激素类药物临床应用指导原则 2.docx
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激素类药物临床应用指导原则2
激素类药物临床应用指导原则
第一章 肾上腺皮质激素
【概述】
一、来源
肾上腺由皮质和髓质组成。
肾上腺皮质组织从外向内依次为球状带、束状带和网状带。
由于各带所表达的酶系不同，故合成和分泌的激素也不同：
球状带分泌盐皮质激素，束状带和网状带主要分泌糖皮质激素和少量的性激素，上述激素总称为肾上腺皮质激素（adrenocorticalhormones）。
肾上腺皮质细胞主要利用血循环中的胆固醇合成肾上腺皮质激素。
此类激素为环戊烷多氢菲的衍生物，属于类固醇激素（甾体激素）。
糖皮质激素和盐皮质激素是21个碳原子的甾体，而雄激素含19个碳原子，雌激素含18个碳原子。
通常所指的肾上腺皮质激素为糖皮质激素和盐皮质激素。
二、生理作用
肾上腺皮质激素的主要生理作用有：
1．糖皮质激素：
糖皮质激素的作用广泛而复杂，且随浓度不同而异。
生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程，超生理浓度的糖皮质激素还有抗炎、抗免疫等药理作用。
（1）糖代谢：
糖皮质激素是机体调节糖代谢的重要激素之一，主要通过以下机制升高血糖：
①抑制外周组织对葡萄糖的利用；②增加肝葡萄糖异生作用，使葡萄糖产生增多，一方面诱导糖异生的酶系，同时又促进蛋白质和脂肪分解、糖酵解，提供糖异生所需底物；③促进肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量；④减慢葡萄糖氧化分解过程。
因此，糖皮质激素过多时可出现类固醇性糖尿病；而缺乏时则可发生低血糖。
（2）蛋白质代谢：
糖皮质激素促进蛋白质的分解代谢，抑制蛋白质的合成，导致负氮平衡。
长期过量的糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合延缓，影响儿童生长发育。
（3）脂肪代谢：
糖皮质激素可直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素等的脂肪分解作用来促进脂肪分解，增加血中游离脂肪酸的含量；同时因其升高血糖的作用，刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，使体内总的脂肪量增多。
超生理浓度的糖皮质激素可改变体脂的分布，形成满月脸和向心性肥胖。
（4）水和电解质代谢：
生理浓度的皮质醇可通过糖皮质激素受体促进钠的再吸收和钾、钙、磷排泌，起到保钠排钾作用，但此为较弱的盐皮质激素样作用。
皮质醇过多时可使11b-羟类固醇脱氢酶的结合能力达到饱和而与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾交换，导致水、钠潴留和钾丢失。
糖皮质激素引起钾丢失的另一个原因是组织蛋白质分解增强，钾从细胞内释出。
2．盐皮质激素：
肾上腺盐皮质激素主要包括醛固酮、皮质酮及去氧皮质酮等，其中醛固酮是最主要的盐皮质激素。
醛固酮的主要生理作用是促进肾远曲小管潴钠、排钾，调节水盐代谢、血容量和血压。
氟氢可的松（fludrocortisone）为氢化可的松的氟化衍生物，其影响糖代谢及抗炎的作用较氢化可的松强10~15倍，而潴钠作用为氢化可的松的100倍以上。
三、药理作用
1．糖皮质激素：
（1）抗炎：
药理剂量的糖皮质激素能抑制感染性和非感染性炎性反应，有强大的抗炎作用，可对抗物理、化学、生理、免疫等各种原因所引起的炎性反应。
但糖皮质激素在抑制炎性反应、减轻症状的同时，也降低机体的防御功能，并可致感染扩散加重。
（2）抑制免疫：
药理剂量的糖皮质激素对免疫过程的许多环节均有抑制作用，如抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，破坏淋巴细胞，使血中淋巴细胞迅速减少等；动物实验结果显示，小剂量的糖皮质激素主要抑制细胞免疫，而大剂量的糖皮质激素则能抑制由B淋巴细胞转化成浆细胞的过程，使抗体生成减少，干扰体液免疫，但在人体尚未得到证实。
（3）抗休克：
超大剂量的糖皮质激素可扩张血管，增强心肌收缩力；降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，改善微循环；稳定溶酶体膜，提高机体对细菌内毒素的耐受力。
因而广泛应用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗。
（4）其他：
在血液与造血系统方面，糖皮质激素能刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白含量增加；大剂量可使血小板增多并提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；可促使中性粒细胞数增多，减少淋巴细胞及嗜酸细胞。
在中枢神经系统方面，能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等表现；偶可诱发精神失常；大剂量可使儿童产生惊厥。
在消化系统方面，糖皮质激素可使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、增加食欲、促进消化，但大剂量可诱发或加重消化系统溃疡。
2．盐皮质激素：
盐皮质激素可促进肾脏的潴钠排钾作用。
大剂量盐皮质激素可导致血钾降低，出现低钾血症；可致钠潴留而使血压升高；增加H+、NH4+及Mg2+、Ca2+的排泄，造成代谢性碱中毒。
四、分类
1．按生理功能：
可分为糖皮质激素、盐皮质激素和性激素三类。
（1）糖皮质激素（glucocorticoids）：
糖皮质激素影响糖代谢的作用强，而对钠、钾的作用相对较弱。
糖皮质激素的主要代表为皮质醇，又称可的索（cortisol）或氢化可的松（hydrocortisone），健康成人每天的皮质醇分泌量为15~25mg，其合成和分泌主要受垂体分泌的促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormone，ACTH）的调节。
（2）盐皮质激素（mineralocorticoids）：
盐皮质激素的代表为醛固酮（aldosterone），健康成人每天的醛固酮分泌量为200mg左右；盐皮质激素还包括去氧皮质酮（deoxycortone）和皮质酮（corticosterone）等。
此类激素在体内有很强的保钠排钾作用。
（3）性激素（sexhormone）：
主要为生物活性较弱的雄激素，如去氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）和雄烯二酮（androstanedione），也分泌少量的睾酮（testosterone）。
2．按合成来源：
可分为体内自身合成与体外人工合成两类。
（1）体内自身合成的肾上腺皮质激素：
包括上述所有由肾上腺皮质细胞合成与分泌的类固醇激素。
表1常用糖皮质激素类药物的比较
类别
药物
对受体的亲和力
水盐代谢（比值）
糖代谢（比值）
抗炎作用（比值）
等效剂量（mg）
血浆半衰期（min）
作用持续时间（h）
一次口服
常用量（mg）
短效
氢化可的松
1.00
1.0
1.0
1.0
20.00
90
8～12
10.00～20.00
可的松
0.01
0.8
0.8
0.8
25.00
30
8～12
12.50～25.00
中效
泼尼松
0.05
0.8
4.0
3.5
5.00
60
12～36
2.50～10.00
泼尼松龙
2.20
0.8
4.0
4.0
5.00
200
12～36
2.50～10.00
甲泼尼龙
11.90
0.5
5.0
5.0
4.00
180
12～36
2.00～8.00
曲安西龙
1.90
0
5.0
5.0
4.00
＞200
12～36
2.00～8.00
长效
地塞米松
7.10
0
20.0～30.0
30.0
0.75
100～300
36～54
0.75～1.50
倍他米松
5.40
0
20.0～30.0
25.0～35.0
0.60
100～300
36～54
0.60～1.20
外用
氟氢可的松
3.50
125.0
12.0
氟轻松
1.00
40.0
注：
表中水盐代谢、糖代谢、抗炎作用的比值均以氢化可的松为1计；等效剂量以氢化可的松为标准计。
（2）人工合成的肾上腺皮质激素：
主要为糖皮质激素的合成激素如泼尼松（prednisone）、泼尼松龙（prednisolone）、甲泼尼龙（methylprednisolone）、氟泼尼松龙（fluprednisolone）、曲安西龙（triamcinolone）、甲氟泼尼松龙、地塞米松（dexamethasone）、倍他米松（betamethasone）、对氟米松（paramethasone）、氟皮质醇、甲基皮质醇、甲氟皮质醇等。
3．按作用时间：
可分为短效、中效与长效三类。
另外，还有外用的糖皮质激素类药物。
常用糖皮质激素类药物的比较见表1。
【适应证】
一、糖皮质激素
1．肾上腺皮质危象的治疗：
最初24小时内可静脉滴注氢化可的松（磷酸氢化可的松或琥珀酸氢化可的松）100mg/6h，如果病情改善，可减至50mg/6h。
在4～5天内，如呕吐停止并可进食，则改为口服维持量。
但若并发症持续存在，则保持初始剂量或增加剂量；最大剂量可至800mg/24h。
2．慢性原发性肾上腺皮质功能减退症的治疗：
为模拟生理昼夜分泌规律，宜将全日用量的2/3于清晨服，1/3于16：
00（下午4时）服。
成人每日的起始剂量为氢化可的松20～30mg或可的松25.0～37.5mg，后视病情酌情增减剂量（应激时剂量应增加）。
血压偏低者，可以加用氟氢可的松（fludrocortisone）口服，0.05～0.20mg/24h。
3．先天性肾上腺皮质增生症的替代抑制治疗：
此种治疗既可以补充肾上腺皮质功能不足，又可抑制ACTH的过量分泌，从而抑制肾上腺皮质增生，减少雄激素或其他中间代谢产物（如孕酮、17α-羟孕酮）的分泌。
儿童患者一般选用氢化可的松10～20mg，晚上睡前服用。
氢化可的松的半衰期较短，对儿童身高增长和生长发育的影响较小。
成年患者可选用泼尼松或地塞米松：
泼尼松每天5～10mg，睡前服用；或地塞米松0.75～1.50mg，睡前服用。
上述剂量也可分为早上1/3，晚上2/3服用。
服药后，需要根据ACTH、雄激素、17α-羟孕酮等水平和临床表现调整药物剂量。
4．严重感染或炎性反应：
如中毒性细菌性痢疾、暴发型流行性脑脊髓膜炎、重型肺炎、急性重型肝炎等，在有效抗生素治疗感染的同时，可加用糖皮质激素辅助治疗；但病毒性感染一般不用糖皮质激素治疗。
5．预防某些炎性反应后遗症：
早期应用糖皮质激素可预防某些炎性反应后遗症的发生，如组织粘连、瘢痕挛缩等。
6．自身免疫性疾病：
如风湿热、风湿性心肌炎、风湿性关节炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、结节性动脉炎、皮肌炎、自身免疫性贫血和肾病综合征等，加用糖皮质激素后可缓解症状，一般采用综合疗法。
7．异体器官移植：
异体器官移植后所致的免疫排异反应。
8．过敏性疾病：
如荨麻疹、枯草热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克等，可通过糖皮质激素的抗炎、抗过敏作用而缓解症状。
9．休克：
可用于治疗各种原因所致的休克，但须结合病因治疗和抗休克治疗。
10．血液系统疾病：
如白血病、恶性淋巴瘤、再生障碍性贫血、粒细胞减少（缺乏）症、血小板减少性紫癜和过敏性紫癜等。
11．甲状腺危象：
危象期间，如无严重感染等禁忌证，可在短期内应用糖皮质激素。
严重的Graves眼病，应用糖皮质激素可以减轻突眼和眼结合膜及球后组织充血水肿。
12．其他：
如肌肉和关节劳损、严重天疱疮、剥脱性皮炎、溃疡性结肠炎等。
二、盐皮质激素
1．在重症原发性肾上腺皮质功能减退症中，须加用盐皮质激素，与糖皮质激素一起替代治疗。
常用氟氢可的松（fludrocortis
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