DEHP毒性文录Word格式.docx
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DEHP在肺脏的半衰期仅为1.5h,肝脏中为28.4h,在脂肪组织中为156h。
MEHP在肝脏组织中的半衰期为32h,在脂肪组织中则为68h。
Oishi和Hiraga的研究发现单酯在睾丸组织中的半衰期为50h,而双酯则只有8.3h。
Oishi还发现在用DEHP处理大鼠之后,其睾丸组织中有明显的MEHP蓄积,且MEHP在睾丸组织不能进一步代谢。
4、排泄
由于DEHP进入体内后迅速代谢为单酯,处理和降解单酯成为代谢的主要任务。
对许多物种包括人体进行检测发现,单酯以一种葡萄糖苷酸偶联体的形式存在于尿液,粪便和胆汁中。
与其他物种不同,在大鼠体内,单酯在排泄之前其分子中末端碳原子或末端倒数第二个碳原子在排泄之前被氧化,单酯还可以被进一步水解为邻苯二甲酸后排泄至体外。
美国环境保护署报道DEHP在人体内的半衰期平均为12h。
以14C标记的DEHP经皮进入F-344大鼠体内后需7d才能从尿液和粪便清除,其中尿液为主要清除途径。
急性毒性
DEHP的急性毒性较低,Sax和Lewis等人报道经口给药后,小鼠的LD50为30g/kg,大鼠为30.6g/kg,家兔为34g/kg；
小鼠、大鼠、鸽、兔、鸡静脉注射DEHP0.07～0.3g/kg可引起死亡；
大鼠腹腔注射DEHP其LD50为5～30g/kg。
慢性毒性
1、体重及器官重量的改变
d雌性组的子宫重量明显低于对照组。
d雄性组中睾丸重量明显低于对照组。
6000mg/kgd以及6000mg/kgd、1500mg/kgd雌、雄性组的肾脏重量与对照组相比明显下降。
相反,在以上几组中肝脏重量却明显增加。
肝细胞内滑面内质网增生,过氧化物酶体在数量和形态上均增殖。
在500mg/kgd雄性组以及6000mg/kgd和1500mg/kgd组的雌性和雄性小鼠的存活率都下降,雄性组体重增加减缓,而雌性组则无明显变化。
104周后,500mg/kgd剂量的DEHP104周,其中6000mg/kgRaymond
M等人用B6C3F1小鼠进行试验,分别经口给予0、100、500、1500及6000mg/kg
2、对血液系统的影响
d组血浆中尿素氮（BUN）和白蛋白的含量比对照组显著升高,而球蛋白含量降低。
在104周末,丙氨酸氨基转移酶（AL
T）和天门冬酸氨基移酶（AST）的活性增高,但尚无统计学意义。
红细胞数、血红蛋白、红细胞压积都低于对照组。
d剂量的DEHP喂养F-344大鼠104周,在12500mg/kg对血液系统最明显的影响是使血红蛋白含量降低,红细胞压积减小。
Raymond
M等人以0、100、500、2500和12500mg/kg
生殖毒性
该领域研究的报道相对较多。
主要表现为胎儿死亡率升高,胎儿畸形,体重偏低,肝脏、肾脏的相对/绝对质量升高等。
研究发现,DEHP可刺激下丘脑产生并释放促性腺激素释放激素,使垂体释放卵泡刺激素和黄体生成素失调。
DEHP及其代谢产物进入睾丸后,支持细胞和间质细胞作为它们的靶点首先受到攻击,线粒体和内质网为主要受损细胞器,使得睾丸体积减小,这样就阻碍了精子的正常发生,但引起这一反应所需的浓度较高,足以引起肝肾的绝对和相对重量改变及引起胰腺和肝脏的组织学变化。
DEHP还可以反射性引起雌激素分泌减少,影响雌性生殖功能。
此外,DEHP可以影响体内锌的代谢,促进锌的排泄。
体内锌含量的降低势必影响生殖功能。
Toshiya
Funabashi等人发现环境类雌激素可以诱导下丘脑孕酮受体mRNA的表达,以此来影响生殖功能。
致癌性
Rao和Reddy发现DEHP及其代谢产物可以引起过氧化物酶的增值,而过氧化物酶增高可导致某些原致癌物的致癌性增加。
Christopher
H.Hurst等人发现DEHP的致癌作用是通过MEHP实现的,目前只发现其有致动物肝癌作用。
对于其致肝癌的机理,推测可能与过氧化物酶体诱导亲电子自由基产生增多有关。
在啮齿动物体内存在一种过氧化物酶体激活受体（PPAR）,其又可分为PPAR和PPAR,其中以PPAR为主。
只有在这种受体存在的情况下DEHP及其代谢产物才能引起癌症。
灵长类动物体内的PPAR要远比啮齿类动物少,故尚不能直接以实验室动物结果外推到人类。
综上所述,DEHP可对机体产生多种不良影响,如其急、慢性毒性,干扰内分泌干扰作用,影响生殖、发育以及诱导肿瘤发生等。
由于其广泛存在于环境中,与人类生活密切相关,尤其存在于一些食品包装及医疗器械中,因而人类受危害的可能性较大。
全面的认识并研究其毒性作用,尽量降低其与人体的接触机会,找到毒性作用低的可以替代DEHP的其它增塑剂意义深远。
酞酸酯类增塑剂毒理研究进展
资讯类型：
行业资讯
加入时间：
2009年8月24日15:
25
酞酸酯类增塑剂毒理研究进展
赵文红综述
厉曙光
蔡智鸣审校
摘要：
酞酸酯类化合物是一类塑料工业上应用广泛的增塑剂。
随着用量和产量的增加,其对人体健康的影响越来越引起人们的重视。
本文回顾了近年来国内外有关这一类化合物的研究现状,并探讨了干预研究的措施和方法。
目前,
国内这方面的研究还较少,有待于加强,为全面评价酞酸酯的安全性、制定酞酸酯在各种食品及生物材料中的卫生标准提供依据。
关键词：
酞酸酯;
增塑剂;
毒性
酞酸酯（邻苯二甲酸酯）类化合物是应用于塑料工业的主要增塑剂和软化剂,其作用是增大塑料的可塑性和韧性,提高塑料强度,含量可达终产品的50%[1]。
酞酸酯还可用作农药载体,驱虫剂、化妆品和香料的调配剂,以及涂料和润滑剂的成分。
现在全世界酞酸酯的年产量在200万吨以上。
过去一直认为酞酸酯类化合物毒性低且有良好的理化特性,而无限制地生产和使用,近年来发现酞酸酯对环境、生物与食品能造成污染[2]。
大量的研究证实,其对动物和人均有毒性,是目前全球
范围内最广泛存在的化学污染物之一。
美、德等国将其列为环境中优先控制的有机污染物,中国环境检测总站提出的12类
58种优先控制的有毒有机物中也包括3种酞酸酯[3]。
本文就国内外有关酞酸酯类化合物毒理学研究作一综述。
1 结构与理化特性
酞酸酯通常为邻苯二甲酸及酐与醇类酯化反应生成的化合物,有邻位、间位和对位三种异构体,工业上大量生产和生活中广泛使用后引起环境污染的主要是邻苯二甲酸酯,其基本结构为：
R1、R2可相同或不相同。
最常使用的为邻苯二甲酸二乙酯
（DEP）、邻苯二甲酸二丁酯（DBP）、邻苯二甲酸二辛酯（DOP）和
邻苯二甲酸二异辛酯（DEHP）[4]。
酞酸酯为无色油状粘稠液体,
难溶于水,不易挥发。
其比重与水相近,凝固点较低,易溶于有
机溶剂和类酯。
在塑料制品中增塑剂与塑料分子的相溶性较好,两者间没有严密的化学结合键,而是由氢键或范德华力连结,彼此保持各自独立的化学性质。
故当塑料制品接触到食品
中所含的水、油脂等时,其中的增塑剂便会溶入其中[5]。
2 吸收、分布与代谢
2.1 吸收
人体吸收酞酸酯的途径,除了职业与医疗接触外最常见的是通过食物与饮水[1]。
酞酸酯经口主要以水解产生的单酯形式被吸收,单酯被认为是产生毒性的主要化合物。
哺乳动物肠
黏膜细胞中的肠酯酶及小肠中的细胞外酶可将酞酸酯水解成单酯,如DEHP在肠脂肪酶作用下水解为邻苯二甲酸单异辛酯
（MEHP）。
酞酸酯上第一个酯键比第二个酯键容易水解。
2.2 分布
酞酸酯被吸收后,主要以蛋白结合体形式通过血液分布于全身各器官。
如MEHP在血液中约80%结合在脂蛋白上,游离
的MEHP与蛋白结合体部分处于动态平衡[1]。
体内蓄积酞酸酯
最多的器官为肝脏与肾脏。
Loku将14C-DEP投饲给大鼠与小
鼠,放射性最大的为肝脏与肾脏,其次为血液、脾和脂肪组织,
最高水平在20
min后出现,接着很快降解,24
h后只有痕量水平。
大鼠口服14C-DEHP后测定其肝与脂肪中的放射性,给药1周后,肝内放射性水平达到稳定,脂肪中则须2周;
停止给
药1周后,肝内放射性减少80%,3周内低于检测限,脂肪中3周内仅减少1/3。
但给恒河猴重复静脉注射少量DEHP,累计量达21~69
mg/kg后几个月内肝中都有显著DEHP积累[1]。
2.3 代谢
酞酸酯在肠、肝脏、肾脏、肺、胰腺以及血浆中均可水解为单酯,这种水解作用在肠内较易发生,所以肠道中接触这类物质比起静脉注射危险更大。
酞酸酯只有在肝脏内才可被完
全代谢为邻苯二甲酸。
MEHP在雪豹、灵长类动物、人、和鼠类等体内,均可形成葡萄糖苷酸的偶联体,水解下来的异辛基链也能被进一步氧化。
DEHP普遍存在于血液透析袋中,收集血液透析病人的透析流出液、尿液和血液,分析DEHP的代谢成分,在这三种物质
中均可检测到DEHP以及其代谢产物MEHP、邻苯二甲酸（PA）
和2-乙基己醇（2-EH）。
且通过观察发现,三种物质中DEHP水
平逐渐降低,MEHP、2-EH则不发生明显变化,血清中PA渐减,
尿中PA水平明显高于血清,说明PA主要是通过肾脏排出。
酞酸酯化合物能从体内迅速清除,大多在24
h内完成。
肝、肾和肠道都有排泄功能[1]。
在尿中,约15%的MEHP和
35%
PA以葡萄糖醛酸结合形式排出体外。
3 急性毒性
酞酸酯急性毒性较低。
据报道,DEHP对小鼠、大鼠、鸽、
兔、鸡经口致死量为1~31
g/kg,静脉注射0·
07~0·
3
g/kg可引起死亡。
对大鼠腹腔注射DEHP,LD50为5~30
g/kg。
大白兔、大
鼠和豚鼠皮肤接触未经稀释的DEHP,可发现有轻微或中等程
度的刺激反应,组织学检查可见明显的上皮增厚以及轻微的表皮角化。
酞酸酯对动物的眼睛也有轻微的刺激[7]。
4 慢性毒性
4.1 对器官重量的影响
David等报道,用加有DEHP的饲料喂饲小鼠,剂量分别为0
×
10-6、100×
10-6、500×
10-6、1
500×
10-6及6
000×
10-6,时间2年,结果各剂量组雌、雄小鼠存活率降低,平均体重增加减慢,
肾重明显低于对照组;
肝重增加在各剂量的雄性小鼠中均可发现,且有剂量-效应关系,而雌性只在高剂量组中可见。
4.2 组织病理学方面的影响
大鼠接触较高剂量[2
500
mg·
（kg·
d）-1]的DEHP
2年,肝功
能下降,肝细胞色素沉积与海绵状肝病有较高发生率。
色素沉
积可能是脂褐质在肝细胞内的沉着,与红细胞受损或其他原因有关。
酞酸酯对肾脏的损伤表现为肾功能下降,病灶性肾囊肿数量增加;
肾小管色素沉着在各实验组都可发生,其严重程度随DEHP剂量的增加而增加。
Woodard发现血液透析病人中肾囊肿发生率显著升高,可能是病人透析接触较大剂量DEHP的缘故。
有学者从蛋白和分子水平观察到,腹透患者
腹膜长期受DEHP刺激,一些因子表达异常,从而改变间皮细胞基质代谢,可导致间皮下细胞外基质不断积累,基膜增厚,甚至
腹膜纤维化。
4.3 血液及生物化学方面的影响
大鼠长期接触DEHP后,其血液学指标处于亚临床状态,其中白蛋白水平升高,红细胞减少。
有研究显示,酞酸酯类化
合物能引发机体脂质过氧化反应,使大鼠体内过氧化物增生、抗氧化酶活性降低而造成机体损伤。
Mocchiutti
NO等报道,
长期摄入DEHP可引起大鼠脂代谢改变,实验组动物肝中甘油三脂及胆固醇未受影响,而血浆中甘油三脂、胆固醇以及磷脂
的浓度显著减小,三者浓度分别降低36%、19%和14%。
Reday
等认为DEHP使血浆脂质降低与其过氧化物酶体数量增加有
关,也与大鼠或小鼠肝过氧化氢酶与肉毒碱乙酰转移酶活性增加有关。
DEHP还可干扰鼠肝酮体的生成,抑制β-氧化,酮体生成量比对照组下降20%~40%。
4.4 其他影响
Quimica等在一项流行病学研究中发现,生活中酞酸酯使用量的增加与哮喘病发生率的升高同时发生,认为哮喘病的发生与人们在日常生活中接触酞酸酯有关。
原因为酞酸酯可能诱导IgE抗体的产生;
DEHP可引起气道发炎,增加气道的阻力,其水解产物MEHP可直接诱导大鼠产生气管反应,可能为致哮喘的活性物质;
DEHP是尘埃与悬浮颗粒中存在最多的酞酸酯,其结构与前列腺素相似,前列腺素（PG）D2为支气管炎症的介导者,能促进气管平滑肌收缩,提高支气管的敏感性。
5 致突变使用
DBP对人上呼吸道黏膜细胞及淋巴细胞有遗传毒性。
Kleinsassar用DBP将咽部、鼻腔的黏膜细胞和外周淋巴细胞体外染毒,用单细胞碱性凝胶电泳方法检测细胞DNA单链断裂的情况,结果发现这三种细胞的DNA都受到损伤,且鼻腔黏膜细
胞比咽部黏膜细胞更敏感。
作者从三个方面讨论酞酸酯的健康危险性:
具有外来雌激素的损伤作用;
是一种过氧化物酶体
增殖剂;
对膜结构能造成损伤。
并提醒婴幼儿将含有酞酸酯的塑料玩具放入口中与口腔粘膜接触会有危险。
Agarwal
DK
等在小鼠的显形致死试验中发现,小鼠经DEHP处理表现出显性致死或致突变作用;
通过志愿者试验显示反复接触小剂量DEHP对人体可能具有后期致突变效应[1]。
小鼠接触5
000
d）-1剂量的DOP,精子畸形率明显增加,这说明DOP对生殖细胞有诱变作用。
大量资料证明,精子畸形与生殖细胞突变之间有高度相关性,精子形态是由多基因控制的,精子畸形率的增加在一定程度上反映出雄性生殖细胞的遗传损伤。
6 致癌作用
动物实验已证实有些种类的酞酸酯对动物有致癌作用。
5
种酞酸酯致癌实验结果见表1[1]。
The
U.S
Agency
for
Toxic
Substance
and
Disease
Registry根据实验结果已认定DEHP为致动物肝癌化合物。
关于致肝癌的机制有两种解释:
过氧化物酶体增殖剂导致亲电子自由基的产生;
促进肝细胞增值及抑制肝细胞凋亡或两者联合起作用。
其他的因素包括间接致突变、影响细胞与细胞之间的联系、影响
酶的活性等。
有研究表明啮齿动物的过氧化物酶体数量增加可导致肝癌的产生,起作用的为一种称为过氧化物酶体激活受
体（PPAR）的核内受体,主要为PPAR-α。
没有这种受体的小鼠摄
入酞酸酯不引起肝癌,说明了这种受体所起的作用。
由于种间差异,人类具有不足大鼠1/10的PPAR-α,且人类许多PPAR-α结合位点被竞争蛋白所占据。
所以由大鼠或小鼠直接推及人是不合适的。
但大量研究表明不能排除酞酸酯诱导人癌变的可能,因为PPAR-α的表达存在着个体差异,过氧化物酶体数量增加及其所引起的损伤都有不确定性,会受到年龄与健康状况的影响,特别对于高剂量接触者如职业接触者[>
700
（Kg·
d）-1]和接受治疗的病人,如血液透析者[>
457
d）-1]
更应引起重视。
况且DEHP对动物引起的生物学方面的影响
并不依赖于过氧化物酶体数量增加,而这些影响也可能导致肿瘤的产生,所以不能忽视酞酸酯对人类的威胁。
另外对酞酸酯引起实验动物除肝脏以外的其他部位的肿瘤也有报道,但实验的重复性较差。
7 生殖与发育毒性
7.1 生殖毒性
用含DBP、DEHP的饲料喂饲未成年大鼠,普遍发现大鼠睾丸重量下降和睾丸萎缩。
有报道,给70~100g重的SD大鼠经口染毒剂量为1
d）-1的DBP
4
d,其睾丸相对重量为对照组的76%,染毒6
d,为对照组的68%;
剂量为2
d）-1染毒4
d,为对照组的66%,染毒6
d,则为对照组的
57%。
将染毒雄性动物处死后检查发现睾丸中精子数量和睾丸间质细胞数量显著减少,组织病理学检查有输精管退化,附睾发育不全,附睾畸形,肛殖距缩短,尿道下裂,曲细精管上皮细胞坏死、脱落,电子显微镜下检查发现精原细胞、精母细胞及支持细胞线粒体肿胀,嵴减少或消失,结构模糊。
关于酞酸酯致睾丸毒性的机制可能为睾丸Sertoli细胞线粒体受到损伤,Sertoli细胞对精子产生起营养、支持和介调作用,
其线粒体是MEHP的靶位点,MEHP对睾丸的毒性作用大于DEHP,能使细胞的ATP生成量减少25%,DOP可使以葡萄糖、山梨醇和果糖为来源的能量供应缺乏,干扰Sertoli细胞与生精细胞的相互作用;
酞酸酯对动物起到类激素的作用,DBP能够干扰雌激素与其受体之间的结合并刺激转录活性有类雌激素的作用,另外,酞酸酯对雄激素调节的生殖发育可产生全面的影响起到抗雄激素的作用,Sohoni等报道许多有抗雄激素作用的称为“环境雌激素”的化合物包括某些酞酸酯;
酞酸酯影响锌代谢而致睾丸缺锌也可能为其毒性的原因之一。
酞酸酯化合物造成的生殖毒性特点为:
主要表现为对雄性动物的睾丸毒性,对雌性影响较小;
雌性怀孕时染毒,所产子代受到的损伤大于出生后被染毒的动物;
幼龄动物比成年动物敏感。
7.2 发育毒性
Robert
N报道,256
d）-1剂量DBP能使活的仔鼠体重明显降低,这是发育毒性的早期指标。
DBP、MBP（邻苯二甲酸单丁酯）及MBP的葡萄糖醛酸结合物可较快地转移至胎盘,
MBP可能作为一种强的致畸物在DBP的胚胎毒性中起重要作用。
当怀孕大鼠接触661
d）-1剂量DBP,仔鼠中有腭裂或脊柱畸形发生。
DEHP的发育毒性表现为造成胎仔自发吸收、植入率下降、心脏变形、眼睛缺陷、指或趾畸形、肢变形以至胎仔死亡。
Colon等报道,酞酸酯与Puerto
Rican女孩性早熟
乳房发育有关。
性早熟乳腺发育是8岁以前女孩乳腺首先发
育而没有青春期发育的其他表现,近20年来,这种异常情况经常发生,而在拉丁美洲的Puerto
Rican岛发病率较高。
已知一些生物污染物如杀虫剂、增塑剂对动物性发育有干扰作用,据调查这些化合物在这个地区被广泛使用,同时发现病人血浆中有较高水平的酞酸酯,其代谢产物单酯的检出率为68%。
这项调查提示这种罕见病可能与接触具有雌激素或抗雄激素作用的酞酸酯有关。
8 对酞酸酯损伤的拮抗作用
Manojkumar,-Vdeng等报道,较小剂量DEHP可引起大鼠肝与睾丸中VitE下降,含有DEHP的塑料袋储存的血液中VitE水平也下降。
而Ishishar则发现对大鼠喂以DEHP的同时加入
VitE或VitC,可显著地阻碍DEHP对睾丸的损伤作用。
这些
研究说明抗氧化维生素对酞酸酯的损害有保护作用。
睾酮是主要的雄性激素,对维持睾丸的正常功能起着重要作用。
Oishi
等研究发现,酞酸酯可影响睾丸与血清中的睾酮浓度。
Parmar
将DEHP与睾酮同时给实验动物,连续15
d,结果发现,同时给睾酮可阻止睾丸受DEHP的损害,精子数量以及与精子成熟有
关的一些酶的活性在正常范围内,而单独给予DEHP时,酶活性
会发生明显改变。
DOP能影响大鼠体内锌代谢,使血清和睾丸
中锌含量下降,睾丸萎缩与缺锌有关,补锌可能会阻止DOP引
起的睾丸萎缩。
抗氧化维生素、睾酮、锌都与酞酸酯引起的毒性作用相拮抗,是否可作为预防酞酸酯引起损伤的措施值得商讨。
综上所述,大量的研究已显示酞酸酯对实验动物有多方面的影响。
我国酞酸酯的用量大,使用范围广和接触人口多,随着塑料制品广泛应用于食品包装食品工业容器以及医疗设备,
人们对这些材料的安全性更加关注。
深入地对酞酸酯类化合物的毒性进行研究;
对其向食品中的迁移量进行限制;
以及寻找更优质、更安全的替代产品为更好地保障人民健康,防止有害化学物质对人体造成慢性毒性作用有重大的理论和现实意义。
参考文献:
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分析[J].环境与职业医学,2002,19
（1）:
37-39.
今年年初，GeonHC乙烯基类化合物被引进了健康护理行业。
这类乙烯基类材料不含邻苯二甲酸酯，具有耐伽马辐射和耐环氧乙烷（EtO）消毒性，在较宽的硬度范
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