心血管经典临床实验汇总Word文档格式.docx

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ＰＲＯＢＥ

　　　　　Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ（前瞻性）

　　　　　Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ（随机）

　　　　　Ｏｐｅｎ（开放）

　　　　　Ｂｌｉｎｄｅｄ　Ｅｎｄｐｏｉｎｔ（终点盲法评价）

给药方法：

１组（１）地尔硫卓；

（２）地尔硫卓加ＡＣＥＩ；

（３）地尔硫卓加ＡＣＥＩ加α－受体阻滞剂或噻嗪类利尿剂；

（４）与其它药物合用（除外其它钙拮抗剂）

２组（１）β－受体阻滞剂或噻嗪类利尿剂；

（２）β－受体阻滞剂加噻嗪类利尿剂；

（３）β－受体阻滞剂加噻嗪类利尿剂加ＡＣＥＩ或α－受体阻滞剂；

试验时间：

１９９２，１０－１９９９，１０

１地尔硫卓作为抗高血压基础治疗药物对减少心血管病事件的发生具有与利尿剂和／或β－受体阻滞剂同样的预防效果

　　　２地尔硫卓减少高血压患者脑卒中事件的发生明显优于利尿剂和／或β－受体阻滞剂（差异２０％）

　　　３地尔硫卓与利尿剂和／或β－受体阻滞剂比较，对总死亡率的影响没有差别。

专家评价：

１LennartHansson教授（前世界高血压学会主席）：

NORDIL研究证实：

地尔硫卓可以作为治疗高血压的理想药物。

在日本、中国等亚洲国家高血压并发脑卒中的发生比心肌梗死的发生更为普遍，因此推广NORDIL研究结果可能更有意义。

地尔硫卓适于更广泛的高血压患者使用，包括合并糖尿病、心绞痛及患有心肌梗死的高血压患者。

２刘力生教授：

长期以来，地尔硫卓广泛用于心绞痛的治疗，NORDIL研究结果充分证明了地尔硫卓在抗高血压长期治疗中的益处。

中国脑卒中的发生率居世界第４位，是目前人群最主要的死亡原因，因此，NORDIL研究对中国临床的意义更大。

4、ADOPT试验动态心房超速抑制起搏试验theAtrialDynamicOverdrivePacingTrial

评价动态心房超速抑制（DAO）对于有AF的SSS患者的安全性和疗效

是一个单盲的多中心RCT，入选的是正在用药的一个月至少发作2次AF且伴有SSS的患者，置入DDDR起搏器，随机分成DAO开放和DAO关闭，随访六月，主要终点为有症状的AF发作程度与不良反应

结果：

对照DAO人数158130有症状的AF发作程度4.44％3.19％（1月）（发作天数与随访天数百分比）2.63％1.93％（3月）1.73％1.37％（6月）P＝0.005手术并发症、死亡等均无差异

DAO起搏方式对于有AF的SSS患者能减少症状性AF发作。

1.CAPPP（卡托普利与利尿剂/β－受体阻滞剂对比试验）

试验目的:

比较卡托普利与利尿剂/β－受体阻滞剂对心血管事件的

预防效果

时间:

1999年

例数:

10895例

结果:

卡托普利与利尿剂/β－受体阻滞剂能够显著减少青/中年高血

压患者心血管事件的发生,但卡托普利组脑卒中发生率高于利

尿剂/β－受体阻滞剂

2.Collins等荟萃分析（1990;

利尿剂/β－受体阻滞剂同安慰剂比较）

14个高血压研究结果的荟萃分析,利尿剂/β－受体阻滞剂

同安慰剂对心血管事件的影响

随访时间:

2-3年

37000

平均DBP血压减少程度:

5-6mmHg

脑卒中减少42%,P<

0.0001

CHD减少:

14%P<

0.01

意义:

控制舒张期血压可以显著减少脑卒中和CHD的发生

3.INSIGHT试验（2000;

硝苯地平同利尿剂的比较）

比较钙拮抗剂（拜新同）与利尿剂对心血管事件发生和死

亡的研究

1997年-2000.6

6321

长效硝苯地平（拜新同）与利尿剂比较同样能有效降低心血管

事件发生

该试验对以往钙拮抗剂使用的安全性作了解释和说明,同时

强调拜新同单药降压效果较强,有效率为73%

4、Physicians'

HealthStudy的一个子研究评价NSAIDS与阿司匹林的

评价非选择性COX受体抑制剂（NSAIDS）布洛芬和阿司匹林合用用于一级预防

Physicians'

HealthStudy是80年代一个评价阿司匹林用于MI的一级预防的一个试验，22071位男性内科医生参加，随防5年，现在作者利用这个试验的问卷调查关于使用NSAIDS的情况进行分析，其中intermittentuseofNSAIDS认为是一年中59天以下，而regularuse是指60天以上

主要结论：

非选择性NSAIDS削弱阿司匹林对MI一级预防的作用（可能是竞争性对Cox1的抑制）

EUROPA试验

Efficacyofperindoprilinreductionofcardiovascularevents

amongpatientswithstablecoronaryarterydisease:

randomised,

double-blind,placebo-controlled,multicentretrial

培哚普利对于降低稳定性冠脉疾病患者心血管事件的随机、双盲、对照、多中心研究

对于左室收缩功能不全等一些高危患者，ACEI的作用已经证实，但对于相对低危且左室功能正常的冠心病人是否ACEI有益尚无定论

方法：

13655位无明显心功能不全表现的冠心病患者（需既往MI、既往血运重建或冠脉造影证实），随机分为使用培哚普利每天8mg和安慰剂，平均随访4.2年，主要终点为心血管源性死亡、心肌梗死和心搏骤停

培哚普利安慰剂

（n=6110）（n=6108）

死亡215（3.5%）249（4.1%）

非致死MI295（4.8%）378（6.2%）

心搏骤停6（0.1%）11（0.2%）

主要终点488（8.0%）603（9.9%）RR20%（95％CI9％－29％）P=0.0003

培哚普利能够减少无心衰的低危冠心病人心血管事件发生率

TheEuropeantrialonreductionofcardiaceventswithperindoprilinstablecoronaryarterydiseaseinvestigators.Efficacyofperindoprilinreductionofcardiovasculareventsamongpatientswithstablecoronaryarterydisease:

randomised,double-blind,placebo-controlled,multicentretrial（theEUROPAstudy）.LancetSeptember01,2003.Availableat:

CHARM试验

TheCandesartaninHeartFailure:

AssessmentofReductioninMortalityandMorbidity（CHARM）trials

坎地沙坦在心衰中应用的试验

目的:

研究ARB在心衰中的作用

方法:

一共研究了7601位心功能在NYHAII-IV级的心衰患者，随机分为服用坎地沙坦（最大用32mg每天）和安慰剂，随访至少2年，主要终点为各种原因的死亡率、心血管原因死亡、因心衰而住院

这个试验共分成3个小试验

1.CHARMAlternativetrialCHARM替代试验

要求患者LVEF在0.40以下，且因各种原因不能耐受ACEI

2.CHARMAddedtrialCHARM附加试验

LVEF在0.40以下，正在使用ACEI

3.CHARMPreservedtrialCHARM储备试验

观察LVEF在0.40以上的患者

结果

1.CHARMAlternativetrial

坎地沙坦（n=1013）（%）安慰剂（n=1015）（%）标化风险比（95％CI）P

心血管原因死亡21.624.8（0.80（0.66-0.96），p=0.02）

心衰住院率20.428.2（0.61（0.51-0.73）,p<

0.0001）

2.CHARMAddedtrial

坎地沙坦（n=1276）（%）安慰剂（n=1272）（%）标化风险比（95％CI）P

心血管原因死亡23.727.3（0.83（0.71-0.97）,p=0.021）

心衰住院率24.228.0（0.83（0.71-0.97）,p=0.018）

3.CHARMPreservedtrial

坎地沙坦（n=1514）（%）安慰剂（n=1509）（%）标化风险比（95％CI）P

心血管原因死亡11.211.3（0.95（0.76-1.18）,p=0.635）

心衰住院率15.918.3（0.84（0.70-1.00）,p=0.047）

三个试验总的结果

坎地沙坦（n=3803（%）安慰剂（n=3796）（%）标化风险比（95％CI）P

各种原因死亡率23.324.90.90（0.82-0.99）p=0.032

心血管死亡／心衰住院30.234.50.82（0.75-0.88）p<

0.0001

心血管死亡18.220.30.87（0.78-0.96）p=0.006

心衰住院19.924.20.77（0.70-0.84）p<

坎地沙坦能降低不能耐受ACEI心衰患者的心血管事件发生率

坎地沙坦在心衰患者使用ACEI的同时合用能进一步降低心血管事件发生率

坎地沙坦在LVEF在0.40以上的心衰患者能减少再住院率

来源

1.GrangerCB,McMurrayJJV,YusufSetal.Effectsofcandesartaninpatientswithchronicheartfailureandreducedleftventricularsystolicfunctionintoleranttoangiotensin-convertingenzymeinhibitors:

theCHARM-Alternativetrial.LancetSeptember1,2003.Availableat:

2.McMurrayJJV,OstergrenJ,SwedbergKetal.Effectsofcandesartaninpatientswithchronicheartfailureandreducedleftventricularsystolicfunctiontakingangiotensin-convertingenzymeinhibitors:

theCHARM-Addedtrial.LancetSeptember1,2003.Availableat:

3.YusufS,PfefferMA,SwedbergKetal.Effectsofcandesartaninpatientswithchronicheartfailureandpreservedleftventricularejectionfraction:

theCHARM-Preservedtrial.LancetSeptember1,2003.Availableat:

4.PfefferMA,SwedbergKGrangerCBetal.Effectsofcandesartanonmorbidityandmortalityinpatientswithchronicheartfailure:

theCHARM-OverallProgramme.LancetSeptember1,2003.Availableat:

1、标题：

抗高血压和降脂预防心肌梗死试验（ＡＬＬＨＡＴ）

（1）试验英文缩写：

（ＡＬＬＨＡＴ）

（2）试验英文全称：

AntihypertensiveandLipidLoweringTreatmenttoPreventHeartAttackTrial

（3）试验名称中译：

抗高血压和降脂预防心肌梗死试验

2、主要研究人员：

ALLHATResearchGroupandBarryR.Davis

3、背景与目的：

该研究比较了应用几类降压药物与利尿剂相比的心脏病、脑卒中和死亡的发生率

4、试验方法与结果：

ＡＬＬＨＡＴ由美国国立卫生研究院（ＮＩＨ）组织，在北美的６２３个中心，主要在社区医疗机构实施，共入选了４２４１８例轻至中度老年（平均年龄６７岁）并至少有一个其他心血管危险因素的高血压病人。

病人被随机分入以下四个药物治疗组：

①利尿剂——氯噻酮（１２．５～２５ｍｇ／ｄ）②钙通道阻滞剂——氨氯地平?

２．５～１０ｍｇ／ｄ?

③血管紧张素转换酶抑制剂?

ＡＣＥＩ?

——赖诺普利?

１０～４０ｍｇ／ｄ?

④α阻滞剂——控释多沙唑嗪?

１～８ｍｇ／ｄ?

。

２０００年提前终止了对多沙唑嗪组的研究，因为该组的心血管事件?

主要是充血性心力衰竭的发生较其他治疗组多?

其对终点的效果不可能优于对比的传统抗高血压药物利尿剂?

这是基于疗效而非安全性的原因。

保留下的３３３５７例病人完成试验，平均随访４．９年?

整个试验历时８年。

5、主要结论：

ＡＬＬＨＡＴ的结果表明，２９５６例试验入选者发生了主要终点事件，三组间无显著差异。

（氯噻酮组１１．５％、氨氯地平组１１．３％和赖诺普利组１１．４％）。

这一结果在不同性别、有无糖尿病和不同种族亚组间高度一致。

预先设定的四个重要的次要终点（总死亡率、致命或非致命性脑卒中、联合的冠脉事件和联合的心血管事件）在氯噻酮与氨氯地平两组间均无显著差异。

总死亡率和联合的冠脉事件在赖诺普利与氯噻酮之间无显著差异，但赖诺普利对于减少另外两个次要终点（脑卒中和联合的心血管事件）的作用不如利尿剂。

６年中诊断的心力衰竭在氨氯地平组与赖诺普利组显著多于氯噻酮组，分别增多３８％和１９％。

ＡＬＬＨＡＴ充分证明了严格控制高血压的重要性。

抗高血压药物对心血管病事件预后的影响主要来自有效的血压下降，ＨＯＰＥ与ＬＩＦＥ试验提示的可能存在的药物降压以外的有益作用是在充分控制血压的前提下获得的。

尽管利尿剂在血钾、血糖水平和新发的糖尿病方面不利影响均有所增多，但在所有有关预后的主要和次要终点上均不差于氨氯地平或赖诺普利。

应充分肯定并重视ＡＣＥＩ对糖尿病、肾脏、心血管的保护作用，但由于赖诺普利组对血压的控制差于氯噻酮（可降２～4ｍｍＨｇ），尤其在黑人亚组，因此其对部分预后终点的减少程度不如氯噻酮。

因为试验设计的原因，随机入赖诺普利组的患者不允许联合使用利尿剂可能是该组血压控制不满意的原因之一。

此外，ＡＣＥＩ对老年人或黑人的降压效果不如对年轻或白人患者好。

在大规模临床试验中，２～４ｍｍＨｇ的血压控制差别对心血管事件，尤其是脑卒中可能有显著性影响。

ＡＬＬＨＡＴ表明有效控制高血压的困难性。

即使在北美较发达的社区医疗体系中，在有对病人的系统观察与随访的临床试验期间，对血压的控制远不能令人满意，尤其不能充分控制收缩压的增高，未能跳出“６０／９０”的“极限”（收缩压降至＜１４０ｍｍＨｇ的达标率６０％左右?

舒张压降至＜９０ｍｍＨｇ的达标率９０％左右）。

随着全世界人口老龄化的速度加快，老年人中单纯收缩压增高的患者急剧增多，已成为并将继续成为对高血压防治的严峻挑战。

ＡＬＬＨＡＴ中为将血压降至＜１４０／９０ｍｍＨｇ?

６３％的患者需要联合使用二种或更多不同类的抗高血压药物。

因此，“鸡尾酒”（ｃｏｃｋｔａｉｌ）策略对高血压的干预势在必行，而小剂量噻嗪利尿剂在“鸡尾酒”中几乎必不可少，它显著增加降压疗效，而不增加成本，极少增加副作用，不增多有关预后的不良事件。

虽然人们对钙通道阻断剂与利尿剂联合使用是否有相加或协同作用持有疑义，但在临床试验与临床实践中，这种联合极为常见或难以避免，尽管糖尿病合并高血压的病人应更多首选ＡＣＥＩ或血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂，但要将这些病人的血压降至＜１３０／８０ｍｍＨｇ的水平?

单一使用上述药物的有效率很低?

联合使用小剂量利尿剂不但必要?

而且安全。

固定的复方制剂与分别服用多种不同剂量与剂型的药物相比，有利于提高病人长期服药的顺从性，从而提高降压效果。

１９９５年以来Ｆｅｒｂｅｒｇ等根据病例对照研究与不同设计水平和规模的试验荟萃分析提出老的钙通道阻滞剂可能增加心肌梗死、消化道出血或癌症的风险。

根据至１９９８年发表的有关新的长效钙拮抗剂的前瞻临床试验荟萃分析，Ｆｅｒｂｅｒｇ仍坚持１９９５年的观点。

ＡＬＬＨＡＴ显示，在主要终点与预先设计的各个次要终点以及对肾功能影响、癌症和消化道出血各个方面均不多于传统利尿降压药物，对长效钙拮抗剂的安全性终于有了循证医学的答案。

就抗高血压治疗对心肌梗死危险的降低程度而言，包括ＬＩＦＥ评价的血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂为基础的干预和ＡＬＬＨＡＴ结果都未能超出β阻滞剂和利尿剂已获取的效果。

6、试验评论：

复旦大学医学院附属中山医院诸骏仁教授：

根据多年从事循证医学研究的丰富经验，并参考了众多国际著名心脏病专家如美国高血压学会前主席MichaelWeber等人的意见，对ALLHAT进行深入剖析，提出了五点质疑。

质疑一：

对主要终点的忽略　　对主要终点的忽略虽然赖诺普利组血压控制水平不如氯噻酮（详见质疑二），但研究结果却表明，对于主要终点（冠心病死亡或非致死性心肌梗死），三种药物没有差别（见图1）。

这反而证明了ACEI有降压以外的靶器官保护作用。

但ALLHAT的作者却采取了一种偏离科学诚实性的态度，省略了这个显然对他们的结论不利的事实。

　　著名的STOP-2研究表明：

对老年高血压患者，ACEI、钙拮抗剂与利尿剂/β受体阻滞剂在主要终点上没有差别；

ACEI在减少急性心肌梗死和心衰方面优于钙拮抗剂和利尿剂/β受体阻滞剂。

　　质疑二：

三组血压控制水平不一致　　与氯噻酮组相比，赖诺普利组收缩压平均高2mmHg（P＜0.001），在老年人中高3mmHg，在黑人中高4mmHg（见图2）。

而我们知道，血压差异对心血管疾病终点事件的发生率有巨大的影响。

著名的MRFIT试验就证实，冠心病死亡的危险随血压的升高而上升，最高血压组（SBP≥151mmHg，DBP≥98mmHg）与最低血压组（SBP＜112mmHg，DBP＜71mmHg）间冠心病死亡的危险性差别接近4倍。

产生这种血压差异的原因是什么呢？

　　由于ALLHAT研究方案的限制，β受体阻滞剂成为最常加用的药物，而氯噻酮或氨氯地平加用β受体阻滞剂可产生协同降压作用，降压效果优于赖诺普利加β受体阻滞剂，因为ACEI加β受体阻滞剂根本就不是合理的搭配，不是WHO推荐的合并用药。

这样，就人为地造成了治疗组之间不能达到同等地降压效果，换言之，这种试验设计本身就对ACEI不利。

　质疑三：

对总死亡率的忽略　　总死亡率是ALLHAT研究中最确定也是最重要的次级终点，但在ALLHAT的报告和新闻发布的消息中却令人惊异地没有给予重视。

尽管赖诺普利组平均收缩压比氯噻酮组高，但两组总死亡率是完全相同的（RR:

1.00,P=0.90）　　对非黑人患者而言，赖诺普利的总死亡率比氯噻酮低3％；

如果不存在血压控制水平的差异，ACEI在降低总死亡率方面应更具优势。

而在总死亡率完全相同的情况下，ALLHAT的作者宣称氯噻酮在防止心血管事件方面具有优越性无疑是不合理的。

　　质疑四：

不能令人信服的卒中结果　　从ALLHAT卒中的亚组结果中可以看出，非黑人亚组中，赖诺普利与氯噻酮组没有差别；

在黑人亚组中，赖诺普利组的相对危险性比氯噻酮组高40％，所以，正是黑人人群的结果导致了整个赖诺普利组卒中危险性偏高。

　　如前所述，赖诺普利组黑人的的收缩压水平比氯噻酮组高4mmHg，这种差异也人为导致了赖诺普利组卒中发生率高于氯噻酮组。

　　质疑五：

被掩盖的心衰结果　　对于氯噻酮组心衰发生率低于ACEI这一结果，诸骏仁教授指出：

之所以出现这样的偏差是由于ALLHAT对心衰的诊断极不严谨，仅是由社区医师根据临床症状、体征如外周水肿，而不是采用更合理的客观标准LVEF，终点事件委员会也未对其进行评估。

　　另外，ALLHAT试验中大部分患者在参加研究前已在服用利尿剂，而利尿剂可以掩盖一些与液体相关的主要的临床体征，如罗音、外周水肿以及呼吸困难等。

这一点可以通过分析ALLHAT试验的水肿发生率而证实。

　　数据显示，试验期间氯噻酮血管性水肿的发生率远远低于赖诺普利组，且有统计学差异。

所以，被随机分配到ACEI组的患者，可能会很快失去了利尿剂的掩盖作用，在试验的早期出现水肿而被诊断为心衰；

而被随机分配到强利尿剂氯噻酮治疗组的具有隐匿性心衰的患者，其体液潴留的临床体征和症状可能会被长时间掩盖而未被诊断为心衰。

　　另外，赖诺普利组心衰发生率明显高于氯噻酮组，那么心衰死亡率也应明显高于氯噻酮组，但事实上，三组的心衰死亡率却是相同或相似，这些都证明了"

利尿剂掩盖心衰"

这一事实。

事实上，国际上所有的心衰治疗指南一致认为ACEI应作为心力衰竭的一线用药，是治疗慢性收缩性心力衰竭的基石，ALLHAT并不能否认