药学毕业论文阿折地平的合成Word格式.docx

药学毕业论文阿折地平的合成Word格式.docx

《药学毕业论文阿折地平的合成Word格式.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药学毕业论文阿折地平的合成Word格式.docx（16页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

1.2.3高血压病的研究进展………………………………………………

1.3钙通道阻滞剂（CCB）………………………………………………………

1.3.1钙通道阻滞剂（CCB）的分类…………………………………………

1.3.2钙通道阻滞剂（CCB）的研究现状……………………………………

1.3.3二氢吡啶类药物的研究现状…………………………………………

1.4阿折地平………………………………………………………………………

1.4.1阿折地平的化学结构及一般物化性质………………………………

1.4.2阿折地平的药理特点…………………………………………………

1.4.3阿折地平的药动学研究………………………………………………

1.4.4阿折地平的药效学研究………………………………………………

1.4.5阿折地平的临床研究…………………………………………………

1.4.6阿折地平的剂型与用法用量…………………………………………

1.4.7阿折地平的不良反应…………………………………………………

2课题的研究目的和意义……………………………………………………………

3课题采用的研究手段………………………………………………………………

第二章实验部分…………………………………………………………………

2.1实验路线……………………………………………………………………

2.2实验原理……………………………………………………………………

2.3实验材料…………………………………………………………………

2.3.1实验仪器……………………………………………………………

2.3.2实验试剂……………………………………………………………

2.4实验方法…………………………………………………………………

2.5实验结果与讨论…………………………………………………………

2.5.1反应溶剂对产率的影响……………………………………………

2.5.2反应温度对产率的影响……………………………………………

2.5.3环氧氯丙烷投量对产率的影响……………………………………

2.5.4反应时间对产率的影响……………………………………………

2.5.4.1避光搅拌时间对产率的影响………………………………

2.5.4.2回流反应时间对产率的影响………………………………

2.5.5重结晶溶剂的选择…………………………………………………

第三章总结………………………………………………………………………

参考文献……………………………………………………………………………

致谢…………………………………………………………………………………

摘要

本论文研究了以3-氯-1，2-环氧丙烷、二苯甲胺和甲醇为起始原料，室温下避光搅拌加热回流，经一系列反应，从而得到合成阿折地平的重要中间产物1-二苯甲基-3-氮（杂）环丁醇。

通过实验研究，对比分析了不同反应溶剂、反应温度、环氧氯丙烷投量、反应时间、重结晶溶剂等，探索出实验操作的参数、条件和方法，总结归纳出阿折地平合成的行之有效的方案。

并且产率较好。

关键词：

阿折地平1-二苯甲基-3-氮（杂）环丁醇抗高血压钙通道阻滞剂二氢吡啶

TheSynthesisofazelnidipine

Abstract

ThistextisresearchthemethodofN-benzhydryl-3-hydroxyazetidine,thekeyintermediateofazelnidipine.whichwaspreparedfromepichlorohydrin 

benzhydrylamineandmethanolstirringatroomtemperature,avoidinglightthenrefluxedandviaedaseriesofreactions.

KeyWords:

azelnidipine,N-benzhydryl-3-hydroxyazetidine,antihypertensive,Calciumchannelblockers（CCB）,dihydropyridinum（DHP）

第一章前言

1.1课题研究背景

1.1.1概述

高血压（hypertensivedisease）是常见的心血管疾病，以体循环动脉血压持续性增高为主要表现的临床综合征。

如今，心脑血管疾病已成为最威胁生命的疾病，血压升高还是多种疾病的导火索，由于部分高血压患者并无明显的临床症状，高血压又被称为人类健康的“无形杀手”。

因此提高对高血压病的认识，对早期预防、及时治疗有极其重要的意义。

本课题主要探讨合成治疗高血压的钙通道阻滞剂二氢吡啶类药物阿折地平。

1.2高血压病

1.2.1高血压病的定义标准

高血压是指在静息状态下动脉收缩压和/或舒张压增高（>

=140/90mmHg）,常伴有脂肪和糖代谢紊乱以及心、脑、肾和视网膜等器官功能性或器质性改变的全身性疾病，是诱发心血管性疾病的主要危险因素。

它有原发性高血压和继发性高血压之分。

高血压发病的原因很多，可分为遗传和环境两个方面。

按照世界卫生组织（WHO）建议使用的血压标准是：

凡正常成人收缩压应小于或等于140mmHg（18.6kPa），舒张压小于或等于90mmHg（12kPa）。

亦即收缩压在141-159mmHg（18.9-21.2kPa）之间，舒张压在91-94mmHg（12.1-12.5kPa）之间，为临界高血压。

中国高血压联盟于1999年提出了新高血压诊断标准：

未服用抗高血压药物的情况下，收缩压（SBP）水平大于等于140mmHg（约18.6kPa）和（或）舒张压（DBP）水平大于等于90mmHg（约12kPa）。

诊断高血压时，必须多次测量血压，至少有连续两次舒张压的平均值在90mmHg（12.0kPa）或以上才能确诊为高血压。

仅一次血压升高者尚不能确诊，但需随访观察。

高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题[1]。

1.2.2高血压病的现状

过去50年，我国曾进行过四次大规模高血压患病率的人群抽样调查。

虽然各次调查的规模、年龄和诊断标准不尽一致，但基本上能够较客观地反映了我国人群50年来高血压患病率是呈明显上升的趋势。

根据2002年调查数据，我国18岁以上成人高血压患病率为18.8%，按2010年我国人口的数量与结构，估计目前在我国约有2亿高血压患者，每10个成年人中就有2人患有高血压，约占全球高血压总人数的1/5。

高血压的患病率在世界各国都很高，但在发达国家中患病率更高，在欧美国家中约为10%~20%。

第21届国际高血压学会（ISH2006）公布的福冈宣言中指出[2]，全世界高血压患者约有9亿7200万，相当于成人的26.4%。

我国也是高血压的高发地区。

据WTO预测，20年后心血管病将在发展中国家流行，2020年我国非传染病死因将上升到79﹪，死因中心血管病将列首位。

在我国高血压人群中，绝大多数是轻、中度高血压（占90%），轻度高血压占60%以上。

血压正常高值水平人群占总成年人群的比例不断增长，尤其是中青年，已经从1991年的29%增加到2002年的34%，是我国高血压患病率持续升高和患病人数剧增的主要来源。

估计我国每年新增高血压患者1000万人。

1.2.3高血压病的研究进展

目前抗高血压药物种类繁多，特点各异，它们可通过直接或间接的方式影响着血压的调节。

根据各种药物在血压调节中的主要作用部位和作用机制的不同，可将抗高血压药物分为以下六类[3-4]。

1、利尿药：

氢氯噻嗪、环戊甲噻嗪

2、中枢神经和交感神经抑制剂：

中枢性降压药如可乐定、甲基多巴、莫索尼定；

神经节阻断药如美加明、咪噻芬；

交感神经末梢抑制剂如利血平、胍乙啶　

3、肾上腺素受体阻滞剂：

β受体阻滞剂如普萘洛尔；

α受体阻滞剂如哌唑嗪、特拉唑嗪；

α+β阻滞剂如拉贝洛尔、卡维地洛　

4、肾素-血管紧张素系统抑制药：

血管紧张素转换酶抑制剂如卡托普利、依那普利、赖诺普利；

血管紧张素Ⅱ受体阻断剂如氯沙坦、缬沙坦　

5、血管扩张药：

直接舒张血管药如肼屈嗪、双肼屈嗪、硝普钠；

钾通道开放药如米诺地尔、吡那地尔、二氮嗪；

其他血管舒张药如酮色林

6、钙通道阻滞剂（钙离子拮抗剂）如硝苯地平、氨氯地平、非洛地平

1.3钙通道阻滞剂（CCB）

钙拮抗剂（CalciumAntagonists），也叫钙通道阻滞剂（CalciumChannelBlockers），主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物[5]。

1.3.1钙通道阻滞剂（CCB）的分类

钙通道遍布各种细胞，而心肌中其数量最多。

钙离子通道是电压依赖性通道，有L、T、N、P等4个亚型，其中L型对钙兴奋或阻滞剂较为敏感。

国际药理学会按照药物的作用部位的不同，将作用于电压依赖性的钙通道药物分为三个大类。

1类，该类药物选择性地作用于L-型，其中多数药物的结合部位在α1-亚单位，根据它们在α1-亚单位上的不同结合点，又将其分为数个种类：

a类二氢吡啶类：

阿折地平，硝苯地平，尼卡地平，尼群地平，尼索地平，非洛地平，伊拉地平，尼伐地平，氨氯地平，尼莫地平，拉西地平，马尼地平等；

b类地尔硫卓类：

地尔硫卓，克仑硫卓，二氯呋利；

c类苯烷胺类：

维拉帕米，加洛帕米，噻帕米；

其它选择性地作用于L-型通道，但结合部位尚未确定的药物，如：

匹维铵，氟司必林等。

2类，选择性地作用于其它电压依赖型Ca2+通道的药物，根据其作用的通道的不同，又将其分为3个种类：

①作用于T通道：

汉防己碱（高浓度）；

②作用于N通道：

conotoxins；

③作用于P通道：

某些蜘蛛毒素，如：

AgaIVA；

3类，非选择性通道调节物（nonselectivechannelmodulators）：

主要是双苯烷胺类（DPAAS），包括芬地林，普拉尼明，卡罗维林，桂利嗪，氟桂利嗪。

1.3.2钙通道阻滞剂（CCB）的研究现状

钙离子拮抗剂是高血压治疗中一类非常重要的药物，我国有一半以上服药治疗的高血压患者应用钙离子拮抗剂。

国际上的重要临床研究显示，亚洲患者对钙离子拮抗剂更敏感，也更容易坚持治疗。

截至1996年，在世界上已批准上市或进入临床试验的钙通道阻滞剂达40多个，如：

硝苯地平、尼卡地平、马尼地平、非洛地平、氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓等，还有更多的新药在临床试验中。

目前，CBB已成为一类具有理论和实用价值的药物，其临床用途不断扩大。

因此，进一步深入研究CBB，加强药物作用机制及分子药理学的研究，发挥并推广该类药物的用途，克服其存在的与血流动力学效应相关的继发作用，努力寻找新的特异性高的长效CBB将成为今后基础和临床治疗的一个前景广阔的研究方向。

1.3.3二氢吡啶类药物的研究现状

（1）二氢吡啶类药物的构效关系：

（a）1,4-二氢吡啶环和NH基是必需基团，若二氢吡啶环氧化或还原，就会失去活性；

（b）3,5位酯基为必要基团，酯基中烷氧基不同时活性增强，当一侧烷氧基体积增大时，则活性增大；

（c）4位为苯环取代，苯环邻位或间位有吸电子基团时活性增强；

（d）2,6位多为低级烷基，至少一侧为低级烷基时有利于增强活性；

（e）x射线衍射表明，1,4-二氢吡啶环为船式结构，苯环上的间位取代基使苯环同二氢吡啶环呈垂直状态，苯环上的取代基与4位H同侧，这种构想能增强与受体的结合能力[6]。

（2）二氢吡啶类药物的分类

第一代二氢吡啶类药物是硝苯地平，主要作为冠脉舒张药，由于价格低廉，该药在国内被广泛使用，但FDA警告，短效硝苯地平在某些患者中可能会增加心肌梗塞的危险性，尤其是高剂量应用，并称给药5h后血压易出现反跳且难以控制。

第二代二氢吡啶类药物改善了药效，耐受性，溶解性，组织分布以及心肌收缩/舒张的比率，如：

尼群地平，尼索地平，尼莫地平，尼卡地平，非洛地平，氨氯地平等。

其结构式如下所示：

第三代二氢吡啶类药物成为“真正”的长效制剂。

它不依靠缓释片或控释片延长作用时间。

同第一、第二代二氢吡啶类药物相比，第三代二氢吡啶类药物优点是：

①服药后作用维持时间长，24h降压作用平稳。

降压作用的谷/峰比值高。

②扩血管后不引起反射性交感神经兴奋。

故不良反应小，不增加心血管事件发生率。

③几乎无负性肌力作用，可作为血管扩张剂用于心力衰竭病人。

④除降压作用外，尚对其他心血管疾病防治有利。

近年来二氢吡啶类药物开发比较多，其主要变化为：

（a）立体选择性的抑制钙通道，考察其S，R构型的药理作用，一般S构型对映体有较强活性，但对于阿折地平来说，R构型对映体的活性较强；

（b）改变酯水分配系数，增强生物利用度；

（c）利用大基团的空间位阻影响药物与受体的结合，延迟代谢，成为长效类药物；

（d）引入其它分子功能片段，使其兼具多方面功效。

（3）近期研制品种

Cinildipine（FRC-8653,1）日本富士株式会社1996年上市的长效二氢吡啶类钙拮抗剂，其酯基中双键为反式结构，具有钙通道阻滞作用。

能缓慢抑制钙通道，阻滞钙离子内流，并能抑制细胞内钙离子的释放，从而起到缓慢长效降压作用。

可治疗各种程度的高血压[7]。

Arandipine（MPC-1304-2）日本Taiho公司于1996年上市的强盗和二氢吡啶类药物，能立体选择性地抑制钙通道,且与受体结合和解离的速度较慢，降压效果显著持久。

此外，还能作用于α-肾上腺素能受体，调节血管收缩。

增加肾血流量。

Arandipinc是消旋体[8]。

是一强效长效钙通道抑制剂[9]。

Watanidipinehydrochloride（AE0047.4）由日本GreenCross公司研制，具有长效降压作用的二氢吡啶类药物，其5位酯基侧链为取代氨基苯烷基结构。

药理实验表明，AE0047没有首次过效应，降压作用为尼群地平的10倍，具有长效、高效的特点。

此外还能选择性地作用于双侧颈动脉，可减少脑水肿和脑中风的发生，并能改善长期高血压引起的脑血管损害，可适用于某种脑血管疾病治疗[10]。

此外，还有Lercandipine（Rec-152375，3），Efonidipinehydrochlorideethanol（NZ-105,6），Palonidipinehydrochloride（TC-81,9），Elgodipinehydrochloride（IQB-875,10），Lemildipine（NB-818,11）这些药物都有很广阔的前景。

1.4阿折地平

1.4.1阿折地平的化学结构及一般物化性质

阿折地平（azelnidipine，Calblock，CS-905）是由日本三共（Sankyo）公司与宇部（Ube）公司联合开发的一种新一代1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂，它选择性作用于L-型钙通道，是由R-对映体和S-对映体按1：

1的比率组成的消旋体[11-12]。

化学名：

2-氨基-1,4-二氢-6-甲基-4-（3-硝基苄叉）-3,5-吡啶二羧酸-3-（1-二苯甲基-3-吖丁啶醇）酯-5-异丙酯，其化学结构式见下图，分子式为C33H34N4O6，分子量582.65。

阿折地平是无嗅无味的淡黄色或黄色粉末，可溶于丙酮、乙腈、氯仿、乙酸乙酯等有机溶剂，微溶于乙醚和甲醇，不溶于水和正己烷。

阿折地平存在两种结晶态：

α型和β型。

这两种晶型属于稳定的晶型，阿折地平还存在一种不稳定晶型，即无定型。

对于阿折地平不同的晶型其生物活性是不同的，其中α型的生物活性最强，是β型的2.6倍。

因此国际上使用的阿折地平药品一般指的是α型阿折地平的药品。

对于阿折地平不同的晶型其熔点也是不同的，根据DSC检测，α型结晶的熔点在120-130℃范围内，β型结晶的熔点在185-195℃范围内。

1.4.2阿折地平的药理特点

阿折地平是一种新型二氢吡啶类钙通道阻滞剂,其化学结构与硝苯地平相似,通过抑制钙离子内流使外周血管和冠脉血管舒张,产生降血压作用。

具有以下药理特点：

①钙通道阻滞作用　阿折地平的钙通道阻滞作用由受体结合实验、电子生理学实验以及使用了取出血管的各种实验验证。

根据电生理学实验结果可以发现,无论对于N型或者T型钙离子通道,该药品都不会在抑制L型钙离子通道电流那样的低浓度下实现作用。

另外,通过细胞内钙离子浓度与收缩张力的同时测定实验,显示出该药品使细胞内钙离子浓度降低,并且能舒张血管[13]。

②降压作用以及对心率的影响　通过给自发性高血压大鼠（SHR）单剂量口服阿折地平发现,血压缓缓下降,服药5～6h后达到顶峰,之后缓缓恢复。

阿折地平和氨氯地平降压缓慢且心动过速程度较轻,尤其是阿折地平与氨氯地平相比程度更轻。

对于通过肾性高血压犬,阿折地平也显示出了和缓而持续的降压作用,反射性心跳过速比同类药程度低,对血浆肾素活性（PRA）基本没有影响。

③不易引发心动过速的特点　长期服用阿折地平的SHR与对照组相比心率下降,在临床试验中也得以确认长期服用阿折地平有使心率下降的趋势。

近年来的大规模临床研究表明,高心率是心血管疾病的独立的危险因素[14],特别对于高血压患者来说心率的增加伴随着冠心病和心血管性疾病的死亡率的增加。

与现存的同类药品相比,阿折地平对心脏的刺激少且维持低心率,被认为是非常有用的高血压治疗药。

④抗动脉硬化作用　某些CCB类药物被报告对动物有抗动脉硬化作用。

阿折地平由于其高脂溶性,脂蛋白结合能力高,通过膜介导作用扩散进入细胞膜内,与钙通道受体

结合,阻断钙离子进入细胞内而导致平滑肌松弛,降低外周阻力和血压。

对于根据胆固醇负荷做成的粥状动脉硬化兔模型,与胆固醇负荷同时服用阿折地平后发现,不对血液中脂肪水平产生影响并且能够减少大动脉内腔面的病变面积[15],还显示出阿折地平具有抗氧化作用,也有与其抗动脉硬化作用机制相关的可能性。

1.4.3阿折地平的药动学研究

阿折地平口服后吸收良好,首过效应很小,2~3h后达到峰浓度,其血药浓度呈剂量依赖性。

血浆蛋白结合率达90~91%（invitro）,分布容积大,组织穿透作用强,半衰期为19~23h,肝病及肾功能不全患者的消除半衰期较健康人长。

在反复服药后,血浆药物浓度在服药一周内达到稳定状态,根据第1天与第7天的比较研究,在血浆中的积蓄性基本不可见。

对于肾功能低下患者和高龄患者的药物动态[16],可以发现与健康成年人相比有上升趋势,但是一周内达到稳定状态,该上升没有超过安全区域。

药物及其代谢产物通过尿排泄约26%,通过粪便排泄约63%。

1.4.4阿折地平的药效学研究

阿折地平对动脉平滑肌细胞钙通道具有选择性阻滞作用,它能扩张血管,降低外周血管阻力和动脉压,舒张外周血管的作用是硝苯地平的5~10倍;

降低冠状血管阻力和增加冠状窦血流;

改善心脏和肺的血流动力学;

对血小板的活化作用有抑制作用。

同时通过扩张外周小动脉,使外周阻力（后负荷）降低,从而减少心肌耗能和氧需求;

扩张冠状动脉,解除冠状动脉痉挛,具有缓解心绞痛的作用。

1.4.5阿折地平的临床研究

在日本进行的大量临床研究表明：

阿折地平对轻、中、重度高血压患者及伴有肾损害的高血压患者均有较好的疗效。

另外国外一项双盲对照试验结果:

轻、中度原发性高血压患者208例,口服给予8～16mg本品,qd,连12周,结果降压率为72.6%（除去无法判断病例降压率为83.4%）。

在国内进行的随机、双盲、对照、多中心治疗轻、中度原发性高血压的临床研究中,口服给予阿折地平8～16mg,qd,连续8周的111例患者中有效率为93.69%。

1.4.6阿折地平的剂型与用法用量

片剂。

有两种规格:

8mg/片,100片、500片（PTP）包装;

16mg/片,100片、500片、700片（14×

50）（PTP）包装。

通常成人1日1次,每次8~16mg,早餐后服用,并随症状适当加减用量,每日最大用量不能超过16mg。

1.4.7阿折地平的不良反应

临床副作用发生率为14.4%（159/1103）,主要副作用为头痛、头重、心悸、便秘、颜面潮红、立位低血压等,偶见ALT、AST、LDH、BUN上升等。

2.1课题的研究目的和意义

阿折地平（Azalnidipine）是由日本三共公司与宇部（Ube）公司于2003年联合开发推出的新一代用于治疗高血压的1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂，其开发选择性高，降压作用强而持久，对心脏影响小，安全性高，不良反应少，是治疗高血压的一种有效安全的药品，具有良好开发前景。

考察阿折地平的合成工艺。

方法1-二苯甲基丫丁啶-3-醇经一步酯化反应、两步缩合反应合成阿折地平。

此合成路线原料易得，工艺可行。

选择环氧氯丙烷与二苯甲胺为起始原料，经N-烷基化环合、酯化、Pier合成得到1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯，然后与2-（3-硝基亚苄基）乙酰乙酸异丙酯经Hantzsch合成制得阿折地平。

本课题通过参考进行阿折地平的合成，探讨合成其重要中间产物1-二苯甲基-3-吖丁啶醇的最适条件，以满足于工艺易于操作,适于进行工业化的阿折地平生产。

3.1课题采用的研究手段

本课题以3-氯-1，2-环氧丙烷、二苯甲胺和甲醇为起始原料，室温下避光搅拌36h，然后加热回流18h，TLC检测反应后减压蒸干溶剂，加入丙酮过滤，滤饼用丙酮洗涤，过滤得到的固体，加入乙酸乙酯和NaOH，搅拌分离，有机层用蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下将滤液蒸干，剩余物于40℃真空干燥从而得到合成阿折地平的重要中间产物1-二苯甲基-3-氮（杂）环丁醇。

第二章实验部分

2.1实验路线

重要中间体1-二苯甲基-3-吖丁啶醇

（1）的合成

化合物1-二苯甲基-3-吖丁啶醇

（1）的反应方程式

方法1：

在装有搅拌器，回流冷凝管和温度计的250mL的四口烧瓶中将46.3g（0.5mol）环氧氯丙烷和91.6g（0.5mol）二苯甲胺混合室温放置72h，回流搅拌72h。

冷却后，过滤，得白色滤饼，滤液减压蒸干，余物加入丙酮，洗涤，过滤。

合并所得滤饼，再用丙酮洗涤一次，所得白色固体用乙醚300ml溶解，用1NNaOH溶液100ml洗涤。

分层，水层用50ml乙醚洗涤，合并乙醚层，饱和NaCl溶液洗涤至中性，洗涤毕，乙醚层用30g无水Na2SO4