组胺是最早发现的自体活性物质广泛地存在于人体各组织内其中终审稿.docx
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组胺是最早发现的自体活性物质广泛地存在于人体各组织内其中终审稿
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组胺H1受体拮抗剂进展
组胺是最早发现的自体活性物质，广泛地存在于人体各组织内，其中以肥大细胞的颗粒、嗜碱性粒细胞为最，在人的心血管系统、皮肤、平滑肌及胃部的靶细胞中至少有着3种亚型的组胺受体，即组胺H1、H2和H3受体，分别存在于皮肤血管和平滑肌、消化道分泌腺、神经组织中，组胺与受体结合后可产生强大的生物效应，其中组胺H1受体与I型变态反应（过敏反应）的关系较为密切。
组胺H1受体拮抗剂以其对细胞上组胺受体位点的可逆性竞争作用而阻止组胺作用于靶细胞，通过阻滞和拮抗H1受体而发挥抗过敏作用・以达到防止一系列生理反应的发生。
1组胺H1受体拮抗剂的进展
近年来，鉴于变态反应性疾病日趋增加，人们对进一步开发新的抗变态反应药物寄予厚望。
自1933年发现了2-[N-哌唳甲基4-苯骈二氧六环具有抗组胺活性后,
据此进一步研究了氨基醛类化合物的抗组胺活性。
1943年报道苯海拉明具有较好的抗组胺活性，多年来曾是临床最常用的抗组胺药物之一，但因有嗜睡和镇静等副作用，使它的应用受到限制。
1937年在氨基®类抗组胺药的基础上将氨基K类的氧换为氮原子，即成为乙二胺
类抗组胺药，其抗组胺活性较好。
1942年发现了本类药物的第一种抗组胺药安替根,
1944年以安替根为模型改造得到新安替根及曲毗那敏。
乙二胺类药物的发现为开发研制
新的抗组胺药开辟了新的途径。
曲毗那敏具有一般抗组胺药没有的治疗哮喘的特点，并且抗组胺活性比苯海拉明强而持久，而新安替根的中枢抑制作用微弱是其特点•并且可以预防呕吐.恶心。
如在乙二胺的两个氮原子同在一个环上，则构成哌嗪类H1受体拮抗剂。
现今临床应用的如氯苯丁嗪和美克洛嗪，其特点是长效，其中氯苯丁嗪镇吐作用显著持久，有安定作用，可用于妊娠呕吐或岸动病。
本类药物更具代表性的药物为西替利嗪（仙特敏X其特点是有效和完全地阻滞外周H1受体，不会出现嗜B及困倦，不增加体重.可明显地降低哮喘病者对组胺所引起的气管过敏反应。
乙二胺分子中两个芳环的邻位经硫原子联结.即构成吩《嗪类H1受体拮抗剂。
双氧异丙嗪具有良好的抗组胺作用及抗炎作用，不良反应少。
美唾他嗪的特点是可以抑制多种介质，如组胺、乙酰胆碱.5-轻色胺、缓激肽等，因而具有多方面的药理作用。
1948年~1952年间，先后合成了许多丙胺类的抗过敏药。
现今临床应用的抗感
明、抗敏胺.二甲萌噪、左卡巴司丁等。
抗感明抗组胺作用不及异丙嗪，其特点是可以
用于感冒。
二甲前噪抗组胺作用比氯苯那敏（扑尔敏）强，止痒效果好，但作用短暂，二
甲葩噪可用于治疗支气管哮喘。
抗敏胺是丙胺处于环上，其特点是选择性抗组胺药，无
中枢镇静作用。
左卡巴司丁也是丙胺处于环上，均为选择性H1受体拮抗剂，作用强而
持久.不良反应少见。
其中氯马斯汀可用于支气管哮喘。
自20世纪80年代起，陆续上市了第2代抗组胺药，其中特非那丁和阿司咪亦
为丙胺处于环上的药物。
特非那丁是第1个临床应用的非镇静型的抗组胺药，特异地作
用于外周H1受体，不通过血脑屏障，长效。
阿司咪是在药理学剂量下，能提供完全
的外周H1受体结合率，本品对中枢神经系统抑制及酒精无强化作用，也没有抗胆碱作
用。
表1第2代H1受体拮抗剂的进展概况[1]
Tabl.ThegeneralsituationoftheHistaininreceptor1antagonist
类型
药品名称
商品名称
上市公司
上市年代（首次
上市国家）
其他类
阿司咪哩阿司咪
醴Astemizole
息斯敏、安敏、Hismanal
比利时Janssen公
司
1985年5月（英
国）
哌唳类
特非那定
Terfenadine
司立泰、敏
迪Seldane、
Teldane
美国MerrellDow
公司
1981年9月（英
国、法国）
哌嗪类
西替利嗪
Cetirizine
仙特敏、赛特赞、Zyrtec
比利时UCB公司
1987年6月（比
利时）
其他类
左卡巴斯汀
Levocabastine
立复汀、
Livostin
美国Janseen公司
1991年8月（丹
麦）
三环类
氯雷他定
Loratadine
克敏能、开
瑞坦、
美国Schering-
Plough公司
1988年8月（美
国）
Clarityne
氨烷醍
类
氯马斯汀
Clemastine
克立马丁、
Meclastin
—
—
毗洛胺
类
阿伐斯汀
Acrivastine
新敏乐、新敏灵、Semprex
英国Glaxo-
Wellcome公司
1988年8月（英
国）
吩OS嗪
类
氮卓斯汀
Azelastine
Azeptin
曰本Eisai
pheunei（卫材）制药
株式会社
1986年4月（德
国、曰本）
其他类
依巴斯汀
Ebastine
Kestine
法国Rhone-
PoulencRorer公
司
1996年6月（美
国）
三环类
非索那丁
Fexofenadine
Telfast
德国Hoechst
MarionRoussel
公司
1996年6月（美
国）
其他类
依美斯汀酯Emedastinc
Difumarate
Daren
日本Kanebo
Pharm（钟纺）药业株式会社
1993年3月（曰
本）
咪哩斯汀
Mizolastine
皿治林
法国Sethlabo公司、曰本MitsubishiChemical（三菱）药业株式会社
1996年6月（美
国）
其他类
奥帕他定
Olopatadine
Patanol
日本Kyowa
Hakko（协和发酵）株式会社、美国
Alcon公司
1997年7月（美
国）
其他类
诺司咪哩
去甲阿斯咪
美国Sepracor公
1998年5月（美
Norastemizole
司
国）
其他类
贝托斯汀
Betotastine
Besilate
Talion
日本Tanabe
SeiyaKu（田边）制药株式会社、VbeIndustries公司
2000年H月（曰
本）
三环类
地氯雷他定
Deslolratadine
Aerius
美国Schering-
Plough公司
2000年H月（美
国）
2第2代Hl受体拮抗剂的作用特点
（1）作用强度大：
第2代H1受体拮抗剂的对H1受体的亲和力强。
如咪瞠斯汀对
H1受体有特异的亲和力，活性高于氯雷他定和特非那定。
［2］动物试验表明：
其抑制组
胺诱导的支气管收缩作用较氯雷他定强7倍［3］；抑制组织胺诱导的血管通透性增加的
作用比阿斯咪哇强3倍［4］。
（2）作用持续时间长：
第1代H1受体拮抗剂的作用持续时间多为4~6h,如苯海
拉明、茶苯海明、异丙嗪、氯苯那敏、赛庚噪分别为4~6h、3~6h、4~6h、6~8h和
6~8h。
而第2代Hl受体拮抗剂的血浆半衰期延长，如氯雷他定、特非那丁.西替利嗪
和非索那丁分别为24212~24h、~llh和14h,使口服次数减少为1曰1~2次［5~
6］。
咪斯汀的分布和消除半衰期分别为2h或13~17h［2］。
（3）对中枢的镇静作用小：
分子量大，有一条长侧链，脂溶性很差，不易透过血
脑屏障，因而导致的中枢镇静所产生的嗜精神运动行为降低或乙醇的附加等副作用
小。
在对第2代H1受体拮抗剂如氯雷他定、特非那丁、西替利嗪的研究中，证实并不
由此，美国联帮航空
大多数第2代H1受
减轻变应原所致的
精神运动行为［7-9］,氯雷他定对实际道路驾驶行为和办公室环境的多种重要技能（如
书记员、会计和数学技能、视觉.听力与注意力等）没有影响［7］。
局已批准氯雷他定可用于大多数飞行员和空运控制人员。
⑷无抗胆碱作用：
除了西替利嗪有轻微的口干副作用外.
体拮抗剂均无抗胆碱作用而继发的口干、前列腺肥大的症状［10］。
（5）对哮喘有疗效：
对组胺引起的支气管收缩有保护作用.
早.晚期气道反应，可用于哮喘的治疗，如罗拉他定对组胺引起的支气管收缩有保护作
用・减轻吸入变应原引起的早晚期气道反应［11-12］。
另外，三环类H1受体拮抗剂还
具有选择性防止组胺释放的能力。
罗拉他定还能抑制血小板激活因子激发人嗜酸白细胞的趋化活性［13］。
耐受性好：
第2代H1受体拮抗剂大多耐受性较好，国外报道，临床试验证实，依巴斯汀1日5~10ing,连续2~12周，绝大多数患者均能耐受［14］。
表2第2代H1受体拮抗剂的药代动力学参数［5~6,15-16］
ofPharmacokineticsofthehistaininreceptor1antagonist
药品名称
血浆达
峰时间
血浆半衰期
作用
时间
起效维
持
血浆蛋白结合率（％）
排除途径
阿司咪醴
Astemizole
-1
18-20
24
54%-73%胆汁
经粪便.5%~
6%尿液
特非那定
Terfenadine
2-
分布半衰期
3-4,消除半衰期20-
25
1~2
12-24
97
60%粪便，40%
尿液
西替利嗪
Cetirizine
-1
~11
24
93
10%粪便，70%
尿液
左卡巴斯汀
Levocabastine
2-
35-40
1
12
55
65%-70%尿液，10%-20%
粪便
氯雷他定
Loratadine
1-
分布半衰期-；消除半衰期8~
11
18-24
97-99
40%尿液42%粪
便
氯马斯汀
Clemastine
1~6
12-14
12
90
—
阿伐斯汀
~2
8-12
99
80%以原形药物
Acrivastine
和15%以代谢物
由尿液
氮卓斯汀
Azelastine
4-5
22-36
2~4
12
77-88
24%尿液，75%
粪便
非索那丁
Fexofenadine
14-15
2
16
60-70
10%尿液80%粪
便
依美斯汀酯
Emedastinc
Difumarate
Z5
7-9
1~2
8-12
90
62%尿液20%胆
汁
咪哩斯汀
Mizolastine
7-13
-1
8-16
70%尿液，10%
胆汁
地氯雷他定
Desloratadine
3
24-27
24
83-87
40%尿液42%粪
便
3第2代Hl受体体拮抗剂的临床疗效评价
尊麻疹
国内报道，解放军总医院皮肤科应用氯雷他定治疗尊麻疹30例，同时设特非那丁治疗
11例尊麻疹为对照组，结果治疗组30例症状缓解皆大于50%,起效天数为
・而对照组只有0例症状缓解大于50%,起效天数为［17］。
氯马斯汀具有高效、低毒、长效等优点，口感好，适于儿童服用。
国内报道，190例尊麻疹、过敏性鼻炎患者应用本品，1次1~2阳，1曰2次。
对尊麻疹的总有效率达％,
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