儿科免疫性疾病Word文档格式.docx

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Ⅱ型DC（DCⅡ）不分泌足够IL-12，TH0细胞在IL-4诱导下，向TH2细胞分化，辅助B细胞免疫球蛋白（Ig）的合成和转换。

不成熟DC诱导TH0分化为TH3细胞，分泌转化生长因子-β（TNF-β），经IL-10处理的DC则诱导TH0分化为I型调节性T细胞（Tr1）。

TH3和Tr1细胞的功能与抑制我免疫反应和发生免疫耐受有关。

3．免疫效应阶段

（1）细胞免疫：

是感染早期和抗肿瘤最重要的防御机制。

①CTL触发靶细胞凋亡；

②NK杀伤病毒和肿瘤。

③IFN—丁促进CTL和NK活性，IFN—α和IFN—β对抗微生物。

（2）体液免疫：

参与感染后期的防御机制。

①循环免疫球蛋白（1g）和抗体：

具有中和抗体和抗毒素作用。

抗体与病原形成免疫复合物有利于吞噬、调理功能。

②分泌型IgA：

可防止微生物定植。

③抗体依赖性细胞毒性细胞（ADCC）：

不需补体参与，可直接杀伤抗原。

（3）补体作用：

补体活化的产物C3a、C5a和C4a诱导肥大细胞脱颗粒。

C3a和CSa促进白细胞趋化性。

C4b具有中和病毒的作用。

C5a诱导膜攻击复合物，可溶解细胞。

C3b是重要的调理素。

（4）中性粒细胞：

其趋化、吞噬和细胞内杀菌功能依赖于体液因子的调节，包括补体分子、细胞因子和特异性抗体。

免疫反应的结果是消灭病原微生物，同时亦造成炎症损伤。

IL—6、IL—1和TNF促使内皮细胞、成纤维细胞、嗜碱细胞等分泌大量炎症因子，TH2细胞分泌的细胞因子和补体的活化中间产物均是强烈的炎症因子，造成炎症反应。

4．淋巴细胞凋亡致病微生物被清除后，大量淋巴细胞通过凋亡形式死亡，使其数量回复到免疫应答前的水平，少数存活的淋巴细胞成为记忆淋巴细胞。

记忆淋巴细胞再次遇到相应致病微生物时，发生即刻免疫反应，是机体重要的抗感染机制。

（三）异常免疫反应

如若免疫细胞和免疫分子异常，可发生异常的免疫反应：

免疫功能亢进，发生炎症性、过敏性和自身免疫性疾病。

反之，免疫功能低下，则发生免疫缺陷病和肿瘤。

淋巴细胞凋亡不足可致淋巴系统肿瘤和自身免疫性疾病，淋巴细胞凋亡甚则发生免疫缺陷病。

，临床医学研究的目的是维持适当的免疫反应和淋巴细胞凋亡，避免过度的炎症反应，以保持机体的恒定。

[小儿免疫系统发育特点]

小儿免疫状况与成人明显不同，导致儿童疾病的特殊性。

传统认为小儿时期，特别是新生儿期免疫系统不成熟。

实际上，出生时免疫器官和免疫细胞均已相当成熟，免疫功能低下可能为未接触抗原，尚未建立免疫记忆之故。

（一）单核／巨噬细胞

新生儿单核细胞发育已完善，但因缺乏辅助因子，其趋化、粘附、吞噬、氧化杀菌、G—CSF、IL—8、IL—6、IFN—γ、IL—12和抗原提呈能力均较成人差。

新生儿期接触抗原或过敏原的类型和剂量不同直接影响单核／巨噬细胞，特别是DC的免疫调节功能，将影响新生儿日后的免疫状态。

（二）中性粒细胞

受分娩的刺激，出生后12小时外周血中性粒细胞计数较高，72小时后渐下降，继后逐渐上升达成人水平。

由于储藏库空虚，严重新生儿败血症易发生中性粒细胞减少。

新生儿趋化和粘附分子Mac—1（CDllb／CDl8、CDl0、CDl3和CD33）表达不足，以未成熟儿和破腹产者为著。

未成熟儿中性粒细胞FcRIIi表达下降，出生后2周才达到成人水平。

中性粒细胞暂时性低下是易发生化脓性感染的原因。

（三）T淋巴细胞及细胞因子

1．成熟T细胞占外周血淋巴细胞的80％，因此外周血淋巴细胞计数可反映T细胞数量。

图9—2免疫应答示意图

Ag抗原，Ab抗体，MΦ单核巨噬细胞（APC，DC），TT淋巴细胞，TH0初始T

细胞，THl1型T辅助细胞，TH2Ⅱ型T辅助细胞，TH3Ⅲ型辅助性T细胞，

Trl调节性T细胞，BB细胞，PMN中性粒细胞，CTL细胞毒性T细胞，IFN干

扰素，NK自然杀伤细胞，ADCC抗体依赖性细胞毒性细，IL—白细胞介素—。

出生时淋巴细胞数目较少，6～7月时超过中性粒细胞的百分率，6～7岁时两者相当；

此后随

年龄增长，逐渐降至老年的低水平。

2，T细胞表型和功能绝大多数脐血T细胞（97％）为CD45RA+“初始”（“naive"

）T细胞（成人外周血为50％），而CD45RO+记忆性T细胞极少。

新生儿T细胞表达CD25和CD40配体较成人弱，辅助B细胞合成和转换Ig、促进吞噬细胞和CTL的能力差。

3，TH亚群新生儿TH2细胞功能较THl细胞占优势，有利于避免母子免疫排斥反应。

4．细胞因子新生儿T细胞产生TNF和GM—CSF仅为成人的50％，IFN—γ、IL—10和IL—4为10-20％。

随抗原反复刺激，各种细胞因子水平逐渐升高。

如IFN—γ于生后175天即达到成人水平。

5，NK和ADCCNK的表面标记CD56于出生时几乎不表达，整个新生儿期亦很低，NK活性于生后1-5月时达成人水平。

ADCC功能仅为成人的50％，于1岁时达到成人水平。

（四）B淋巴细胞及Ig

1．B细胞表型和功能胎儿和新生儿有产生IgM的B细胞，但无产生IgG和IgA的B细胞。

分泌IgC的B细胞于2岁时，分泌IgA的B细胞于5岁时达成人水平。

由于TH细胞功能不足，B细胞不能产生多糖疫苗和荚膜多糖细菌抗体。

2，IgC；

是唯一能通过胎盘的Ig类别，其转运过程为主动性。

大量IgG通过胎盘发生在孕娠后期。

胎龄小于32周的胎儿或未成熟儿的血清IgG浓度低于400mg／dl，而足月新生儿血清IgG高于其母体5～10％。

新生儿自身合成的IgG比IgM慢，生后3个月血清IgG降至最低点，至10-12个月时体内IgG均为自身产生，8～10岁时达成人水平。

IgG亚类随年龄增长而逐渐上升，IgG2代表细菌多糖的抗体，其上升速度在2岁内很慢，在此年龄阶段易患荚膜细菌感染。

3．IgM胎儿期已能产生IgM，出生后更快，男孩于3岁时，女孩于6岁时达到成人血清水平。

脐血IgM水平增高，提示宫内感染。

4，IgA发育最迟，至青春后期或成人期才达成人水平。

分泌型IgA于新生儿期不能测出，2个月时唾液中可测到，2～4岁时达成人水平。

Ig的个体发育见图9—3，不同年龄儿童

图9—3免疫球蛋白的个体发育

左图：

IgG、IgM和IgA个体发育，由于母体IgG能通过胎盘，使出生时婴儿血清IgC；

水平甚高，随母体IgG消失，于生后3--5月降至最低点，婴儿自身的IgG逐渐产生，大约于8～10岁时达成

人水平。

IgM和lgA出生时几乎为零，IgM发育最快，于6—8岁时达成人水平；

IgA于11～12岁时接近成人浓度。

右图：

出生后9月内婴儿血清IgG动态变化。

血清IgG，IgA和ISM正常值见表9—1。

表9—1健康儿童血清免疫球蛋白含量（g/IL）

年龄组测定人数IgGIgAIgM

新生儿75．190—10．790（8．490）0．001—0．018（0．009）0．018—0．120（0．069）

4月～113．050—6．870（4．970）0．110—0．450（0．280）0．310—0．850（0．580）

7月～204．090—7．030（5．560）0．210—0．470（0．340）0．330—0．730（0．530）

1岁～605．090—10．090（7．590）0．310—0．670（0．490）0．980—1~780（1．380）

3岁一856．600—10．390（8．240）0．580—1．000（0．790）1．100—1．800（1．450）

7岁一507．910—13．070（10．720）0．850—1．710（1．280）1．200—2．260（1．730）

12岁～308．270—14．170（11．220）0．860—1．920（1．390）1，220—2．560（1，890）

表内数字为均值±

2SD，括弧内为均值。

本表摘自“小儿内科学”第三版人民卫生出版社1995，413页

（五）补体和其他免疫分子

1．补体母体的补体不转输给胎儿，新生儿补体经典途径（CH50、C3、C4和C5）活性是其母亲的50～60％，生后3～6月达到成人水平。

旁路途径的各种成分发育更为落后，B因子和备解素仅分别为成人的35~60％和35~70％。

未成熟儿补体经典和旁路途径均低于成熟儿。

2．其他免疫分子新生儿血浆纤连蛋白浓度仅为成人的1／3—1／2，未成熟儿则更低。

未成熟儿甘露糖结合血凝素（mannosebindinglectin，MBL）较成人为低，生后10~20周达到足月新生儿水平。

第二节免疫缺陷病

免疫缺陷病（immunodeficiency，ID）是指因免疫细胞（淋巴细胞、吞噬细胞和中性粒细胞）和免疫分子（可溶性因子白细胞介素、补体和免疫球蛋白和细胞膜表面分子）发生缺陷引起的机体抗感染免疫功能低下的一组，临床综合征。

免疫缺陷病可为遗传性，即相关基因突变或缺失所致，称为原发性免疫缺陷病（primaryimmunodeficiency，PID）；

也可为出生后环境因素影响免疫系统，如感染、营养紊乱和某些疾病状态所致，称为继发性免疫缺陷病（seeondaryimmunodeficiencySID）；

因其程度较轻，又称为免疫功能低下（immuno—compromise）。

由人类免疫缺陷病毒（hulnanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染所致者，称为获得性免疫缺陷综

合征（acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS）。

[原发性免疫缺陷病的分类和发病率]

自1952年发现首例原发性免疫缺陷病X—连锁无丙种球蛋白血症（XLA）以来，每年都有新的病种发现。

至2002年已发现120个病种。

PID的确切发病率尚不清楚，估计总发病率为1：

10000（未包括无症状的选择性IgA缺乏症和甘露聚糖结合蛋白缺陷病）。

按此计算，我国每年2500万新生儿中，将会增加新的病例2500例；

累计存活病例至少有3～6万例。

各种免疫缺陷病的相对发生率为：

单纯Ig或抗体缺陷占50％（其中可能包括因T细胞辅助功能缺乏而致B细胞产生抗体能力下降的病例）。

细胞免疫缺陷占10％，联合免疫缺陷20％，吞噬细胞缺陷（包括吞噬细胞、中性粒细胞缺陷）18％，补体缺陷2％（图9—4）。

图9—4原发性免疫缺陷病的相对发病率

细胞免疫缺陷和联合免疫缺陷时，因T辅助细胞不能提供足够的信息协助B细胞合成Ig，

而发生不同程度的抗体缺陷。

因此全部原发性免疫缺陷病中，约80％存在Ig和（或）抗体缺陷。

PID的病因复杂，尚无统一的分类，按国际免疫协会PID专家委员会1999年以分子学发

病机理为基础的分类原则，分为①特异性免疫缺陷病（包括联合免疫缺陷病、抗体缺陷为主的

免疫缺陷病、T细胞缺陷为主的免疫缺陷病、伴有其他特征的免疫缺陷病），②免疫缺陷合并

其他先天性疾病，③补体缺陷病，④吞噬细胞缺陷病。

（一）联合免疫缺陷病（combinedimmunodeficiency，CID）（表9—2）

该组疾病中T和B细胞均有明显缺陷，临床表现为婴儿期致死性感染，细胞免疫和抗体反应均缺陷；

外周血淋巴细胞减少，尤以T细胞为著。

1，严重联合免疫缺陷病（severecombinedimmunodeficiency，SCID）

（1）T细胞缺陷，B细胞正常（T—B-SCID）：

以X—连锁遗传最常见，其病因为IL—2，

IL—4，IL—7，IL—9和IL—15的共有受体γ链（γc）基因突变所致。

生后不久即发生严重细菌或病毒感染，多数病例于婴儿期死亡。

（2）T和B细胞均缺如（T—B—SCID）：

均为常染色体隐性遗传。

①RAG—1／—2缺陷：

RAG—1或RAG—2基因突变，外周血T和B细胞计数均明显下降，于婴儿期发病。

②腺苷脱氢酶（ADA）缺陷：

ADA基因突变使ADA的毒性中间代谢产物累积，抑制T、B细胞增殖和分化。

多数病例早年发生感染，极少数轻症在年长儿或成人发病。

③网状发育不良（reticulardysgenesis）：

为淋巴干细胞和髓前体细胞发育成熟障碍，外周血淋巴细胞、中性粒细胞和血小板均严重减少，常死于婴儿期。

表9—2联合免疫缺陷病

血清IgB细胞T细胞病因遗传其他表现

1．严重型（SCID）

（1）T-B+

①X-连锁↓→／↑↓↓IL-2，4，7，915R突变XL

②AR↓→／↑↓↓Jak3突变AR

（2）T-B+

①RAGI／2缺陷↓↓↓↓↓RAGl/2基因突变AR

②ADA缺陷↓↘↘dATP毒性AR

③网状发育不良↓↓↓↓↓干细胞缺陷AR全血减少

2．高IgM综合征IgM／D

↑→IgG，A，E↓↓IgA，G

↓↓→CD40配体基因突变XLPMNs↓血小板↓，

溶血性贫血胃肠

及肝脏受累

3．PNP缺陷→/↓→↘dGTP毒性AR自身免疫性溶血，

神经系统障碍

4．MHCⅡ缺陷→／↑→→

CD4↓转录因子CIIT或RFX-5

突变AR

5．CD3γ／CD3ε→↑→→CD3γ／CD3ε转录缺陷AR

6．ZAP-70缺陷→→→CD4

无功能ZAP激酶基因突变AR

7．TAP-2缺陷→→CD8↓TAP-2基因突变AR

2．高IgM综合征（hyperlgMSyndrome）70％为X—连锁遗传，病因为T细胞CD40配体基因突变，其余为常染色体隐性遗传。

特点为B细胞内Ig转换障碍，不能从IgM向下游Ig，类别转化，使IgM正常或增高，而IgG、IgA和IgE均减少或缺如。

外周血IgM+IgD+B细胞正常或增多，IgG+和IgA+B细胞缺如。

3．嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺陷PNP缺乏致毒性中间代谢产物脱氧三磷酸鸟苷（dGTP）累积，对淋巴细胞，尤其是T细胞损害严重。

4．MHCⅡ类抗原缺陷MHCⅡ类抗原基因（RFX5）、转录活性基因（CⅡTA）和P36基因突变，血清Ig和细胞免疫功能均明显低下，表现为严重感染。

个别病例外周血CD4+T细胞数可正常，临床表现也较轻。

5．其他联合免疫缺陷病如CD3、ZAP—70和TAP2转移因子缺陷。

（二）以抗体缺陷为主的免疫缺陷病（表9—3）

抗体缺陷可能是B细胞本身发育障碍，也可能是缺陷的TH细胞不能向B细胞提供协同信号所致。

主要临床表现是化脓性感染。

表9-3以抗体缺陷为主的免疫缺陷病

IgB病因遗传其他表现

1．XLA↓↓↓↓btk突变XL

2.非XL高IgMIgM／D↑

其他↓↓IgM／D→

其他↓↓不明ARPMN↓，血小板↓

溶血性贫血，胃肠道和肝脏受累

3，Ig重链缺失IgG亚类↓IgA2，E↓→／↓14q32缺失AR

4，k链缺失Igk↓抗体

反应→↓→／k+↓2p11点突变AR

5.选择性IgG亚

类缺陷IgG亚类↓→／不成熟同种型分化障碍不明

6，抗体缺陷（Ig

正常）→↓不明不明

7，CVID↓↓→／↓各异/不明不明

8，IgA缺陷IgA／IgA2↓→／sIgA+↓IgA+B细胞分化

障碍各异自身免疫性或过敏性疾病

9．婴儿暂时性

低Ig血症IgG／IgA↓↓分化障碍；

辅助功

能成熟延迟不明家族中常有PID病人

10，AR无丙种

球蛋白血症↓↓↓↓前B→B细胞分

化障碍AR

注：

XLAX连锁无丙种球蛋白血症，CVID常见变异型免疫缺陷病，Igk免疫球蛋白k链

1．X连锁无丙种球蛋白血症（X-Linkedagammaglobulinaemia，XLA）IgM、IgG和IgA均明显下降或缺如，外周血B细胞极少或缺如。

淋巴器官生发中心缺如，T细胞数量和功能正常。

B细胞浆内Bruton酪氨酸激酶基因（btk）突变为其病因。

感染症状轻重不一，易发生化脓性和肠道病毒感染。

2．Ig重链缺失5—10％的白种人发生Ig重链缺失，表现为相应的Ig类别和亚类的缺陷，包括IgG亚类或IgA亚类缺陷。

临床可无症状，也可伴有复发性化脓感染。

3．选择性IgG亚类缺陷血清1～2种IgG亚类浓度低于同龄儿童2SD时可考虑IgG亚类缺陷。

我国儿童IgG亚类缺陷以IgG3为主，可无症状，也可表现为反复呼吸道感染。

当IgG2和IGC,4联合缺陷时，易患荚膜细菌感染。

多数IgG亚类缺陷患儿随年龄增长可自行消失。

该病病因可能与T细胞功能障碍有关。

4，常见变异型免疫缺陷病（commonvariableimmunodeficiency，CVID）为一组病因不明，遗传方式不定，表现为Ig缺如的综合征，临床表现为年长儿或青年人反复呼吸道感染，包括鼻窦炎、肺炎和支气管扩张。

也易患胃肠道感染和肠病毒性脑膜炎。

外周淋巴结肿大和脾肿大，淋巴系统、胃肠道恶性肿瘤和自身免疫性疾病的发生率很高。

血清IgG和IgA低下，IgM正常或降低，诊断依赖于排除其他原发性免疫缺陷病。

B细胞数量可能减少，T细胞功能异常可能是致病的关键，如CD4+／CD8+细胞比率、IL-2、IL-5和IFN7活性下降。

5．IgA缺陷白种人群的发病率高达1：

700，我国为1：

10000左右。

Igm缺陷患儿可无症状，或伴随反复慢性呼吸道感染，常伴有IgG2缺陷。

病因可能为T细胞功能障碍，部分病例为常染色体隐性或显性遗传。

6．婴儿暂时性低丙种球蛋白血症因不能及时产生IgG，故血清IgG水平持续低下。

约3岁后才逐渐回升。

其机理不明。

（三）T淋巴细胞缺陷为主的免疫缺陷病

是一组新近才发现的，其分子遗传学和病因学尚不清楚的疾病，包括CD4、CD7、IL—2，1L-5、T细胞信息传递障碍和钙内流机制失调。

（四）伴有其他特征的免疫缺陷病

这类疾病除免疫缺陷外，尚有其他突出的临床表现（表9—4）。

1．湿疹血小板减少伴免疫缺陷（Wiskott—灿drichsyndrome，WAS）发病于婴幼儿期，临床表现为湿疹，反复感染和血小板减少。

血小板体积小，血小板和白细胞膜表面唾液糖蛋白、CD43和gplb不稳定。

扫描电镜示淋巴细胞呈“光秃”状；

T细胞和血小板细胞骨架异常，肌动蛋白成束障碍。

免疫功能呈进行性降低：

IgM下降，多糖抗原特异性抗体反应差，外周血淋巴细胞减少和细胞免疫功能障碍。

淋巴瘤和自身免疫性血管炎发生率高。

位于X染色体短臂的WAS蛋白（WASP）基因突变是本病的病因。

表9—4伴有其他特征的免疫缺陷病

IgBT病因遗传其他表现

1.湿疹血小板

减少伴免疫缺陷IgM↓↓抗多糖抗

体↓IgA／E↑→↘WASP基因突变，细

胞骨架功能缺陷XL血小板↓，小血小板，湿

疹，淋巴瘤，自身免疫病

2.共济失调毛细

血管扩张症IgA／E↓IgG亚类↓

IgM↑抗体缺陷→↓ATM基因突变，细胞

周期异常所致染色体

不稳定AR共济失调，毛细血管扩张

，甲胎蛋白↑

淋巴系统增生，恶性肿瘤放射性敏感性增强

3．胸腺发育不全→／↓→↓／→持续基因缺失或22

qll—pter／10P缺陷AD或

不明低钙血症，颈面畸形心脏

畸形异常

↓下降，→正常，↘逐渐下降，XLX连锁遗传，AR常染色体隐性遗传，AD常染色体显性遗传

2．共济失调毛细血管扩张综合征（ataxia—telangiectasia，AT）为常染色体隐性遗传疾病。

进行性小脑共济失调和毛细血管扩张为其特点，后者以耳垂和球结合膜尤为突出。

血清甲胎蛋白增高。

早期免疫缺陷不明显，后期约70％病例免疫功能异常，出现反复呼吸道感染。

血清IgG2、IgG4、IgA和IgE下降或缺如，抗体反应下降，T细胞数量和功能均下降。

DNA对放射线非常敏感，且不易修复，易患恶性肿瘤。

atm（AT突变）基因的蛋白质产物ATM是AT的病因。

3，胸腺发育不全（DiGeorgeanormaly，DA）染色体22qll—pter持续基因缺失引起心脏畸形、面部异常、胸腺发育不良，颚裂和低钙血症。

部分缺失者上述表现仅部分出现，称为不全性胸腺发育不全。

约20％的病例出现T细胞功能异常；

存活的婴儿随年龄增长，受损的T细胞功能可自然恢复。

（五）吞噬细胞数量和功能缺陷（表9—5）

1.