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药物毒理学

第一章药物毒理学的基本原理

一、概念：

1.药物毒理学：

是研究药物在一定条件下对生物体的损害作用，并对药物毒性作用进行定性，定量评价以及对靶器官毒性作用机制进行研究的一门科学。

2.剂量：

一般指给予机体或与机体接触的量，并以每单位体重给予药物的重量来表示

3.正常值：

为了确定药物损害作用和无损害作用，需要一个“正常”值作为比较。

通常选定一群按照母犬认识水平可以认为是“健康”或“正常”的个体进行某项观察指标测定，并以平均标准差作为正常值的范围。

4.对照：

对照是除了实验的伊苏（如用药剂量的不同等）以外，对照组的一切条件应与用药组完全一致，具有齐同可比性。

5.毒物：

指在一定条件下，一较小的剂量给予时可与机体相互作用，引起机体功能性或器质性损害的物质。

6.毒性：

指某种药物对生物体的易感部位产生损害作用的能力。

7.中毒：

机体与药物接触后引起的疾病叫中毒。

8.急性中毒：

机体在短时间内如几分钟，几小时或几天内，一次或多次摄入较大剂量的药物引起的，通常病症严重，甚至引起动物迅速死亡或突然死亡。

9.慢性中毒：

是机体在较长的时间内如几天，几周，几个月或几年内，不断地摄入或吸收较小剂量的药物，所引起的疾病状态。

10.局部作用：

有些药物与水分子或细胞成分有明显的亲和性，在皮肤，上消化道或呼吸道，少数在阴道，直肠，尿，膀胱等接触部位起作用，局部发生刺激或腐蚀现象视为局部作用。

11.全身作用：

药物被吸收进入血液循环，分布到全身各脏器后出现病理变化和功能障碍视为全身作用。

12.危害性：

是指药物与机体接触或使用过程中，有引起中毒的可能性。

13.安全性：

一般指对健康不引起或指引起“可被接受”的轻微影响的危险程度。

14.非损害作用：

亦称无损害作用。

一般认为非损害作用的特点是不引起机体形态，生长发育和寿命的改变；不引起机体功能容量和机体对对额外应激状态代偿能力的损伤。

15.损害作用：

当机体与一种药物间断或连续接触过程中，出现了以下变化，即为损害作用。

（1）机体的正常形态，生长发育出现不可逆的变化，导致寿命缩短。

（2）机体功能容量或对额外应激状态代偿能力的降低，此种降低可以通过各种解剖学，生理学，生物化学或行为方面的任何指标而检出。

（3）机体维持稳态的能力降低时不可逆的。

16.阈值：

是一种药物使机体（人或实验动物）刚开始发生效应的剂量或浓度，及稍低于阈值时效应不发生，而达到或稍高于阈值时效应将发生。

17.水中毒：

水中毒是指体内水分潴留过多导致细胞内水含量过多引起细胞功能紊乱，同时引起体内电解质紊乱。

通常见于严重肾病引起少尿或无尿，以及输低张液过多过快，会有生命危险。

论述题

1.药物毒理学研究目的？

a.了解药物的毒性反应.

b.确定药物毒性作用的靶组织或靶器官，进而确定药物毒性作用的机制。

c.确定毒性作用的剂量范围，或换言之确定治疗的安全范围。

d.了解药物的毒性作用是否具有可变性。

e.研究解毒物及药物中毒后的解救措施。

f.通过对动物实验的重复给药，为阐明药物的毒性作用及其作用机制提供线索。

g.为生命科学提供资料。

h.开发新药。

2.药物毒理学研究内容？

A.药物对靶器官毒性作用机制的研究。

B.对药物进行一般毒性试验的研究。

C.对药物进行特殊毒性试验的研究。

3.药物对机体作用一般规律（毒性作用机理）？

A.使氧的吸收，运输和利用收到抑制。

B.抑制酶系统活性而产生损害作用。

C.对组织细胞结构的损伤作用。

D.干扰代谢功能。

E.影响免疫功能。

4.在药物结构中增加卤素或芳香族药物中引入羟基，药物毒性有何改变？

A.卤素有强烈的吸光子效应。

在药物结构中增加卤素就会使分子的极化程度增加，更容易与酶系统结合使毒性增强。

B.芳香族药物引入羟基后，由于极性增强而加大了毒性。

5.动物种属差异，个体差异，对药物毒性作用有何影响？

A.种属差异：

药物毒理学所使用的实验动物的种属不同，各种属动物间的解剖，生理，遗传，代谢过程等均有差别。

它不仅对药物的毒性反应产生影响，更重要的是还可以产生质的影响。

主要是指敏感性不同。

人类对药物常常比所有动物都要敏感。

B.个体差异：

不同性别的动物对药物的敏感性也有所不同，各品种雌雄动物间，毒性的性别差异已被证实，这与内分泌有关。

一般雌性动物较雄性动物敏感。

年幼动物对药物反应较成年动物敏感。

6.不同给药途径的吸收度如何？

给药途径不同，首先到达的器官和组织不同，致使药物的分布和吸收速度也不同。

对于毒性试验来说，吸收度大的毒性大，静脉吸收最快，产生毒性反应最强。

其他给药途径的吸收度由大到小依次是：

呼吸道，腹腔注射，肌肉注射，皮下注射，皮内注射，经口，皮肤涂布。

第三章药物对肝脏的毒性作用

一.概念

脂肪肝:

肝脏中脂质含量超过肝脏重量的5％或在肝脏组织切片中有大量可以着色的脂肪滴出现，即或称为脂肪变性或脂肪变，而发生脂肪变的肝脏称为脂肪肝。

肝纤维化:

慢性或反复肝损害可导致纤维组织增生，引起成纤维细胞聚积，产生过量胶原蛋白，胶原蛋白沉积即形成纤维化。

肝硬化:

由于纤维化时胶原性中隔遍布几乎整个肝脏，肝细胞索被这些纤维分隔成为小结节（假小叶），引起肝结构的紊乱，最后导致肝硬变。

二.简述

按病因学分类的肝脏毒物的分类和特点（可有删减）

答：

根据病因学，将肝脏毒物分为真性与体质依赖性。

1.真性即接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂量大小有直接关系，并能在实验动物中复制出相似的肝损害。

对于药物来说，真性对肝脏的毒性，是其药理作用的延伸，或者是由药物或其代谢产物引起的肝脏毒性，通常可在动物实验中发现，成为预测人体可能发生肝脏毒性的依据。

真性肝脏毒物，又可根据其作用机理，将其分为直接和间接肝脏毒物。

（1）直接肝脏毒物能直接损伤肝细胞的胞浆膜、内质网或其他细胞器。

（2）间接肝脏毒物首先干扰某些代谢途径或细胞内大分子的代谢，由于这些代谢紊乱导致细胞结构的变化。

2.体质依赖性多为药物，他们的肝脏毒性主要决定于病人的性状,表现为对药物的反应发生质的变化，可能是遗传因素引起，或者是获得性药物变态反应。

这类药物的肝损害主要表现为胆汁郁积，且仅在小部分接触者中发生，潜伏期长短不一，与剂量无关，不易在实验室复制出来，因而难以在首次用药时预防其肝脏毒性。

三．论述

四．1.药物性肝损害的机理

答：

（一）肝坏死：

一个或多个细胞不可逆的损伤引起的坏死。

机理：

自由基形成学说

活性氧形成学说

共价结合学说

蛋白质合成抑制学说

溶酶体受损学说

（二）脂肪肝：

（概念）

机理：

①游离脂肪酸供应过多。

②甘油三酯合成增加。

③脂蛋白合成障碍。

④脂肪酸氧化减少。

（三）胆汁郁积：

胆汁下降或溶质分泌障碍。

机制：

1、毛细胆管细胞膜损伤，造成胆汁酸分泌功能障碍。

2、胆小管管腔不畅，胆汁流动出现障碍。

3、胆管壁细胞膜通透性改变，水、电解质、胆汁酸重吸收增多，毛细胆管内胆汁浓缩、沉积和胆栓形成。

（四）纤维化及肝硬变：

由于纤维化满布整个肝脏，肝细胞索被纤维隔成一个个小节结，引起紊乱。

（五）慢性坏死性肝炎

（六）肝瘤变

2.药物对肝脏毒性实验方法及其检测指标

一．整体实验

1.实验动物2.染毒途径3.组织学检查：

肉眼光镜电镜4．生化检查

（1）肝细胞内的化学成分变化

肝脂肪含量糖原酶和辅酶的测定脂质过氧化产物的测定

（2）常用的反映肝功能的生化检查

药物代谢试验染料排泄试验

血清酶学检查：

是目前广泛使用的，较为敏感的检查肝损害的重要方法，被称作肝毒性的生物标记。

其基本原理在于肝损害时，酶由细胞内大量释放入血。

二．离体实验

离体肝灌流肝匀浆肝切片孵育肝细胞培养

第四章药物对肾脏的毒性作用

一、概念：

镇痛剂肾炎：

是由于长期滥用镇痛药物，其累积量超过1～2kg时引起的慢性小管间质损害和（或）肾乳头坏死此种疾病被称为镇痛剂肾病或镇痛剂所致慢性小管间质性肾炎。

直接肾毒性作用：

药物通过干扰生化过程而直接影响肾脏实质组织细胞的代谢。

 论述

1药物对肾脏损害的类型。

一、急性肾小管坏死如氨基苷类造成肾小管坏死及管腔闭塞引起的急性肾功能衰竭

二、肾小球肾炎与肾病综合征如非甾体抗炎剂、含巯基药物引起膜性肾小球肾炎产生尿蛋白

三、间质性肾炎如以甲氧苯青霉素为代表的抗生素型引起发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛、淋巴结肿大，血尿、浓尿及尿蛋白，以及突发少尿或非少尿的氮质血症的急性间质性肾炎

四、梗阻性肾脏损害如噻嗪类利尿药可引起尿酸结石

五、狼疮样综合征如异烟肼等引起典型的系统性红斑狼疮的肾脏改变很轻，但偶有发生。

其他（教材P51）如锂盐可使肾脏对抗利尿激素反应降低而引起肾源性尿崩症。

2药物对肾脏毒性作用的机理。

一、直接肾毒性作用

   1.损害细胞膜：

氨基糖苷类可使活性大的有机基团缓慢的透过细胞膜的缘故。

故毒性主要取决于阳离子基团的数目，数目越多，与生物膜相互作用能力越多毒性越大。

   2.损害肾小管系统：

链霉素在进去小官分泌，近曲小管主动和分泌功能，药物浓度越高，引起近曲小管功能改变

    3.损害肾小球：

嘌呤霉素使肾小球基膜电荷发生改变，增加肾小球对白蛋白等的通透性，造成蛋白尿

    4.损害肾小球和肾小管:

二、免疫反应：

作用于肾小球基膜而引起病变。

三、肾小管管腔阻塞：

磺胺类的磺胺嘧啶和磺胺噻唑，由于溶解度低，排泄时容易在肾小管中结晶析出，尤其在PH低、脱水和肾功能衰退时更容易发生。

四、血流动力学改变：

去甲肾上腺素和肾上腺素用药剂量过大或时间过久，可因肾血管强烈收缩，肾血流量严重减少，导致急性肾功能衰竭，出现少尿、无尿和肾实质损伤。

 3.肾毒性的评价与检测

一、尿液的化验与分析

1.尿蛋白检查：

肾脏毒性损害的重要标志敏感指标。

2.尿氨基酸检查：

肾小管损伤的指标。

3.尿PH测定：

远曲小管损伤的指标。

4.尿酶检查：

对急性肾损害更有价值。

5.尿浓缩功能试验：

远曲小管和集合管损伤的指标。

6.其他：

二、血液分析

血清尿素（urea）：

血肌酐（BCr）：

三、肾脏清除功能试验

菊粉清除率（Cin）

对氨基马尿酸（PAH）清除率

四、形态学和酶组织学检查

大体 光镜 电镜

五、体外研究

第七章药物对血液系统的影响

1．海因茨体：

是红细胞中的一种含有变性血红蛋白的黑色﹑高折光性的颗粒，位于细胞膜上或膜内附近，通过共价键与红细胞的内表面相连，它使细胞形状和渗透压发生改变，导致提前被脾脏的吞噬细胞破坏或出现渗透性过高以及血管内溶血现象。

2．**药物对血液和骨髓的毒性作用

药物对血液和骨髓的毒作用类型可以从造血功能障碍﹑血细胞破坏增加﹑对血红蛋白的影响三个层次上加以阐述。

（展开内容）

1）造血功能障碍

骨髓衰竭：

分为真性衰竭和相对性衰竭。

再生障碍性贫血：

红骨髓显著减少，代之以非造血—脂肪组织，全血细胞减少。

白血病：

造血干细胞恶性克隆。

巨幼红细胞性贫血：

由于维生素B12或叶酸缺乏所引起的贫血，维生素B12或叶酸缺乏可导致嘌呤和嘧啶核苷酸合成障碍，DNA复制受到干扰，s期延长，血细胞核的成熟延缓，骨髓呈典型的巨幼红细胞性增生。

已知很多药物都能干扰叶酸的代谢。

粒细胞减少症：

苯、抗肿瘤药物等达到足够剂量时对造血细胞有直接毒害作用，引起白细胞减少。

2）血细胞破坏增加

红细胞破坏增加：

药物可直接作用于红细胞，或作用于有遗传缺陷的红细胞，或通过免疫机制致溶血性贫血。

粒细胞的破坏增加：

药物的毒性作用机理是由于人