GMP和臭氧消毒Word文件下载.docx
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可灭菌针剂稀配、过滤、小针灌封,内包材处理;
不灭菌药品灌装前需除菌过滤的配制,滴眼剂配制、灌装
10万级
不灭菌口服液的暴工序,不灭菌药品的轧盖;
原料血浆的合并、非低温提取;
深部外用药;
可灭菌针剂浓配
30万级
可灭菌口服液的暴露工序;
口服液固体制剂;
表皮外用药;
一般
表2洁净室〔区〕空气洁净度级别
洁净度级别
尘粒最大允数/立方米
微生物最大允数
≥5um
浮游菌/立方米
沉降菌/皿
3,500
5
1
10,000级
350,000
2,000
100
3
100,000级
3,500,000
20,000
500
10
800,000级
10,500,000
60,000
-
15
表3新版GMP对无菌药品的要求〔无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂〕
终灭菌药品
100级或10,000级背景下的局部100级
大容量注射剂(≥50毫升)的灌封
注射剂的稀配、过滤,小容量注射剂的灌封,直接接触药品的包装材料的最终处理。
注射剂配浓或采用密闭系统的稀配
非最终灭菌药品
100级或10,000级背景下的局部100级
灌装前不需除菌滤过的药液配制,注射剂的灌封、分装和压塞,直接接触药品的包装材料的最终处理的暴露环境。
灌装前需除菌滤过的药液配制轧盖,直接接触药品的包装材料。
最后一次精洗的最低要求。
水消毒无菌药品生产环境的空气洁净级别要求:
为了达到上述要求,我们应选择什么样的净化灭菌工艺呢?
当前有四种灭菌方法。
其中臭氧灭菌是其中的一项重要方法。
但无论用什么样的消毒方法,都要达到上述规定,臭氧灭菌也不例外。
臭氧作为一种取代传统消毒方法的消毒手段,人们对它的要求更严而且更为省事易行,否如此就难以立足。
所以说GMP验证对臭氧灭菌提出了严格要求。
一、臭氧灭菌在药品生产上的应用
1、传统灭菌方法的缺陷和臭氧灭菌的特点
传统的灭菌方法主要有三种:
一是紫外线灭菌,二是试剂灭菌,三是加热灭菌。
这些方法已被人们习惯使用,其安全性可靠性已被长期的实践所确认,人们对它们放心。
但是任何事情都有一分为二的它们也有各自的缺陷。
紫外线以光波辐射作用杀菌,光波为直线传播,其照射强度与距离平方成反比,只有照射到的位置且达到照射标准才有杀菌效果。
并且所有紫外灯的杀菌能力随使用时间的增加而减弱。
紫外线灭菌的主要问题在于:
它穿透能力小,在紫外线照射不到的地方,消毒效果不好;
其杀菌能力随着使用时间的增加而减小,而且灯管寿命短,更换过于频繁,运行费用高。
化学试剂灭菌,药味大,不能自然排出,需要空调长时间置换新风,从而增加了能耗。
同时也存在二次污染的问题,剩余的药物直接排入大气,
造成对周围环境的污染.如甲醛熏蒸,操作麻烦,熏蒸时间长,有二次污染物,对人体有一定的危害。
做一次甲熏蒸需8个小时,残留物附着洁净的墙壁上和设备的外表上,需要擦除。
在消毒后的几天内,其悬浮粒子数会增加。
而且要求风管为不锈钢管,这也增加了一次性投资费用。
加热灭菌包括干热和湿热,其缺点是温度高,能耗大,有的物品如原材料,仪器仪表,塑料制品等就不宜加热。
以上三种灭菌方法的弊端是客观存在,但在没有更好的方法替代之前,人们还只好用它。
如果能够做到充分发挥臭氧的优点,弥补上述方法的缺点,就为臭氧灭菌进入药品生产开辟了通道。
臭氧消毒灭菌有它许多独特的优点:
较高的扩散性:
臭氧为气体,扩散性好,无死角,浓度分布均匀。
杀菌能力强:
臭氧杀菌能力与过氧乙酸相当,高于其它消毒剂。
广谱性:
适合多种致病微生物,对大肠杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌与甲乙型肝炎病毒、真菌等多种微生物均有很好的杀灭作用。
原料易得:
臭氧制备是利用我们周围的大气制取,不需储藏设施,节省原料储储所需的占地面积。
环保性:
臭氧能快速分解成氧气和单原子氧,单原子氧又可自身结合成氧分子,故没有二次污染的问题。
被公认为是绿色消毒剂。
附:
在我国的GMP验证中,对臭氧有一段全面的介绍:
“科学研究明确,臭氧具有强烈的杀菌作用〞。
“臭氧〔O3〕的消毒原理是:
臭氧在常温、常压下分子结构不稳定,很快自行分解成氧气〔O2〕和单个氧原子〔O〕;
后者具有很强的活性,对细菌有极强的氧化作用,臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶,从而破坏其细胞膜,将它杀死,多余的氧原子如此会自行重新结合成为普通氧原子〔O2〕,不存在任何有毒残留物,故称无污染消毒剂,它不但对各种细菌〔包括肝炎病毒,大肠杆菌,绿浓杆菌与杂菌等〕有极强的杀灭能力,而且对杀死霉素也很有效。
〞
另外在我国卫生部1991年颁布的“消毒技术规X〞中。
对臭氧的杀菌作用,使用X围与使用方法都有明确的规定。
其中对臭氧的杀菌作用作了明确的肯定:
“4.12.2杀菌作用:
臭氧是一种广谱杀菌剂,可杀灭细菌霉体和芽胞,病毒、真菌等,可破坏肉毒杆菌毒素。
臭氧在水中的杀菌速度比氯快。
以上这些都是我们国家的法规,充分说明了臭氧灭菌的原理和特点,它既是制药厂选用臭氧灭菌工艺的依据,也是臭氧发生器制造工厂制造臭氧发生器的强大推动力。
2、药品生产中应用X围
尽管在我国的GMP验证中早已推荐了臭氧灭菌方法,但臭氧在药品生产中的应用是在近二年才开始热起来。
用得比拟成功的有以下几个方面:
〔一〕容器的消毒灭菌
在药品生产中,坛坛罐罐用得很多,分别用管道阀门,仪表连接起来,组成一个生产单元。
对它的消毒,传统方法中比拟好的是用酒精浸泡。
反响罐,贮存罐小的一吨半吨,大的十吨几十吨,都要灌满酒精,酒精用量之多可想而知。
消毒完毕后,再将酒精放掉,但在转弯抹角处,仪表阀门的接头处,还会有酒精的残留,去除这些残留酒精,要用氮气吹,直到吹干为止。
酒精用量多,消毒时间长,操作过程复杂。
用高压蒸汽也存在同样的问题,都很费力。
现在用臭氧消毒技术来代替,相对来说要省事得多。
具体方法是:
将高浓度的臭氧直接打入管道容器,保持臭氧尾气有一定的浓度,就可以达到消毒灭菌的要求。
因为是对管道容器进展内表层的消毒,所以臭氧浓度用的高一点,我们的设计浓度大于50ppm。
用臭氧对管道容器做消毒灭菌的优点非常明显,臭氧发生器可以流动使用,对不同的罐进展消毒,每个生产单元在每次换料前,都可以与时得到消毒,使用效率很高,很方便,不要用那么多的酒精,不要用氮气,也不要用高压蒸汽。
所以在制药厂就能够得到推广。
〔二〕中央空调净化系统对洁净区的消毒灭菌在制药厂,一般来说,洁净区面积较大,多用中央空调净化系统完成对各洁净区的净化消毒。
传统的消毒方法是用甲醛熏蒸,如上所述,甲醛熏蒸的弊病不少,用臭氧消毒来代替是一个好方法。
其方法是将臭氧发生器直接放在空调净化系统的风道中,称为内置臭氧发生器。
臭氧随着风道的气流,送入各洁净区,对洁净区进展消毒灭菌,剩余臭氧吸入回风口,由中央空调带走。
也可以将臭氧发生器放在中央空调风口的外面,将臭氧打入中央空调的风道中,然后被送入各洁净室,称为外置式臭氧发生器。
外置式臭氧发生器安装检修方便,但制造本钱要高一点。
两种方法消毒效果都是一样的。
按照卫生部消毒规X的要求,对空气消毒的臭氧浓度是5ppm,但事实上,洁净区的消毒不仅是对空气的消毒,实际上还包括了对物体外表的消毒,所以,我们设计的浓度为10ppm。
每天上班前开机二小时,下班时关机,就可以保证一天内洁净区的浮游菌和沉降菌达到GMP的要求。
据检测报告,应用臭氧发生器,各洁净区在40分钟内,臭氧浓度均达到10ppm以上,菌检全部合格。
而且每天都合格,完全替代了令人头痛的甲醛熏蒸大消毒。
同时,使非生产作业减少,能耗减少,取得了满意的效果。
〔三〕空间的消毒灭菌
对于中央空调净化系统以外的洁净室,或需要灭菌的其他房间如此需单独进展灭菌处理。
方法是选用臭氧发生器,直接安装在该房间内。
根据需要设定消毒时间,消毒完毕便自动关机,所以使用非常方便。
对于有洁净度要求的房间,机内装有过滤器,使臭氧发生器具有自洁功能。
臭氧浓度按10-20ppm设计。
按房间空间体积的大小选型使用。
只要满足臭氧浓度的要求,就可以达到消毒灭菌的目的。
比用化学试剂对房间的熏蒸要省事得多。
〔四〕物品的外表消毒灭菌
在药品生产过程中,常常要对原材料,工器具,包装物等进展外表消毒,常常使用消毒柜,传递窗等。
传统的方法是用紫外线消毒。
问题主要是在消毒不彻底,所以,假如使用在诸如传递窗等要求不高的场合是可以的。
但远不如臭氧的效果好。
能用臭氧发生器做成的消毒柜在制药厂是深受欢迎的。
只要不怕臭氧腐蚀的东西都可以放在柜内进展消毒。
臭氧浓度可以设计的高一点。
可以取得100ppm以上。
〔五〕水的消毒灭菌
在制药厂用水的地方较多,有医药用水,消毒用水,清洗用水与饮用水等区别。
根据不同的水质要求,采用不同的工艺流程,消毒工艺如此用一般的臭氧水处理方法即可达到满意的效果。
这里就不再详细介绍了。
二、臭氧灭菌在HVAC系统应用方案
在医药生产工艺中,对于无菌生产、洁净生产洁净区域环境的微生物进展有效的控制,需要选择适宜的消毒灭菌剂,杀灭洁净环境内空气中和浮在机械设备、模具、容器、建筑物外表上的杂菌,以保持“无菌药品〞生产所必须的相应洁净度环境〔无菌室〕。
1、应用机理与优越性
利用HVAC系统的循环风作为臭氧的载体,即将臭氧发生器生产的臭氧化气体由HVAC系统中净化风机产生的压力风源,扩散至所控制的整个洁净区域,并且使空气中臭氧浓度均匀,在洁净区域的生产环境中不增加任何消毒设备,即可达到灭菌的目的,同时对HVAC系统起到杀灭杂菌和霉菌的效果,实践发现,该消毒灭菌方式还能对高效过滤器起到溶菌疏导作用,延长其使用寿命。
2、臭氧发生器选型
如何选用臭氧发生器,就必须知道臭氧发生器的评价指标。
一般评价一个臭氧发生器最根本的指标是:
臭氧产量,臭氧浓度,可靠性、使用寿命,电耗等
。
用于药厂的臭氧发生器功率比拟小,电耗是一个次要条件。
臭氧浓度单位:
国际通行用体积百分比浓度标称臭氧浓度。
1%空气源臭氧浓度为12.9mg/L。
1%氧气源臭氧浓度为14.3mg/L。
卫生消毒界习惯用ppm做单位,即体积百万分之一。
对于空气中的臭氧,1ppm=2.14mg/m3。
用HVAC系统集中投加时,臭氧发生器选用按以下方法计算:
首先计算实际臭氧消毒体积,实行体积由三局部组成V=V1+V2+V3,V1洁净区空间体积,V2空气净化系统体积,V3补充新风量造成臭氧损失的有效体积,实际计算过程中V3等于循环系统总风量的1.1%。
根据《消毒技术规X》与实际应用经验,三十万级取C=2.55ppm=5mg/m3;
十万级取C=5ppm=10mg/m3;
万取C=15ppm=30mg/m3;
百级取C=20ppm=40mg/m3。
W=C*V/S其中W:
实际选用臭氧发生器的产量,单位为g/h
C:
车间消毒需保持的臭氧浓度
V:
实际臭氧消毒体积
如工厂为空气灭菌,洁净室所需臭氧浓度定为C=5ppm,但事实上,洁净区的消毒不仅是对空气的消毒,实际上还包括物体外表的消毒,所以,我们的设计浓度C为10ppm。
工程技术参数
消毒面积S=36*48=1728m2标高H=2.6m送风量为100000m3/h
根据工厂提供的工程参数
V2忽略不计
V3=100000*1.1%=1100m3
实际臭氧消毒体积V=V1+V2+V3=4492.8+1100=5593m3所需臭氧投加量W=C*V/S=10*2*5593/0.4208=266g/h考虑管道与其它因素影响,选择臭氧发生器的产量为280g/h
3、臭氧发生器安装位置有以下几种方法:
〔1〕分体或移动式放在单独房间内
〔2〕组装在空调机组中
〔3〕在总送风管道内
〔4〕在总回风管道内
〔5〕单独设置,只将排气口插入送〔回〕风管道内
现在都采用第五种方式,它由一套臭氧发生器产生臭氧可同时供多个车间使用。
流程如下:
空压机-富氧机-臭氧发生器-空调总送风管-各净化区。
臭氧发生器把产生的臭氧用尼龙管直接引到送风主管道中,利用HVAC系统中净化风机产生的压力风源,扩散至所控制的整个洁净区域,此安装方法对新建、改建厂房均适用。
对没有HVAC系统的房间,可以把臭氧直接通到房间内,利用内循环,把臭氧扩散至整个房间,同样可以达到消毒灭菌目的。
4、臭氧灭菌经济效益分析
臭氧设备运行费用
电耗
气耗
总运行费用
kwh
费用〔元〕
m3
〔元/年〕
?
甲醛运行费用
甲醛
乙醇〔75%〕
用量
费用
元/年
每月用360L
300×
11×
每月用800L
800×
0.75×
4
97680
31680
39600
26400
〔一〕臭氧消毒代替化学试剂薰蒸灭菌,实现了洁净室空调系统节能。
GMP实施指南要求洁净度100级,10000级区域的空调宜连续运行,非连续运行的洁净室,可根据工艺生产要求,在非生产班次时,空调系统宜作值班运行,使室内保持正压。
为保证洁净度,一般空调是连续运转的,只有这样才能防止洁净室受到悬浮粒子和微生物的污染。
用臭氧对洁净室进展消毒灭菌,就可以在无菌室不作业时,将空调机组全部停止运行,上班前2小时左右,开风机消毒灭菌换空气即可,实现了洁净室的节能。
如工厂空调系统送风量为100000m3/h,风机总功率按100kw,产品生产按12小时设计,采用臭氧消毒,每天至少减小风机运行时间10小时,以每月生产27天,这样每年生产11个月计可节电:
100×
10×
27×
11=8297000kw,如电价为0.6元/kw,全年节约电费:
8297000×
0.6=178200元
〔二〕节约消毒剂减轻劳动强度,同时解决了消毒剂易燃易爆问题。
〔三〕由于采用臭氧消毒,可以防止化学药剂薰蒸产生的二次污染问题,而且对空气过滤器有疏导作用,这样就会延长过滤器尤其是高效过滤器的使用寿命,从而节约维护费用。
〔四〕取消每月二次的大消毒,可延长生产周期,提高产量。
臭氧消毒用于洁净室消毒,不但能满足生产要求,保持良好的工作环境,而且会产生可观的经济效益
四、臭氧灭菌原理
"
臭氧〔O3〕的消毒原理是:
后者具有很强的活性,对细菌有极强的氧化作用,将其杀死,多余的氧原子如此会自行重新结合成为普通氧原子〔O2〕,不存在任何有毒残留物,故称无污染消毒剂,它不但对各种细菌〔包括肝炎病毒,大肠杆菌,绿浓杆菌与杂菌等〕有极强的杀灭能力,而且对杀死霉素也很有效。
1、臭氧的灭菌机制与过程类属于生物化学过程,氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的葡萄糖氧化酶。
2、直接与细菌、病毒发生作用,破坏其细胞器和核糖核酸,分解DNA、RNA,蛋白质、脂质类和多糖等大分子聚合物,使细菌的物质代谢生产和繁殖过程到破坏。
3、渗透胞膜组织,侵入细胞膜内作用于外膜脂蛋白和内部的脂多糖,使细胞发生通透畸变,导致细胞溶解死亡。
并且将死亡菌体内遗传基因、寄生菌种、寄生病毒粒子、噬菌体、枝原体与热原〔细菌病毒代谢产物、内毒素〕等溶解变性灭亡。
综观无菌技术对微生物作用的原理可分为抑菌、杀菌和溶菌三种。
应用臭氧作灭菌剂是属于溶菌。
所谓溶菌,即可达到“彻底、永久地消灭物体外表所有微生物〞的效果。
臭氧空气消毒灭菌应用
在医药生产工艺中,对于无菌生产洁净区域环境的微生物进展有效的控制,需要选择适宜的消毒灭菌剂,杀灭洁净环境内空气中和浮在机械设备、模具、容器、建筑物外表上的细菌,以保持“无菌药品〞生产所必须的相应洁净度环境〔无菌室〕。
〔一〕采取臭氧消毒灭菌方式在具有空调净化系统〔简称HVAC系统〕
控制的洁净环境中的应用机理与优越性利用HVAC系统的循环风作为臭氧的载体,即将臭氧发生器生产的臭氧化气体由HVAC系统中净化风机产生的压力风源,扩散至所控制的整个洁净区域,并且使空气中臭氧浓度均匀,在洁净区域的生产环境中不增加任何消毒设备,即可达到灭菌的目的,同时对HVAC系统起到杀灭细菌和霉菌的效果,实践发现,该消毒灭菌方式还能对高效过滤器起到溶菌疏导作用,延长其使用寿命。
〔二〕臭氧发生器在HVAC系统中的安装方法
1.把产生的臭氧用尼龙管直接引到送风主管道中,利用HVAC系统中净化风机产生的压力风源,扩散至所控制的整个洁净区域,此安装方法对新建、改建厂房均适用。
2.对没有HVAC系统的房间,可以把臭氧直接通到房间内,利用内循环,把臭氧扩散至整个房间,同样可以达到消毒灭菌目的。
臭氧设备选择方法
利用HVAC系统集中投加时,臭氧发生器选用按以下方法计算:
首先计算实际臭氧消毒体积,实行体积由三局部组成V=V1+V2+V3,V1洁净区空间体积,V2空气净化系统体积,V3循环时空气损失体积,实际计算过程中V3等于循环系统总风量的1.1%。
根据《消毒技术规X》的标准确定臭氧灭菌的投加量〔g/h〕,对于空气浮游菌,臭氧灭菌浓度为4-8mg/m3,对物体外表沉降菌落,投加量为20-30mg/m3.
w=c*v/sw:
实际选用臭氧发生器的产量,单位为g/h;
c:
单位体积投加量
如工厂为空气灭菌,洁净室所需臭氧浓度定为c=5ppm,但事实上,洁净区的消毒不仅是对空气的消毒,实际上还包括物体外表的消毒,所以,我们的设计浓度c为10ppm。
工程技术叁数:
消毒面积S=36*48=1728m2标高H=2.6m送风量为100000m3/h
V2忽略不计
实际臭氧消毒体积V=V1+V2+V3=4492.8+1100=5593m3
所需臭氧投加量W=C*V/S
=266g/h
考虑管道与其它因素影响,选择臭氧发生器的产量为280g/h。
臭氧消毒的经济效益分析
(一)臭氧消毒代替化学试剂熏蒸灭菌,实现了洁净室空调系统节能。
(二)GMP实施指南要求洁净度100级,10000级区域的空调宜连续运行,非连续运行的洁净室,可根据工艺生产要求,在非生产班次时,空调系统宜作值班运行,使室内保持正压。
为保证洁净度,一般空调是连续运转的,只有这才能防止洁净室受到悬浮粒子和微生物的污染,用臭氧对洁净室进展消毒灭菌,就可以在无菌室没有作业时,将空调机组进展全部停止运行,上班前2小时左右,开风机消毒灭菌换空气即可,实现了洁净室的节能。
如工厂空调系统送风量为100000m3/h,风机总功率按100kw,产品生产按12小时设计,采用臭氧消毒,每天至少减小风机运行时间10小时,以每月生产27天,这样每年生产11个月计可节电:
100×
11=297000度
如电价为0.6元/度,全年节约电费:
297000×
0.6=178200元
〔三〕节约消毒剂减轻劳动强度,同时解决了消毒剂易燃易爆问题。
〔四〕由于采用臭氧消毒,可以防止化学药剂熏蒸产生的二次污染问题,而且对空气过滤器有疏导作用,这样就会延长过滤器尤其是高效过滤器的使用寿命,从而节约维护费用。
〔五〕取消每月二次的大消毒,可延长生产周期,提高产量。
附:
国内外公认的臭氧灭菌消毒的实验数据
臭氧消毒
投放浓度
投放时间
病毒、病原体种类
杀灭效率
10mg/m³
20分钟
乙型肝炎外表抗原
〔HbsAg)
99.99%
5分钟
甲型流感病毒
99%
30秒
脊髓灰质炎病毒I型
〔PVI〕
100%
40µ
g/L
20秒
大肠杆菌噬菌体
ms2
98%
1分钟
猿轮状病毒SA-H
和人轮状病毒2型
99.60%
4mg/L
3分钟
艾滋病毒
〔HIV〕
8mg/m³
10分钟
支原体〔Mycoplasma)、
衣原体〔Chlamydia)等
病原体
99.85%