异常活化。
对使用
DMARDs及TNF拮抗剂治疗无效或不耐受的活动性JIA的
治疗观察,给予阿巴昔普10ms/(kg·
月)静脉注射,64.2%
达到ACR儿科30改善,且关节炎复发率明显低于安慰剂组
(P<
0.05),两组不良反应率差异无统计学意义Ⅲ1[I/A]。
八、分组治疗建议
由于JIA治疗有极其复杂的个体差异,以下建议供参
考。
2011年ACR发布的JIA分组治疗诊治建议,具有一定
参考价值。
但部分内容不完全符合中国国情,应注意甄别、
取舍。
本建议摘其主要内容如下。
1.ACR2011年JIA分组治疗建议。
(1)受累关节≤4个:
①均可关节腔注射已曲安奈德。
活动度低,无预后不良因素,初始用NSAIDs;
活动度高或有
预后不良因素者给予MTX,肌腱附着点炎可给予柳氮磺胺
吡啶(SSZ)。
②以上治疗3个月仍中一高度活动且有预后不
良因素,可给予TNF拮抗剂。
③以上治疗6个月仍高度活
动,有肌腱附着点炎或足量柳氮磺胺吡啶无效,可给予TNF
拮抗剂。
(2)受累关节I>
5个:
①初始单用NSAIDs治疗1~2个
月,仍有高度活动,加用DMARDs,首选MTX或来氟米特;
②最大耐受剂量MTX或来氟米特3个月仍高度活动或6个
月仍低度活动,使用TNF拮抗剂;
③TNF拮抗剂4个月仍高
度活动,换TNF制剂或T.细胞调节剂,如阿巴昔普;
④多种
TNF拮抗剂或阿巴昔普治疗仍有高度活动,或预后不良因素
明显,可试用利妥昔单抗(rituximab)。
(3)活动性骶髂关节炎:
NSAIDs加MTX或SSZ治疗3
个月无效,建议使用TNF拮抗剂。
(4)有活动性全身症状但无活动性关节炎:
①不推荐用
MTX;
②活动度低无预后不良因素可单用NSAIDs;
③发热加
其他症状,整体评估I>
7分,在使用NSAIDs两周后建议使用
皮质激素;
④发热并有预后不良因素,建议用IL-1受体拮抗
剂阿那白滞素(anakinra),皮质激素无效者也建议使用阿那
白滞素。
(5)有活动性关节炎但无活动性全身症状:
①活动度
低,无预后不良因素单用NSAIDs;
②单用NSAIDs1个月无
效,加用MTX;
③最大耐受量MTX3个月以上,仍中到高度
活动,建议加阿那白滞素;
④使用MTX加TNF拮抗剂或阿
巴昔普仍有中到高度活动,建议换阿那白滞素;
⑤使用TNF
拮抗剂4个月仍高度活动,或中度活动伴预后不良因素,可
直接加用阿那白滞素。
2.应用生物制剂的分组治疗原则m1[I/A]:
①关节受累≤4个有明显的关节炎,对MTX耐药,建议
TNF拮抗剂;
②关节受累≥5个使用MTX3个月或6个月
仍低度以上活动,加TNF拮抗剂,仍效果不佳建议用阿巴昔
普;
③活动性骶髂关节炎建议更早用TNF拮抗剂;
④全身型
JIA伴活动性全身症状皮质激素无效后,建议选用阿那白滞
素;
⑤全身型JIA伴活动性关节炎使用MTX3个月后无效,
建议用TNF拮抗剂或阿那白滞素。
九、关节腔注射治疗
一般认为对少关节型患者关节腔内注射皮质激素有利
于减轻炎症,改善关节功能。
局部注射对膝关节炎有效,对
腕关节炎症与安慰剂相比无明显差别,其原因是否与关节活
动、负重等有关尚不清楚m1[I/A]。
不同糖皮质激素局部
注射疗效不同。
使用己曲安奈德(triamcinolone
hexacetonide,TH)与曲安奈德(triamcinoloneacetonide,TA)
治疗85例患儿130个关节比较发现,在6个月及12个月时
前者疗效高于后者。
应注意1年内同一关节腔注射不宜超过3次,过多穿刺
可并发感染,出现局部皮下组织萎缩、色素减退及皮下钙化;
低龄儿关节腔注射涉及麻醉和精确定位问题,应在专科医生
指导下进行。
4列。
十、自体干细胞移植治疗(autologousstemcell
transplantation,ASCT)
ASCT可作为传统药物和生物制剂治疗失败后的一种选
择。
ASCT前后需运用大剂量免疫抑制剂,故应特别警惕继
发感染及引起MAS等严重并发症。
采取减少T细胞深度去
除,移植前更好地控制系统疾病,移植后加强预防及抗病毒
治疗,减缓激素递减的速度等措施可有效减少ASCT相关的
并发症,降低死亡率。
。
十一、生长迟缓与生长激素
JIA患儿在诊治过程中常存在生长迟缓与发育落后,原
因与原发病及长期使用糖皮质激素有关。
近期证明,长期接
受生长激素(GH)每周0.33ms/kg治疗,有助于帮助JIA患
儿提高生长速度,使其最终身高达标H刘[II/B]。
如果在病
程早期就接受重组人生长激素(rhGH)治疗(每周
0.46ms/kg),甚至可以保持正常的生长速度和身高,虽然患
儿对rhGH的耐受良好,但因大剂量糖皮质激素使用期间会
影响GH的作用,故建议在风湿科及内分泌专科医师指导下
适时选用,并应密切监测是否合并糖代谢异常。
50。
十二、运动康复治疗
运动康复治疗对JIA患者的价值尚在观察之中。
循证
医学证据表明JIA儿童实施有氧训练或者低强度运动不会
使关节炎恶化,且能提高他们的体能、生活质量和各脏器的功
能,但各种运动方式的价值和远期效果仍有待继续的研究评
估”u[Ⅱ/B];
使用有氧或无氧训练均能提高患者身体功能,但
增加有氧训练的强度并不能增加治疗作用。
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