开拓肿瘤化疗的新思路密集式低剂量化疗的启发Word文档格式.docx

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Folkman等［1，2］把这一现象称为“血管生长切换机制（thebalancefortheangiogenesisswitch）”。

因此肿瘤血管生成是肿瘤发生、进展的必要条件，也是所有实体肿瘤的共性。

基于上述功效，抗肿瘤血管新生已成为一类新的抗癌靶点。

　　在过去的半个多世纪里细胞毒化疗药物的应用是以达到破坏肿瘤细胞为目的，以最大耐受量MTD为基础。

所设计的化疗方案目前已成为肿瘤综合医治的重要组成部份。

这种传统的化疗方式通过几代肿瘤学家尽力和新药的不断问世，在全世界范围内大规模临床随机对如实验指导下，肿瘤化疗已取得长足的进步［3，4］。

但这种最大耐受量方案取得的成绩至今未获明显的冲破，似乎抵达“平台期”。

而且毒副作用大、费用昂贵已成为共识。

近几年分子靶向药物医治的崛起，那么是改变医治靶向新尝试的趋势，但昂贵的医疗费用却限制它的推行应用。

2004年ASCO大会Koto报导长期口服优福定2年的随机Ⅲ期临床实验使初期非小细胞肺癌5年生存率达85%，较对照组明显延长，给肿瘤医治带来新希望。

这种长期低剂量医治结果极可能与抗血管生成有关。

类似的医治模式Robert在2004年JUNE杂志做了详细的论述。

　　1低剂量化疗的由来

　　早在1978年Lotem和Sachs接踵提出急性白血病的某些克隆能在体外被低浓度的抗肿瘤药诱导分化。

次年Baccarani第一用低剂量Ara-c成功医治1例白血病前期患者。

20世纪80年代许多报导有关低剂量Ara-c医治急性白血病有效的病例，体外实验也证明低浓度Ara-c具有分化诱导作用，但临床观看Ara-c10mg/d的低浓度仍有很多病例显现骨髓抑制。

故那时以为低剂量化疗靶向仍是损害肿瘤细胞的DNA，且无取得肿瘤细胞诱导分化的直接证据。

显然这种低剂量化疗的机制还不十分清楚。

20世纪90年代在血液肿瘤的医治方案中除Ara-c外，还有阿克拉霉素、去甲氧柔红霉素、足叶乙苷等采纳低剂量方案并取得成功。

至20世纪90年代后期在实体瘤的医治中显现低剂量氟尿嘧啶持续滴注医治消化道肿瘤，低剂量诺维本医治非小细胞肺癌的报导，但机制仍然模糊。

最近几年来，在以抗血管生成为基础的化疗药物的研究中发觉，一些化疗药在很低浓度剂量下具有很强的抗血管生成作用，而一些化疗药在接近最大毒性浓度下才呈现出抗血管生成的活性［5］。

2000年Hanahan和Browder别离将这种小剂量，密集式的给药方式称为小剂量化疗（metronomicchemotherapy）和抗血管生成化疗（antiangiogenicchemotherapy）［6，7］。

与传统的化疗方案相较，这种以抗血管生成为基础的小剂量化疗具有毒副作用小、费用较低的优势而且将低剂量化疗与许多靶向及相对非毒性抗肿瘤药联合利用能够增强疗效，延长病人的生存率［8］，并具有战略意义。

这种小剂量规律性化疗以低剂量、密集式、间歇期短为给药特点，打破了肿瘤医治现存的这一僵局，为肿瘤病的诊断和医治提供了新思路。

　　2低剂量化疗面临的问题

　　低剂量化疗可能存在的机制

（1）传统的MTD化疗是通过抑制损伤肿瘤细胞DNA复制或代谢的酶来干扰细胞的割裂。

由于缺乏特异性，这些化疗药也同时破坏正常细胞的割裂而产生副作用。

一样肿瘤新生血管中内皮细胞也可受化疗药物的阻碍［9］。

产生抗血管生成作用。

早在1991年Kerbel报导对有的化疗药耐药的肿瘤细胞可通过该药的毒副作用使肿瘤血管内皮细胞减少或损伤，达到抗肿瘤目的［10］。

Browder在研究中证明给予环磷酰胺以最大耐受量的1/3量皮下注射可引发已对该药耐药的鼠的皮下肿块消退，分析缘故是由于肿瘤内皮细胞的凋亡［7］。

但在2~3周的停药期可复发，因此若是增加给药频率能够产生积存作用［11］。

（2）低剂量化疗药物与抗血管生成药结合能增强化疗药对血管内皮细胞的作用。

Klenment给予1/20~1/10的MTD量长春新碱，每周2次，结合抗VEGF-R2抗体（DC101）在SCID小鼠中进行实验，这一医治由于毒性小可长达7个月。

相反，单独利用长春新碱或DC101，尽管无毒性但易复发，小鼠仅存活1~2个月［12］。

故机制为低剂量长春新碱具有显著的抗血管生成作用［12］。

Browder等用抗血管生成抑制剂TNP470和每周1次环磷酰胺医治对环磷酰胺耐药的移植性肿瘤发觉能引发肿块明显的持续消退。

由此可见，低剂量密集式化疗的靶是针对肿瘤血管内皮细胞。

（3）低剂量密集式化疗的机制也可能具有对肿瘤细胞的直接作用或诱导分化作用，但无直接依据。

　　低剂量化疗的适应证依照现有的临床资料和实验研究还很难清楚地指出哪些恶性肿瘤患者适用这种医治模式。

但这种医治所带来的益处使应用范围愈来愈普遍。

如低剂量持续滴注3周方案调整为2周方案［13，14］，一次冲击式改成每周医治［15］，低剂量持续口服［15］等临床研究正涉及多种肿瘤和各期患者。

目前这种低剂量密集式医治较多用于：

（1）用标准的MTD方案后紧接长期低剂量密集式化疗维持［16］。

（2）进展相对缓慢的初期肿瘤术后辅助医治［15］。

（3）对多种药物耐药的晚期转移性恶性肿瘤［17，18］。

（4）无标准方案医治的恶性肿瘤的研究性化疗［14］。

（5）年老体弱或经济条件差的患者及经受不住常规MTD化疗的患者。

　　低剂量化疗产生耐药性及复发的可能机制低剂量化疗结合抗血管生成药物耐药性产生的缘故可能与以下几个因素有关：

（1）肿瘤血管的内皮细胞比例低；

（2）内皮细胞受到自体高浓度的VEGF和bFGF等因子的爱惜［19，20］；

（3）抗血管生成的作用常常被化疗药物的作用所掩盖但化疗后重建内皮细胞和血管可能分化更好，更成熟，对抗血管生成医治耐药［20］。

　　抑制血管生成药物的种类几乎所有化疗药物都具有抗血管生成作用，但有的药物在很小剂量而有的却在几乎达到常规剂量时才显示其抑制内皮细胞作用，药物之间不同极大［5］。

为了挑选出有实际意义的抗血管生成化疗药物，Miller等［6］提出4项标准：

（1）不同的细胞毒性：

该类化疗药物杀伤或抑制内皮细胞的药物剂量应低于对肿瘤细胞的毒性剂量；

（2）干扰内皮细胞功能：

该类化疗药物应在尚未引发内皮细胞死亡的情形下干扰内皮细胞功能；

（3）明确的作用机制：

迄今血管生成的大体进程已较明确，在确认化疗药物具有抗血管生成效应之前，尚需确信该药是通过抑制血管生成的哪个具体环节而发挥作用的；

（4）体内抑制血管生成：

很多药物体外可显示对内皮细胞生长有抑制作用，但在体内却无抗血管生成作用，因此，该类化疗药物需具有体内抑制血管生成成效。

以抗血管生成化疗药物挑选的4项标准衡量，研究较深切的已被证明的抗血管生成化疗药物要紧有环磷酰胺、紫杉醇、长春新碱、甲氨蝶呤、足叶乙苷、地塞米松、干扰素等。

随着研究的深切将有更多的药物投入到临床研究中。

　　药物的适宜剂量和距离时刻目前几乎所有的研究和临床实验，关于确信药物抑制血管内皮细胞的最低浓度和给药的频率都是体会性的。

这是这种医治策略最需解决和最困难的课题。

尽管有实验提示给予MTD量的1/3能抑制肿瘤血管内皮细胞的增殖和迁移及肿块的畏缩，体外的动物模型和肿瘤细胞系也说明各类药物不同浓度发挥血管生成的抑制作用。

但如何把握肿瘤医治选择药物的最低浓度还很模糊，缺乏大样本临床研究的支持。

一样给药的时刻，现存的资料有持续每周1次、每周2次等模式，带有盲目性和浓厚的体会性。

进一步的研究需要寻觅血管生成的确切标记物。

通过监测标记物选择药物的最低浓度和最适宜剂量。

　　监测血管生成的标记VEGF曾在低剂量密集式化疗中作为判定血管生成的指标，被普遍应用。

但由于肿瘤细胞的自分泌阻碍。

其值转变只能反映病情的转变，不能作为抑制血管生成的直接标记物。

MVD虽直接测定微血管的密度，但因操作困难加上主观因素的干扰，故不常采纳。

最近有一个研究观看到低剂量环磷酰胺注射5天，可致使TSP1（血小板反映素1）mRNA和蛋白水平在内皮细胞中明显增加。

在野生型和TSP1缺乏小鼠模型中给予小剂量的环磷酰胺，在TSP1缺乏的小鼠中无抗血管生成和抗癌作用，但在野生型小鼠中却相反［20，21］。

　　TSP1是一种内源性血管生成抑制剂，由细胞外基质分泌。

进入外周循环，结合到CD36受体被激活在内皮细胞上表达。

这种复合物能阻断内皮细胞增殖和增进其凋亡。

TSP1也能绑定并隔间VEGF从而抑制内皮细胞的前血管生成活性。

因此密集式低剂量化疗可能通过诱导内皮细胞特异性介质来间接发挥作用。

Izumi和Garcia-Barros接踵报导证明抗CerBb2单抗赫赛汀不仅抑制VEGF表达而且诱导TSP1，起到抑制血管生成的作用。

目前TSP1测定已在众多实验室成立。

　　肿瘤血管的生成犹如胚胎初期管道的发生、发育。

早在1997年Asahara报导50%以上新生血管的内皮细胞来源于骨髓循环内皮前身细胞（CEPs），通过生长因子从骨髓动员进入外周血循环，成为循环内皮细胞（CECs），迁移到血管生成位置，且分化为成熟内皮细胞，形成血管。

Bertolini等［21］报导免疫缺点型小鼠中皮下注射人淋巴瘤细胞，当用MTD的环磷酰胺医治时外周血中增加的CEPs可显著短暂降低。

在停药期CEPs迅速反弹。

相反，以小剂量的环磷酰胺，每周给药，CEPS持续下降而且无代偿样反弹，这就说明MTD化疗不能持续抑制肿瘤的血管生成，肿瘤复发至少部份与停药期肿瘤血管的修复有关。

最近发觉给直肠癌患者输注Avastin能致使CECs和CEPs迅速下降，提示抗血管抑制剂通过CECs和CEPs发挥抗血管生成作用。

因此CECs和CEPs的测定有助监测抗血管生成药物的活性和适宜剂量。

　　低剂量化疗可能存在的毒副作用与传统的高冲式化疗相较，这种低剂量、短间歇期、频繁投药的密集式低剂量化疗的各类毒副反映发生率均低于高冲式化疗组。

专门是白细胞和血小板减少、血红蛋白降低、恶心呕吐及肌肉关节痛等毒副反映发生率，高冲式化疗组明显高于低密式化疗组，不同有超级显著性（P＜）；

腹泻发生率高冲式化疗组亦高于低密式化疗组，不同有显著性（P＜）；

便秘、周围神经炎、肝功能异样、肾功能异样、心电图异样等发生率，两组不同无显著性（P＞）；

脱发发生率两组无不同。

高冲式化疗组发生与化疗相关死亡2例，化疗死亡率为%，2例均死于全血象下降，尤以白细胞及血小板下降为重，显现普遍性皮肤黏膜出血及呕血、便血，最终因肝肾功能急性衰竭死亡。

高密式化疗组未发生与化疗相关死亡［22］。

但因持续时刻延长，潜在的副作用包括继发性肿瘤不可轻忽。

已有报导长期口服环磷酰胺引发淋巴细胞减少；

还有研究指出延长低剂量temozolamide的口服时刻致使病人发生免疫T细胞减少［23］。

　　3以后的研究方向

　　笔者已经论述了密集式低剂量化疗的潜在进展空间，专门是与抗血管药物同时应历时。

但是，面对临床工作者的问题是组织大样本的随机对如实验在实践和体会中试探出给药时刻和给药周期。

同时研究将进一步发觉新的标记物以确信剂量的选择和挑选抗血管生成药物的活性，药物间的联合，间歇期的确信，是不是采纳如分子靶向医治或中药调理式的长期维持医治。

这些将是尔后长时刻探讨的问题。

总之，密集式低剂量的化疗由于医治靶向的换位试探，加上毒副作用小、花费低、前期临床实验的可行性等优势，相信这种化疗模式前景十分诱人。

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