无菌医械生产质量控制中的检查要点Word下载.docx

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过程确认活动一般包括四个阶段：

（1）设备规范的评审与批准；

（2）所使用设备和必要服务的提供的初始鉴定—安装鉴定（IQ）；

（3）证明过程将生产出可接受的结果及所建立的过程参数的限度（最不利的情况）—操作鉴定（OQ）；

（4）过程长期稳定性的建立—性能鉴定（PQ）。

4.过程的确认方案和报告中应包括评价的计划、实施、记录和结论，应对过程确认的人员资格进行鉴定。

如生产和服务提供过程中采用的计算机软件对产品质量有影响，应编制确认的程序，在初次应用以及软件的任何更改应用前予以确认并保存记录。

5.企业应对生产过程中用到的对产品质量有影响的嵌入式或电脑用软件予以确认。

软件的确认可以与设备确认共同完成，但应单独评价。

6.企业应编制产品灭菌过程确认的程序文件（灭菌包括湿热灭菌、环氧乙烷灭菌、辐照灭菌、过滤灭菌等方式）。

灭菌过程或无菌加工过程的确认应符合相关标准的规定，如《医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求》（GB18278～GB18280）系列标准，记录或报告应经过评审和批准。

7.在初次对产品进行灭菌前应对灭菌过程进行确认，其中，EO灭菌确认包括试运行、物理鉴定和微生物鉴定，辐射灭菌确认包括辐照装置的安装鉴定、在已进行安装鉴定的辐照装置中进行产品运行鉴定、在已鉴定合格的设备中，用指定的产品或模拟产品进行性能鉴定、建立灭菌剂量、建立最大耐受剂量等。

当相关的灭菌条件（如产品、灭菌器、工艺参数、包装等）发生变化时，企业应进行再确认。

8.若采用无菌加工技术保证产品无菌，企业应按有关标准规定，如《医疗产品的无菌加工》（YY/T0567-2016），进行过程模拟试验。

9.灭菌过程确认的记录应满足标准的要求。

EO灭菌确认报告至少应包括：

灭菌产品的详细说明（包括包装、灭菌器内被灭菌物品的放置形式）；

灭菌器的技术规格；

试运行数据；

物理性能鉴定和生物学性能鉴定的全部记录；

进行性能鉴定时所有仪表、记录仪等经过校准的证明；

复审和重新确认的规定；

确认方案；

所用程序的文件资料；

所有人员的培训手册和记录；

文件化操作规程，包括过程控制范围；

维护与校准程序；

确认结论。

批号的管理

企业应建立批号管理文件，需明确原材料批、生产批、灭菌批、中间品批等批号的编写方法，规定生产批和灭菌批组批方法，并明确生产批号和灭菌批号的关系，生产批的划分应符合企业相关文件的规定。

应注意大批号分解成多个小批号的接口管理问题，并应规定每批应形成的记录。

灭菌

1.企业应依据产品相关要求，选择适宜的灭菌方法和无菌加工技术，执行国家相关法规和标准的规定，并对灭菌方法或无菌加工技术适宜性进行验证确认或评价，还应考虑在灭菌对产品性能的影响。

使用非标准规定的灭菌方法，应分析和提供该灭菌方法是否有科学依据，灭菌设备有无医疗器械注册证或相关允许上市的证明，并对灭菌过程进行确认，可参考《医疗器械的灭菌微生物学方法第2部分：

确认灭菌过程的无菌试验》（GB/T19973.2-2005）。

2.无菌医疗器械生产企业应制定灭菌过程控制文件，包括：

灭菌工艺文件；

灭菌设备操作规程；

灭菌设备的维护、保养规定；

灭菌过程的确认和再确认；

采用环氧乙烷灭菌时，环氧乙烷气体的进货及存放控制。

3.在以下情形应进行灭菌确认：

首次使用灭菌设备；

新产品第一次使用该灭菌设备；

经过一定的时间或灭菌条件：

包括产品设计、产品包装、灭菌物品摆放方式、灭菌器、工艺参数发生变化等。

4.采用环氧乙烷灭菌时，灭菌工艺文件应包括《医疗器械环氧乙烷灭菌确认和常规控制》（GB18279-2000）或其它灭菌控制标准中规定的各项确认的要求，例如：

设备调试、保养、维修、报废处理等规定；

EO进货和存放规定，记录EO供货商、浓度、供应量等内容；

确认规定，包括方法、频次、时机等。

5.灭菌过程应与灭菌工艺文件保持一致，灭菌实施过程的记录应与确认的工艺文件内容一致。

其中，环氧乙烷灭菌过程记录至少应包括灭菌产品名称、灭菌产品批号、灭菌器的编号、操作人员、灭菌全过程工艺参数（如灭菌开始时间、投药量、灭菌结束时间、压力、湿度、温度）、环氧乙烷解析等信息；

辐射灭菌记录应至少包含灭菌产品名称、灭菌产品批号、辐射源的编号、辐射剂量及剂量计溯源证明、辐射开始时间、辐射结束时间、操作人员姓名等；

湿热灭菌记录应至少包含湿热灭菌方法、灭菌产品名称、灭菌产品批号、灭菌器编号、操作人员、灭菌全过程工艺参数（如灭菌开始时间、灭菌结束时间、有效灭菌持续时间及对应的压力、湿度、温度）等。

6.工作人员应严格执行灭菌设备操作规程。

应按规定对灭菌设备进行维护和保养。

灭菌设备应有自动监测及记录装置，灭菌过程和参数记录应完整、齐全，有可追溯性。

设备记录输出参数项目应满足《医疗器械环氧乙烷灭菌确认和常规控制》（GB18279-2000）或其它灭菌控制标准规定的监控内容和要求，如温度、湿度、压力、EO浓度和灭菌时间等，应可追溯。

7.委托方与受托方应签订具有法律效力的委托灭菌协议。

企业应在充分考虑产品本身、产品包装物等因素的情况下，选择适宜的灭菌方法，并应制定对受托灭菌企业资质和能力进行评审的文件，并保存相关记录。

企业应与受托方共同对委托灭菌产品的灭菌过程进行确认，并保存相关记录。

应适时对灭菌过程进行再确认，并保存相关记录。

受托方应具备所承担的灭菌能力，并能够对灭菌过程进行记录。

企业还应与受托方确定适宜的方法，保存每一灭菌批的灭菌过程记录，灭菌记录应可到产品的每一生产批。

委托方应明确产品灭菌批与生产批之间的关系。

生产工艺识别

1.企业应识别产品的全部特性和相应工艺流程，并依据产品特性要求进行实现过程的质量策划，还应明确产品实现各阶段控制要求和必要的资源条件。

企业应评价产品实现过程的质量形成因素，识别对质量有影响的相关过程，识别关键工序和特殊过程等内容。

应制定形成文件的程序、要求、作业指导书以及引用资料和引用的测量程序。

2. 

企业应制定关键工序、特殊过程验证的规定，实施关键工序、特殊过程验证确认工作计划。

应依据确认的结果制定关键工序和特殊过程工艺规范和作业指导书；

并应按文件要求，保存活动记录。

产品防护

1.企业应制定产品防护的程序文件。

产品防护的程序文件应包括产品标识、搬运、包装、贮存和保护，以及对产品的组成部分防护的内容。

应根据对产品质量影响的程度规定所生产的无菌医疗器械及材料的贮存条件，应控制和记录这些条件，并在产品技术文件、标签和使用说明书中注明。

贮存场所应配备环境监控设施，并应对贮存条件进行记录。

2.生产过程中产生粉尘、烟雾、毒害物、射线和紫外线的厂房、设备，应安装除尘、排烟雾、除毒害物和射线防护装置（如喷砂、电解、钝化、荧光探伤、激光打标、涂层、EO气体排放、洁净室内焊接、注塑等过程）。

企业应安装相应的防护和去除装置，若有害气体需排到大气中应进行适当的处理；

必要时，企业应在文件中对有害物质限量做出规定。

3.生产设备所用的润滑剂、冷却剂、清洗剂不应对产品造成污染。

应制定所用润滑剂、冷却剂、清洗剂的清单并规定选用要求；

如有污染风险应采取相应防污染措施，并做好相应的验证。

如果所用助剂会对产品造成污染，即使在洁净室（区）内加工的零配件也应使用合适的方式末道清洁。

在洁净室（区）内通过模具成型后不清洗的零配件所用的脱模剂应无毒、无腐蚀，不会影响最终产品的质量。

企业应通过验证的方式证实脱模剂不会影响产品质量，一般应评价脱模剂的生物和化学性能。

脱模剂应耐高温，不会被注塑件吸附。

4.企业在生产过程中必须进行清洁处理，或者从产品上去除处理物时，应编制产品清洁要求的文件，并加以实施。

企业应在工艺文件中应明确对产品的清洁方法（包括清洁工艺的相关参数、清洁所需的介质等）的相关要求，并保存产品清洁过程记录。

产品清洁要求，一般指在临床使用前常规的清洁手段不能去除污染物，只有工厂采用专门方法和清洗剂才能有效去除。

企业应根据产品的预期用途和生产工艺，明确产品微生物污染和微粒污染监视的要求，保存相关记录，进行趋势分析，必要时采取相应措施。

5.企业应根据产品质量要求和生产过程中的主要污染情况，采取适当的措施对进入到洁净室（区）的零配件、物料或产品进行清洁处理。

应规定零配件、物料或产品进入洁净室（区）的净化程序并具备设施，净化程序和设施应能有效去除生产过程中的零配件或产品、外购物料或产品上的污染物。

对于需清洁处理的无菌医疗器械的零配件，末道清洁处理应在相应级别的洁净室（区）内进行，所用的处理介质应能满足产品的质量要求。

应有末道清洁工艺验证，保存验证记录。

末道清洁处理室的洁净度应和进一步加工产品区域的洁净度级别相同，使用的处理介质包括液体溶剂、气体或工艺用水等应满足产品质量的要求，所用介质的化学残留物不能对产品造成污染从而影响产品性能。

采购流程

企业应编制采购程序文件，主要内容应包含企业采购作业流程。

应重点明确以下几个方面的规定。

1.对不同的采购产品应规定不同的控制方式，并对采购文件的制定、评审、批准作出明确的规定。

2.对合格供方的选择、评价和再评价应予以明确规定。

3.对采购产品的符合性的验证方法进行规定。

4.对采购过程的记录应进行保持的规定。

5.实施采购和采购管理应进行规定。

6.采购属于医疗器械的产品，应保存医疗器械产品注册证，并应遵守相应的规定。

7.对原材料有相关强制性国行标的，采购产品的要求应不低于国家强制性标准的要求。

需要进行生物学评价的材料，采购物品应当与经生物学评价的材料相同。

物料分类

1.企业应具有物资分类明细表或物料清单，应至少包含产品名称、规格型号、技术指标或质量要求、分类等级等内容。

应涵盖企业产品所涉及的全部原材料及辅料、耗材。

应根据产品分类情况，对供方提出相应的控制要求。

2.企业采购的原材料应能满足设计输出的要求，采购属于医疗器械的原材料，应保存有效的医疗器械产品注册证，并应遵守相应的规定。

对采购的产品有相关强制性国家、行业标准的，如输注器具组件、高分子材料（如医用软聚氯乙烯、硅橡胶、透明质酸钠等）、金属材料（如不锈钢、钴铬钼合金等）等，采购产品的要求应不低于标准要求。

对于来源于动物的原、辅材料应对去除病毒进行控制要求。

3.一次性使用无菌医疗器械产品（注、输器具）的全部注、挤、吹塑件均应在生产企业本厂区内生产；

重要零、组件应在本厂区10万级洁净区内生产（自制或外购的产品单包装袋在30万级洁净区内生产），其中与药（血）液直接接触的零、组件和保护套的生产、末道清洗、装配、初包装等工序，必须在本厂区同一建筑体的10万级洁净区内进行。

4.外购配套用注射器活塞、金属插瓶针、一次性使用注射针、一次性使用静脉输液针，必须是持有《医疗器械生产许可证》和医疗器械注册证书企业的产品。

5.企业生产一次性使用注射器、输液器，其配套自用组装注射针或静脉输液针的外购针管（已磨刃的针尖），必须是持有一次性使用无菌注射针或静脉输液针产品《医疗器械生产许可证》和医疗器械注册证书企业的产品。

6.对于一次性使用麻醉穿刺包生产企业，企业应当至少生产一次性使用麻醉用针、麻醉导管、一次性使用无菌注射器和一次性使用无菌注射针等一次性使用无菌医疗器械中的一种产品，外购配套用医疗器械必须是持有《医疗器械生产许可证》和医疗器械注册证书企业的产品。

供方管理

1.企业应制定对供方进行选择、评价和再评价的准则，评价范围一般包括：

质量、服务、人员能力、供货能力、企业资信等。

应保存供方评价的结果和评价过程的记录，对于首次选择的供方应关注其资质及其样品试用情况的评价，对于非首次供方应关注生产、检验和采购部门对其产品使用情况的评价。

2.企业应与合格供方应与之签订较为固定的供需合同或技术协议，以确保物料的质量和稳定性。

对于涉及最终产品的安全性能的采购产品（如原材料、包装材料等），应保存对供方实施控制记录。

采购文件中（可以在与供方的协议中形成）的表述应符合采购信息的要求，并应对采购信息可追溯性要求作出明确规定。

3.企业可参考原国家食品药品监督管理总局印发的《医疗器械生产企业供应商审核指南》，当产品委托生产时，应符合《医疗器械生产监督管理办法》的相关要求。

采购记录

企业应保存采购过程活动记录，如采购计划、采购合同、入库单等信息等，应保证关键物料的正向及逆向追溯途径。

采购验证和确认

1.企业应按规定的程序和方法实施采购验证。

应具有采购产品的进货检验规范，明确检验项目、抽样方法、判定准则等。

验证方式一般包括供方的认证情况、符合性证明材料、检验报告等，并保存采购验证记录。

2.企业对所用的初包装材料应进行选择和/或确认，所用初包装材料应不会在医疗器械的包装、运输、贮存和使用时对产品造成污染。

3.初包装材料应符合《最终灭菌医疗器械的包装》（GB/T19633-2005）的要求，其生产环境应与产品的生产环境相适应。

与无菌医疗器械的使用表面直接接触、不清洗即使用的初包装材料，其生产环境洁净度级别的设置宜遵循与产品生产环境的洁净度级别相同的原则，使初包装材料的质量满足所包装无菌医疗器械的要求，若初包装材料不与无菌医疗器械使用表面直接接触，应在不低于30万级洁净室（区）内生产。

4.应对初包装材料进行验证，验证方案一般应包括如下内容：

密封抗拉强度、封口剥离特性、渗漏试验、封口参数试验、灭菌抵抗力试验、加速老化试验等，可参考《无菌医疗器械包装试验方法第1部分加速老化试验指南》（YY/T0681.1-2009）。

文件的管理

企业质量管理体系的运行所需要的文件和记录，应满足《医疗器械生产质量管理规范》及《医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械》的相关内容。

（一）企业应依据最新的GMP要求，建立完整的质量管理体系文件，包括：

质量方针和质量目标、质量手册、程序文件、技术文件和质量记录、法规要求的其他文件（最新的法律法规、标准等），其中程序文件与作业指导书、工艺文件应独立编制。

（二）企业按照体系要求进行文件的审核、发放、更新，并控制其版本；

并按要求进行体系持续运行，确保文件与实际的可操作性，确保能持续有效执行（实际操作与文件的一致性）。

（三）企业应建立全套的技术文件，对各个规格型号的品种，均应有一套技术文档，包括产品技术要求及相关标准、生产工艺规程、作业指导书、检验和试验操作规程、安装和服务操作规程等相关文件（部分产品如不具有安装服务的要求，可视为合理缺项）；

确保制订的生产技术资料与上市批准的注册证上的载明的产品型号相符，并涵盖产品注册证中载明的所有产品、规格型号。

设计开发

企业产品的设计开发的相关控制要求，应满足《医疗器械生产质量管理规范》及《医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械》的相关内容。

（一）设计开发控制程序文件中一般应明确设计策划、设计输入、设计输出、设计评审、设计验证、设计确认、设计更改、设计转换等方面的内容。

（二）风险管理的要求可以作为设计开发程序的一部分，也可以制定单独的文件。

应制定风险的可接受水平准则，并将医疗器械产品的风险控制在可接受水平，可参考《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》（YY/T0316-2008）。

（三）设计开发的输入应明确设计开发新产品的预期用途、安全性能、使用性能和法律法规要求及针对风险应采取的控制措施。

（四）应明确设计转换相关要求，并通过设计转换活动确定最终的生产工艺指导书、检验规程、原材料详细技术要求、生产设备清单。

设计转换活动的有效性应进行评审。

（五）应按照设计策划的要求进行设计验证。

验证的方法可采用：

产品检测/型式试验、变换方法计算、文件评审、与已经证实的类似设计比较。

（六）应当明确灭菌工艺和无菌保障水平，并提供灭菌确认报告。

如灭菌使用的方法容易出现残留，应明确残留物信息及采取的处理方法。

生产设备

企业应结合自身产品的生产工艺等实际情况配备满足生产要求的相关设备，并建立生产设备台帐。

企业生产产品的生产规模应当和质量管理的要求相符合。

工艺装备常包括机械切削加工中的夹具、注塑工艺的模具、电子设备调试时的调试台、零件运输过程中的容器或保护装置等。

1.安装在洁净室（区）内的设备，除满足产品品种、生产规模及其生产工艺参数要求外，还应布局合理，便于操作、维修和保养，不应有漏油、漏气、漏水等现象，应符合洁净环境控制的要求。

对容易产生尘埃的生产材料或设备应有相应的防尘和防扩散措施。

结构简单、噪音低、运转不发尘。

对于不平整的表面，或传动结构，或暴露在外的部件，宜采用不锈钢或其他符合净化车间要求的材料进行装饰性处理，以防设备在运行中影响环境的洁净度。

2.与物料或产品直接接触的设备、工艺装备及管道表面应无毒、耐腐蚀，不与物料或产品发生化学反应和粘连，应无死角并易于清洗、消毒或灭菌。

3.企业在生产过程中应保障产品或零配件运送、传递和储存时免受污染和损害，应使用工位器具，如采用周转箱、托盘等。

企业应制定工位器具的管理文件并保存记录，明确使用、标识、清洗和消毒等要求。

工位器具应能满足生产使用需要，满足产品防护要求，其表面应光洁、平整、不得有物质脱落，易于清洗和消毒。

从原料开始到产品包装前，所有的物料、零配件和半成品都应放置在清洁的专用工位器具中。

工位器具应按区域存放，尽可能固定岗位和体现专用，不同区域的工位器具应严格区别和分开，有明显标识。

工位器具应按规定清洗消毒，避免污染和损伤产品。

空气净化系统

企业应有对环境进行监测的要求及方法并有满足环境监测的相关设备，保存了环境监测记录并评估了检测设备失效导致环境不合格可能造成产品在使用中的风险。

若工作环境条件对产品质量可能产生不利影响，应具有监视和保持工作环境所需的设施、设备、资源和文件，应评价每一个重要参数、指示项或控制项，以确定其失控可能增加的风险，并应在需要时确保产品所处环境的可追溯性。

企业应对环境控制系统进行确认，进行定期检查以验证该环境系统的正确运行，并在一定周期后进行再确认。

若停机后再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试或验证，以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。

制水设备

企业应根据其所生产的产品工艺及特性确定所使用的工艺用水的种类、用量及要求，并经过有效验证。

1.企业应明确工艺用水的制备、使用、存贮、管理等要求，并保存相关记录。

2.企业应明确工艺用水制水设备使用管理的相关要求。

工艺用水的输送或传递应能防止污染。

若产品的加工过程需要工艺用水时，应配备了工艺用水的制备设备，并且当用量较大时通过管道输送到用水点，应按规定对工艺用水进行检测。

应明确工艺用水的储罐和输送管道定期清洗、消毒的要求和方法，工艺用水的管道应采用不锈钢或其他无毒材料制成，产品生产工艺过程中需要用水的车间都应有出水口（如初洗、末道清洗、产品配制等）。

3.若水是最终产品的组成成分时，应使用符合《药典》要求的注射用水；

对于直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊髓液或药液的无菌医疗器械，末道清洗应使用符合《药典》要求的注射用水或用超滤等其它方法产生的无菌、无热原的同等要求的注射用水；

与人体组织、骨腔或自然腔体接触的无菌医疗器械，末道清洗用水应使用符合《药典》要求的纯化水。

4.生产企业使用纯化水的，应自行制备；

注射用水（灭菌注射用水）如用量较少时可以外购。

工艺用水管理可参考原国家食品药品监督管理总局印发的《医疗器械工艺用水质量管理指南》。

制气设备

企业应对工艺用气的制备、使用、检验、管理制定相应要求。

洁净室（区）内使用的压缩空气等工艺用气应有气体净化处理装置，其原理和结构应满足所生产无菌医疗器械的质量要求。

对于与产品使用表面直接接触的工艺用气，应控制和验证工艺用气中所含微生物和微粒（包括液体微粒），并保存相关记录。

对于不与产品使用表面直接接触，但是使用后排放到洁净室内的工艺用气，应控制和验证对环境的影响，可进行动态检测，并保存相关记录。

检验设备

企业应建立检验设备的控制程序并形成文件，应具有检验设备台账，检验设备应满足企业规定的出厂检测项目、检验规程、环境监测和工艺用水监测的要求，企业应根据产品的实际情况进行配备。

应当根据产品质量要求确定产品的初始污染菌和微粒污染的控制水平，定期对检测记录进行汇总和趋势分析。

检测设备的控制程序中应对检测设备的搬运、维护和贮存过程中防护要求作出规定，以防止检验和试验结果失效。

环境控制的总体要求

1.企业所具有的生产环境应做到卫生条件好、空气清新、大气含尘、含菌浓度低、无有害气体、自然环境好。

生产厂房周围应达到四无（无积水、无杂草、无垃圾、无蚊蝇孳生地），宜无裸露土地。

厂区周围应绿化，不应种植易发散花粉的植物。

厂区主要道路的设置，应符合人流与物流分流的要求。

周围道路面层，应采用整体性好，发尘少的材料。

生产区、生活区、行政区及辅助区布局应合理，不应对净化厂房造成污染，应避免有空气或水等的污染源，并应远离交通干道、货场等。

灭菌车间应设在僻静安全位置，并应有相应的安全、通风等安全设施，其设计建造应符合国家有关规定。

2.企业应根据所生产的无菌医疗器械的质量要求，确定在相应级别洁净室（区）内进行生产的过程，避免生产中的污染。

空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室（区）与非洁净室（区）的静压差应大于10帕，阳性间与周围区域应保持相对负压。

必要时，相同洁净级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。

不同洁净度级别洁净室（区）之间应有指示压差的装置，洁净室（区）空气洁净度应从高到低、由内向外布置，洁净间内门的开启方向不应对洁净度高的区域造成污染，相邻房间的静压差不宜过高，以免产生乱流。

洁净室的压差设置应合理，压差监测装置应处于正常的工作状态，便于观测，并具有检定标识。

3.企业应明确洁净环境内的温湿度要求、监测频次和记录的要求。

无特殊规定的，洁净室内的温度应控制在18℃～28℃，相对湿度应控制在45%～65%，干燥间湿度一般应小于30%，并按班次监测。

如有特殊要求的，温湿度应与产品及生产工艺相适应，温湿度监测装置应处于正常的工作状态，且具有检定